Imunomodulační léčba se u myelomu (konečně) dostává na svůj potenciál
Na konci dubna proběhl v Mikulově již XVI. workshop Mnohočetný myelom spojený s výročním setkáním České myelomové skupiny. V rámci akce proběhlo i sympozium zaměřené na zcela aktuální data o imunomodulační léčbě mnohočetného myelomu v českých centrech. Tuto část programu zorganizovala společnost Celgene.
Terapie mnohočetného myelomu prošla v poslední dekádě zásadním vývojem. Byla schválena celá řada nových účinných látek a prognóza onemocnění se diametrálně zlepšila. Léčba tohoto onemocnění v současnosti počítá s nasazením několika léčebných linií za sebou, často se uplatňují kombinace jednotlivých léčiv. Základním lékem, na kterém se stavějí další režimy a počítá se s ním ve všech moderních protokolech, zůstává lenalidomid. Ten je českým pacientům k dispozici již deset let a nově by v průběhu letošního roku měl být dostupný i v rámci primoléčby. Hovořilo se o tom i na sympoziu společnosti Celgene, které bylo součástí výročního setkání České myelomové skupiny v Mikulově.
První sdělení přednesl prof. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D., MBA, ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Věnoval se postavení lenalidomidu u relabujícího/refrakterního myelomu. Svou prezentaci založil na výstupech z Registru monoklonálních gamapatií (RMG), který začíná platit za nejlepší databázi svého druhu na světě.
První český pacient byl lenalidomidem léčen již v roce 2007, v roce 2009 byla léku stanovena úhrada z veřejného zdravotního pojištění. Podle dat z RMG bylo lenalidomidem dosud léčeno 1 305 nemocných, někteří z nich opakovaně, proto jsou dostupné údaje z celkem 1 484 léčebných linií. Jde o nemocné, kteří terapii podstupovali v běžné klinické praxi tuzemských center (nejsou tedy zahrnuti například ti, kteří lenalidomid dostávali v rámci studií).
„Jako jiné nové léky, i lenalidomid se postupně posunoval z vyšších linií léčby do linií časnějších, kde je jeho účinnost nejvyšší. Z dat registru vyplývá, že 40 procent pacientů podstoupilo tuto léčbu ve druhé linii, 49 nemocných ale tento lék dostalo v sedmé a vyšší linii,“ uvedl prof. Maisnar.
Zatím dominantně používaným režimem (u 55 procent nemocných) je lenalidomid + dexamethason, následuje kombinace s dalším kortikoidem prednisonem (u 11 procent) a trojkombinace s dexamethasonem a cyklofosfamidem (rovněž u 11 procent). „Výsledky dosahované při použití uvedených režimů jsou podle RMG srovnatelné. Nicméně vzhledem ke skutečnosti, že se trojkombinace více používají u nemocných s agresivnějším onemocněním, případně při opakování léčby, bude zřejmě jejich účinnost o něco lepší než v případě pouhé dvojkombinace.“
Za suboptimálními léčebnými výsledky stojí „stop rules“
Na výsledcích léčby lenalidomidem v ČR se podle prof. Maisnara negativně podepsal dlouhodobý vliv tzv. stop rules. Podle těchto restriktivních pravidel úhrady byli lékaři nuceni ukončovat léčbu po čtyřech cyklech, pokud nebylo dosaženo parciální remise, a omezen byl i celkový počet cyklů u nemocných, kteří na léčbu odpovídali dobře. „Potenciál léku tak nebyl dostatečně vytěžen,“ upozornil prof. Maisnar a pokračoval: „I proto je finální léčebná odpověď v celém souboru zaznamenána u 40 procent nemocných, což je v porovnání se západními zeměmi relativně málo.“ Tato deformace schválené indikace přestala platit až v roce 2016. Maximální léčebná odpověď je sledována teprve od minulého roku, kdy byla schválena léčba do progrese, a je oproti finální odpovědi vyšší – dosahuje jí 53 procent pacientů.
Medián celkového přežití je v celém souboru 22,4 měsíce, medián PFS 9,7 měsíce. „Je to méně než v registračních studiích, což je opět nepochybně vlivem zmíněných restriktivních pravidel, stejně jako to, že střední doba léčby je u nás pouze šest měsíců. Vidíme ale, že se výsledky léčby lenalidomidem v čase zlepšují, což souvisí s postupným přesunem léku do časnějších fází léčby.“
Léčebná odpověď je obdobná ve všech věkových skupinách. „Na to upozorňujeme již řadu let, protože je to pro naše nemocné důležité. Neměli bychom se tohoto léku bát u nemocných ve vysokém věku, pokud je pacient jinak vitální. Ani průvodní toxicita se s věkem zásadně nemění.“
Nejčastěji je s léčbou lenalidomidem spojena hematologická toxicita (neutropenie) a s tím spojené infekční komplikace. Tyto nežádoucí účinky jsou dobře zvládnutelné při použití doporučených profylaktických opatření. „Lék není nijak významně toxický. Oproti thalidomidu u něj došlo k výraznému snížení neuropatie, ta se vyskytuje u minimálního počtu pacientů,“ komentoval bezpečnostní data z RMG prof. Maisnar.
V diskusi padl dotaz, zda je již možné z RMG vyčíst, jaký byl dopad zrušení „stop rules“. „Od uvolnění restriktivních pravidel se výsledky léčby nepochybně zlepšily, tato data jsou zatím nezralá, nicméně vidíme, že se křivky od sebe již začínají oddělovat. Konečně máme možnost léčby do progrese onemocnění. Dříve platná omezení nám neumožňovala plně využít potenciální přínos léku, někteří pacienti tak dnes budou žít díky lenalidomidu i několik let navíc,“ řekl prof. Maisnar.
Pomalidomid má výsledky lepší než v registrační studii
Druhý přednášející, doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno, už přenesl pozornost auditoria k dalšímu imunomodulačnímu léku – pomalidomidu. „Jsme rádi, že tento potentní přípravek můžeme používat u nemocných, kteří jsou refrakterní na podávanou léčbu,“ řekl v úvodu. Pomalidomid podle studií prodlužuje PFS i celkové přežití v řádu měsíců. „Při hodnocení prodloužení těchto intervalů si musíme uvědomit, že se jedná o nemocné, kterým opravdu nic jiného nezbývalo,“ upozornil doc. Pour.
I on při popisu reálné praxe použil data RMG. Vycházel ze souboru podchycujícího průběh 132 linií léčby pomalidomidem. Opět šlo o data zachycující reálnou praxi, nemocní ze studií nebyli zahrnuti. Plná třetina nemocných přitom pomalidomid dostala v centru ve FN Brno.
Doc. Pour mimo jiné ukázal, jak se vývoj počtu nemocných léčených pomalidomidem vyvíjel v čase. Po počátečním nárůstu se dostavil pokles a nejhorší v tomto směru byl rok 2017. „Dnes je to již o mnoho lepší, a podle všeho pokud je pacient k této léčbě indikován, tak se k ní ve většině center dostane.“
To, že se k této léčbě dostávají nemocní na hraně terapeutických možností, dokazuje fakt, že medián doby od diagnózy do zahájení léčby pomalidomidem je více než pět let.
„Nevyhýbáme se ani nemocným, kteří mají horší výkonnostní stav, více než třetina pacientů v našem souboru vykazovala ECOG 3 a více,“ zdůraznil doc. Pour.
Medián počtu předchozích linií léčby je pět, zatímco v registrační studii to byly pouze čtyři linie. „I u takto předléčených pacientů s tímto lékem dosahujeme slušných výsledků. Medián PFS je v českých podmínkách šest měsíců a celkové přežití 16 měsíců, což je lepší než v registrační studii.“
Medián délky léčby jsou čtyři měsíce, což odpovídá registrační studii. „Zhruba čtvrtinu pacientů takto léčíme dlouhodobě, více než rok, a jsou nemocní, kteří jsou na tomto léku čtvrtý, a dokonce i pátý rok.“
Hodnotit finální odpověď je podle doc. Poura zavádějící, protože lék je podáván do progrese. Léčebné odpovědi dosáhlo více než padesát procent nemocných.
Nežádoucí účinky pomalidomidu jsou podle doc. Poura předvídatelné a relativně dobře zvládnutelné, nejčastěji jde o hematologickou toxicitu, s tím souvisejí i infekční komplikace. „Podle našich pozorování je subjektivní vnímání pomalidomidu pacienty nejlepší z nových léků. Nemocní nemají neuropatii, netrápí je křeče, nemají kožní toxicitu. Pomalidomid je účinná a dobře tolerovaná léčba pro značně předléčené pacienty, z praktického hlediska je podstatné, že doposud jde o jedinou hrazenou léčba po bortezomibu a lenalidomidu.“
V závěru svého sdělení se doc. Pour zaměřil na (možná blízkou) budoucnost: „Pomalidomid je základem mnoha klinických studií s triplety, včetně kombinace s monoklonální protilátkou. Měli jsme možnost se do tohoto hodnocení zapojit a pacienti, kteří byli léčeni pomalidomidem a isatuximabem, dosáhli kompletní remise, i když i oni byli značně předléčeni. V tom je jistě velký potenciál.“
Lenalidomid nově i v první linii
Posledním přednášejícím byl prof. MUDr. Ivan Špička, CSc., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN. Ten se věnoval tomu, co nemocným přinese podávání lenalidomidu v 1. linii, což je v České republice zcela nová indikace, která by měla být dostupná v řádu týdnů.
„Konečně teď budeme mít lenalidomid k dispozici i tam, kde jsme ho dlouho chtěli mít, tedy v primoléčbě,“ řekl prof. Špička na úvod.
U starších pacientů nevhodných k autologní transplantaci je postavení lenalidomidu v první linii založeno mimo jiné na velké francouzské studii FIRST. Ta byla zaměřena na otázku, zda je lenalidomid významně účinnější než thalidomid, a hlavně jak dlouho se má podávat, aby si zachoval svou účinnost – tedy jestli po časově omezenou dobu, nebo kontinuálně do progrese.
Podle této práce kontinuální léčba lenalidomidem statisticky významně zlepšuje PFS oproti léčbě thalidomidem a také prodlužuje celkové přežití.
Rovněž podle metaanalýzy, kterou recentně publikovala K. Weiselová, kontinuální léčba lenalidomidem zlepšuje PFS i celkové přežití oproti režimům melfalan/prednison i melfalan/prednison/ thalidomid, ale i bortezomib/melfalan/ prednison. „Kontinuální léčba lenalidomidem je účinnější než režimy založené na melfalanu u pacientů nevhodných k transplantaci a u pacientů starších 65 let, tedy je účinnější než všechny režimy, které jsme do té doby u starších pacientů používali,“ shrnul prof. Špička.
U mladších nemocných, respektive u transplantovaných pacientů, se podávání lenalidomidu v primoléčbě opírá především o dvě studie – americkou CALGB 100104 a francouzskou IFM 2005‑02. „Tyto práce vykazovaly podobný design a obě při hodnocení PFS měly pozoruhodně podobné výsledky – prokázaly v podstatě dvojnásobně prodloužení PFS při udržovací léčbě lenalidomidem po autologní transplantaci. V americké studii to bylo skoro 40 měsíců po prvních analýzách a s dobou sledování se tento interval prodlužoval. Doba bez progrese tak je pět let. Tato studie také ukázala, že lenalidomid použitý krátkodobě před transplantací dále zvyšoval celkový efekt kompletní linie léčby,“ popsal prof. Špička. I ve francouzské studii IFM 2005‑02 byl medián celkového přežití u udržovací léčby delší, rozdíl však nebyl statisticky významný.
I zde je k dispozici recentní metaanalýza zaměřená na přínos udržovací léčby lenalidomidem. Ta zahrnovala dvě zmíněná klinická hodnocení studie a spolu s nimi italskou studii, publikovanou v časopise Blood. Ta měla za hlavní cíl prokázat, jestli autologní transplantace přináší nemocným prospěch i v době nových léků. Jednotlivé studie měly jako primární cíl PFS a nebyly naplánovány na analýzu celkového přežití. Metaanalýza došla k závěru, že udržovací léčba lenalidomidem snižuje dlouhodobé riziko úmrtí o 25 procent. K tomuto výsledku metaanalýzy přitom přispěly všechny tři studie.
U udržovací léčby byl dokumentován vyšší výskyt sekundárních primárních malignit (SPM). „Toto riziko je ale snesitelné a SPM se nepovažují za překážku podávání lenalidomidu,“ řekl prof. Špička s tím, že pacienti jsou mnohem výrazněji ohroženi progresí choroby či úmrtím na základní onemocnění. Kontinuální i udržovací léčba lenalidomidem jsou dnes podle prof. Špičky považovány za „standard of care“.
„Kontinuální léčba lenalidomidem prodlužuje PFS a celkové přežití u pacientů nevhodných k autologní transplantaci. U starších nemocných kontinuální léčba lenalidomidem prodlužuje oproti dosavadním režimům přežití přibližně o rok, s mediánem celkového přežití připadajícího na léčbu první linie přibližně pět let. Kdybychom si představili, že případnou druhou linií prodloužíme přežití o další tři roky a další benefit přinesou následné linie, dosáhli bychom přežití přesahujícího osm let. Udržovací léčba lenalidomidem po autologní transplantaci signifikantně prodlužuje PFS i celkové přežití. Toto prodloužení PFS je skoro dva a půl roku. Při takovém přínosu nemá smysl diskutovat o tom, zda je to hodně, nebo málo,“ řekl v závěru svého sdělení prof. Špička.
Zdroj: MT