Imunoterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic v roce 2018

V souvislosti se současnou onkologickou péčí se stále častěji hovoří nejen o personalizované, ale o precizní onkologii jako o směru vedoucím ke zlepšení léčebných výsledků. Novou standardní metodou se vedle chirurgie, radioterapie a cílené léčby stává i cílená protinádorová imunoterapie, využívající blokádu imunitních kontrolních bodů. Významem pembrolizumabu zejména v léčbě karcinomu plic se zabývalo minikolokvium Pembrolizumab – dejte svým pacientům klíč k lepšímu přežití, které v rámci kolokvia PragueONCO uspořádala 26. ledna v Praze společnost MSD.

V posledních deseti letech došlo ke dvěma zásadním změnám v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Od necílené konvenční terapie se přikročilo k cílené terapii a od protinádorové terapie k imunoterapii. I když dnes lze dlouhodobě kontrolovat nemoc již u 25–30 procent nemocných, stále existuje velký prostor ke zlepšení.

„Léčba je přizpůsobena charakteristice nemocného a léčí se každý nádor na míru, a to na základě molekulární charakteristiky nádorové choroby a genové výbavy jednotlivého pacienta. Musíme brát v úvahu charakteristiku každého nemocného. Tomu odpovídá i motto letošního kolokvia PragueONCO, tedy ‚unikátní léčba pro unikátního pacienta‘. Myslíme si, že vzácné tumory v zásadě neexistují, protože každý tumor je unikátní,“ řekl v úvodu své přednášky Postavení pembrolizumabu v léčbě karcinomu plic, výhled na rok 2018 prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., z VFN a ÚVN Praha.

Podíváme‑li se na evoluci léčby NSCLC, směřovala od chemoterapie vycházející z volby dle histologického subtypu přes cílenou léčbu řízenou EGFR, ALK nebo ROS1 až po tzv. checkpoint inhibitory (anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1 a anti‑CTLA‑4) využívané v současné imunoterapeutické léčbě. Oproti chemoterapii a radioterapii ničí imunoterapie nádorové buňky selektivně a nezávisle na jejich vývojovém cyklu.

Systémová léčba by měla být nabídnuta všem nemocným s NSCLC ve stadiu IV PS 0–2. Nejčastěji užívanou systémovou léčbou u NSCLC je zatím stále chemoterapie. U imunoterapie lze podle prof. Petruželky pozorovat nižší míru odpovědi, její efekt je ale vesměs dlouhotrvající. Ve srovnání s tím má chemoterapie sice rychlou, ale u většiny pacientů krátkodobou odpověď.

Oproti cílené terapii mířící přímo na nádor působí současná imunoterapie pomocí checkpoint inhibitorů na hostitele a na odblokování nádorem paralyzované imunity. Samostatná imunoterapie v léčbě NSCLC vychází z inhibice PD‑1/PD‑L1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab), což prodlužuje přežití ve srovnání s chemoterapií ve 2. linii léčby. V případě inhibice PD‑1 pembrolizumabem se prodlužuje přežití v 1. linii u nemocných s vysokou expresí PD‑L1. V současné době se právě pembrolizumab (kromě kombinace bevacizumabu s chemoterapií) jeví jako jediná možná imunoterapie 1. linie léčby pro nemalobuněčný karcinom plic.

Jak zlepšit současnou imunoterapii u NSCLC?

Imunoterapie je součástí personalizované onkologické léčby. Není to však léčba pro všechny nemocné. Jak zdůraznil prof. Petruželka, zásadní význam má identifikace nemocných, u nichž tuto léčbu lze uplatnit, a naopak těch, pro něž nebude přínosem. Právě to by mohlo vést ke zvýšení počtu léčebných odpovědí, k oddálení nebo překonání rezistence, k dalšímu prodloužení léčebné odpovědi, a tedy k prodloužení celkové doby přežití a snížení nežádoucích účinků. Při hledání správných nemocných je třeba brát v úvahu:

• klinické faktory (PS – performance status, kouření);

• histologické faktory (skvamózní karcinom – SQ vs. non‑SQ vs. malobuněčný karcinom plic);

• molekulární faktory (řídící aberace – mutace EGFR/ALK či ROS1 – vylučují použití imunoterapie kvůli odlišné, zpravidla dramaticky nižší náloži). Individuální léčba vychází z molekulární charakteristiky, z vlastností nádorů, z výkonnostního stavu, ale i z imunologického profilu nádoru a charakteristiky pacienta. Právě to, jak bude nemocný při léčbě spolupracovat, je rozhodující pro její výsledek;

• biomarkery (exprese PD‑L1, mutační nálož, imunitní podpis a mikrobiom). V oblasti biomarkerů je stále mnoho otázek i řada různých odpovědí, např. jaký je nejlepší biomarker či jaká je nejlepší sekvence nebo typ pacienta. „Již dnes existuje trend tzv. prediktivní imunogenomiky, která časem dokáže vytipovat nemocné s pravděpodobnou odpovědí na anti‑PD‑1/ PD‑L1 imunoterapii,“ uvádí prof. Petruželka s tím, že zřejmě nejde o jeden nejlepší biomarker účinnosti inhibice PD‑1, ale o jejich kombinaci, přičemž jejich prediktivní efekt se navzájem prolíná. Časem bude tedy jak u hostitele, tak u nádoru třeba vyšetřit transkriptom, genom, epigenom, proteom, imunom, mikrobiom a virom, až spojením těchto informací pak bude možné identifikovat pacienta, u něhož léčba nebude fungovat.

Pro zlepšení současného stavu imunoterapie u NSCLC lze tedy použít PD‑1/PD‑L1 jako základ a léčbu dále kombinovat. Možných kombinací je několik:

• duální inhibice kontrolních bodů (typická je kombinace nivolumab a ipilimumab),

• kombinace s chemoterapií,

• kombinace s cílenou léčbou,

• kombinace s radioterapií,

• kombinace s buněčnou terapií,

• modulace nádorového mikroprostředí,

• epigenetická modulace,

• vakcíny.

Kombinace uvedených metod vede k řadě interakcí, které mohou vést ke zvýšení protinádorové imunity. Jak ale najít tu nejlepší kombinaci, zůstává stále nezodpovězeno. U NSCLC se v případě exprese PD‑L1 sice nejedná o perfektní biomarker, ale v 1. linii je jednoznačně prediktivním faktorem pro pembrolizumab. Ve 2. linii léčby je zřejmý přínos anti PD‑1/PD‑L1 terapie v korelaci s expresí PD‑L1 napříč klinickými studiemi, kde sice výsledky nejsou jednoznačné, ale v každém případě poskytují důležitou strategickou informaci při volbě imunoterapie.

Jak shrnul prof. Petruželka, současné postavení samostatné imunoterapie v léčbě NSCLC ovlivňuje inhibice PD‑1 (nivolumab, pembrolizumab), prodlužující přežití ve srovnání s chemoterapií 2. linie. Zároveň inhibice PD‑1 (pembrolizumab) prodlužuje přežití v 1. linii léčby při vysoké expresi PD‑L1. Exprese PD‑L1 je důležitá pro zúžení výběru respondentů, ale neznamená, že i u nemocných s PD‑L1 negativním zhoubným nádorem nelze dosáhnout léčebné odpovědi. Navíc inhibice PD‑1 má význam i pro léčbu dalších nitrohrudních zhoubných nádorů.

„Ukazuje se, že by měli být před léčbou 1. linie testováni všichni kandidáti pro imunoterapii, pokud jsou vybráni jako vhodní pro tuto léčbu. Pembrolizumab by měl být v roce 2018 standardem léčby 1. linie pokročilých NSCLC, jak SQ, tak non‑SQ, při vysoké expresi PD‑L1 (TPS ≥ 50 %). Upřednostnit by se mělo fixní dávkovací schéma pembrolizumabu, které má své výhody (200 mg 1× za tři týdny). Predikce budoucího využití imunoterapie je hodně optimistická. Očekává se, že po roce 2025 bude více než 50 procent nemocných se solidními nádory léčeno právě imunoterapií, a počítá se s dalším poklesem využití chemoterapie po roce 2025. Všechno ale závisí na správné predikci,“ uzavřel prof. Petruželka.

Klinické zkušenosti s pembrolizumabem

I podle prof. Nira Peleda, MD, PhD, z Ben‑Gurion University, Beer‑Sheva v Izraeli, je v případě, zvažujeme‑li imunoterapii, prvořadý pečlivý výběr pacienta, pro něhož bude tato léčba účinná. Za nejsignifikantnější průlom v léčbě plicního karcinomu v posledních několika letech označil:

• screening redukující úmrtí v souvislosti s karcinomem plic o 20 procent;

• predikci léčebné odpovědi;

• imunoterapii v 1. i 2. linii léčby;

• penetraci BBB;

• odhalování rezistentních mechanismů TKI;

• detekci cirkulující nádorové DNA.

Prof. Peled prezentoval výsledky studie KEYNOTE‑024 (n = 305), srovnávající pembrolizumab (200 mg 1× za tři týdny) po dva roky s chemoterapií (platinový dublet 4–6 cyklů). Léčba byla podávána pacientům s neléčeným NSCLC ve IV. stadiu, PD‑L1 TPS ≥ 50 %, ECOG PS 0–1, bez aktivační mutace EGFR nebo translokace ALK, bez mozkových metastáz a aktivního onemocnění vyžadujícího systémovou terapii. Primárním cílovým sledování bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS).

Studie ukázala, že u pacientů léčených pembrolizumabem bylo významně delší přežívání bez progrese i celkové přežití, navíc s méně nežádoucími účinky než u nemocných léčených chemoterapií na bázi platiny. Medián přežití bez progrese onemocnění byl 10,3 měsíce (95% CI 6,7; horní meze nebylo dosaženo) ve skupině s pembrolizumabem proti 6 měsícům (95% CI 4,2–6,2) v chemoterapeutické skupině (poměr rizika k progresi onemocnění nebo úmrtí = 0,50, 95% CI 0,37–0,68, p < 0,001). Odhadovaná míra celkového přežití po šesti měsících byla ve skupině s pembrolizumabem 80,2 procenta (v porovnání s 72,4 procenta ve skupině s chemoterapií). Míra odpovědí byla vyšší u skupiny s pembrolizumabem než u skupiny s chemoterapií (44,8 vs. 27,8 procenta). Nežádoucí účinky související s léčbou v jakémkoli stupni byly méně časté u pembrolizumabu (73,4 vs. 90,0 procenta pacientů), stejně jako u 3., 4. nebo 5. stupně nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (26,6 vs. 53,3 procenta) než u chemoterapie na bázi platiny.

Jak uvedl prof. Peled, PFS je u obou léků první tři měsíce velmi podobné. Rozdíl je ale od čtvrtého měsíce, tedy v dlouhodobé léčbě, kde má jednoznačně lepší výsledky pembrolizumab. Domnívá se však, že progreduje‑li pacient velmi rychle, začít ihned s chemoterapií je lepší než čekat na výsledky dalších vyšetření. Studie ukazuje, že pacienti léčení pembrolizumabem měli mnohem lepší PFS2, tedy nejen lepší původní odpověď, ale i následnou pomalejší progresi onemocnění. Prof. Peled je přesvědčen, že má‑li být pacient léčen pembrolizumabem, mělo by k tomu dojít co nejdříve.

„Jednoznačně lze říci, že se nacházíme v době revoluční změny. PD‑L1 je dobrým prediktivním biomarkerem, obzvláště v 1. linii léčby, léčíme‑li pembrolizumabem. Léčba PD‑1/PD‑L1 je dnes standardem péče u karcinomu plic pro 2. linii léčby (nivolumab/pembrolizumab/ atezolizumab) a pro 1. linii PD‑L1 ≥ 50 % (pembrolizumab). Na data o kombinované terapii ještě čekáme, o imunoterapii již nyní víme, že u EGFR/ALK (+) má jen nízký efekt,“ uzavřel profesor Peled.

Prediktivní biomarkery u NSCLC

K vyhledání pacienta, který bude z imunoterapeutické léčby profitovat, je třeba určit expresi biomarkerů ve vzorku tkáně. V případě NSCLC jde o již zmíněný PD‑L1. Hodnocení exprese tohoto biomarkeru má však své limity. Jedním z nich je využívání různých diagnostických testů. „PD‑L1 diagnostika je dnes již komplexní záležitostí, různé studie s různými léky používají různé diagnostické kity, různé prahové hodnoty pro stanovení pozitivity i různé systémy hodnocení. Od toho se odvíjí i různý význam hodnocení PD‑L1 u jednotlivých léků,“ připomněl v úvodu přednášky Rutinní testování PD‑L1 prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., z FN Hradec Králové s tím, že imunohistochemie je metoda dnes dostupná na většině pracovišť. Diagnostika však nesmí vycházet jen z existence zavedené metody, důležitá je i její spolehlivost, z toho důvodu je nezbytné soustředění vyšetření PD‑L1 do stávající sítě referenčních laboratoří, které mají s hodnocením různých prediktivních biomarkerů největší zkušenosti.

Jednotlivé studie hodnotí různé typy exprese, např. expresi v nádorových buňkách (TPS) nebo expresi na imunitních elementech (ICS). Podle prof. Ryšky fakt, že jednotlivé kity jsou víceméně srovnatelné, ukazují publikované studie prokazující, že z pěti různých diagnostických protilátek používaných v současné době vykazují tři významnou shodu (22C3 – protilátka používaná u predikce pro pembrolizumab, 28‑8 – protilátka používaná ve studiích s nivolumabem, SP263 – protilátka používaná ve studiích s durvalumabem). Naopak exprese stanovená pomocí protilátky SP142 (pro atezolizumab) se významně liší. V případě, kdy by byla použita místo zmíněných tří protilátek, vybrala by výrazně méně kandidátů léčby. I používání různých diagnostických metod má tedy své limity.

V blízké budoucnosti bude v této oblasti třeba čelit řadě výzev. Tou hlavní je podle prof. Ryšky standardizace vyšetření, tedy jak bude zacházeno se vzorkem v preanalytické, analytické a postanalytické fázi. Snahou je dosáhnout toho, aby všechny laboratoře fungovaly stejně a spolehlivě s uspokojivou kvalitou. Další otázkou je, co dělat s pacienty, kteří mají jen cytologické, nikoli histologické vyšetření. Podle provedeného průzkumu (n = 1 763) má téměř 19 procent pacientů jen cytologii, 51 procent jen biopsii a 30 procent obě vyšetření. Důležité bude i zajistit včasnou dostupnost výsledků testů. Má‑li být léčba používána v 1. linii, musejí být výsledky, jak zdůraznil i prof. Peled, k dispozici co nejdříve. To by v ČR neměl být problém, protože např. vyšetření EGFR má v současné době medián trvání pět dnů, což je vynikající výsledek i v porovnání s vyspělými státy. Podaří‑li se do tohoto systému zařadit i expresi PD‑L1, je naděje dosažení podobných časů. V neposlední řadě je potřeba vyřešit i financování testování. Ve stávající síti RL laboratoří jsou v současnosti testovány EGFR, ALK, ROS1, přičemž exprese PD‑L1, která zatím není vyžadována, se provádí u všech histologických typů NSCLC jen na vyžádání klinického lékaře.

„Předpokládáme, že až se tato léčba stane součástí standardního terapeutického protokolu, toto vyšetřování bude také automatické. Hodnocení by měl provádět výhradně zkušený patolog, jelikož interpretace je velmi obtížná,“ uved prof. Ryška s tím, že jen loni bylo ve všech deseti RL laboratořích v ČR na vyžádání klinika vyšetřeno téměř 250 případů. Na otázku, koho a kdy testovat, prof. Ryška odpovídá, že testováni by měli být všichni pacienti s NSCLC, a to reflexně ihned v době stanovení diagnózy.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Indikace pembrolizumabu

Pembrolizumab je v monoterapii u dospělých pacientů indikován:

• k léčbě v první linii metastazujícího NSCLC bez pozitivních nádorových mutací EGFR a ALK a s expresí PD‑L1 s TPS ≥ 50 % a v dalších liniích lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC s pozitivní expresí PD‑L1 (TPS ≥ 1 %)

• k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu

• k léčbě klasického Hodgkinova lymfomu

• k léčbě uroteliálního karcinomu

Zdroj: MT