Imunoterapie v onkologii vyžaduje týmovou spolupráci

Postavení imunoterapie v onkologické léčbě je dnes již neotřesitelné. Vzdělávací sympozium podpořené společností MSD s názvem „Kde imunoterapie začíná a kam až zasahuje: na diagnóze nezáleží?“, které se konalo v rámci letošních Brněnských onkologických dnů, bylo věnováno současné léčbě checkpoint inhibitory napříč diagnózami.

Dnes již víme, jak imunoterapii u některých diagnóz využít. Překvapila příznivou tolerancí a zejména výsledky léčby u diagnóz, které byly dosud považovány za zcela neléčitelné. Otázkami, pro které onkologicky nemocné je imunoterapie správnou volbou léčby a kdy je vhodné léčbu iniciovat, sympozium zahájil prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, Onkologická a radioterapeutická klinika FN Plzeň.

Nové přístupy v léčbě solidních nádorů v tomto tisíciletí přinášejí jednoznačný benefit pro nemocné. Přínos nových léků postupně zaváděných do klinické praxe naznačuje, že se generalizované onkologické onemocnění může stát potenciálně kurabilním. Naděje a představy, že právě cílená léčba, která se poprvé objevila v roce 2004, umožní onkologicky nemocné trvale vyléčit, se však ukázaly jako chybné. Aktuálně se do klinické praxe u širokého spektra diagnóz dostává další léčebná modalita – imunoterapie, která je schopna nabídnout i u pacientů s velmi špatnou prognózou dlouhodobě trvající léčebnou odpověď.

Imunoterapie, která v klinických studiích prokazuje účinnost napříč diagnózami, se v posledních letech etablovala jako jedna ze základních modalit systémové léčby u řady malignit, především u maligního melanomu, karcinomu plic a nádorů urogenitálního traktu. „Cestu imunoterapie v onkologii zahájily inhibitory CTLA‑4, tím ale jejich historický úkol zřejmě skončil a dále budou využívány jen v kombinacích. Inhibitory PD‑1/PD‑L1 představují moderní imunoterapeutický přístup, který zachovává příznivou kvalitu života nemocných a jejíž ‚výkon‘ je velmi vysoký,“ uvedl prof. Fínek.

Vzhledem k obtížnosti získání úhrady z veřejného zdravotního pojištění pro nové nákladné léky se otázka, kdy imunoterapii zahájit, komplikuje. Jde však o léčebnou metodu, která se v současné době jeví jako nejúčinnější a měla by být indikována velmi záhy, tedy v 1. linii pokročilého a metastatického nádorového onemocnění.

Imunoterapie u uroteliálního karcinomu

Na současnou situaci v léčbě metastázujícího uroteliálního karcinomu (UC) se v přednášce Kdy a komu checkpoint inhibitory? zaměřil prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc. V současné době se v léčbě tohoto onemocnění uplatňuje již poměrně velká skupina protilátek působících proti PD‑1 nebo PD‑L1 a celosvětově je registrováno pět léků: nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab a durvalumab, z nichž první tři jsou pro léčbu UC schváleny v Evropské unii. U metastázujícího uroteliálního karcinomu se setkáváme s dvěma základními situacemi, kdy zvažujeme tuto léčbu – u pacientů, u kterých selhala léčba na bázi platiny, a v léčbě nemocných, kteří nejsou pro léčbu na bázi platiny vhodní.

Imunoterapie ve 2. linii léčby

Do studie KEYNOTE‑045 byli zařazeni pacienti s UC s progresí po jedné až dvou liniích chemoterapie na bázi platiny, případně s recidivou během roku po perioperační chemoterapii s platinou. Randomizováni byli do dvou skupin: nemocní užívající pembrolizumab (n = 270) a kohorta nemocných užívajících chemoterapii dle volby investigátora: paclitaxel, docetaxel či vinflunin (n = 272). Primárními cílovými ukazateli byly OS a PFS, přičemž u nemocných léčených pembrolizumabem bylo celkové přežití 10,3 měsíce ve srovnání s 7,4 měsíce v rameni s chemoterapií. Pembrolizumab byl první molekulou, která prokázala pozitivní vliv na OS u pacientů s UC ve druhé linii léčby po předchozí chemoterapii na bázi platiny. Ve studii bylo rovněž prokázáno, že většina odpovědí při léčbě pembrolizumabem trvá v čase a benefit léčby pembrolizumabem byl patrný bez ohledu na expresi PD‑L1. Důležitým aspektem při hodnocení přínosu léčby je tolerance a vliv na kvalitu života. Napříč indikacemi u jednotlivých onkologických diagnóz se potvrzuje, že imunoterapie je léčbou lépe tolerovanou než chemoterapie.

Imunoterapie v 1. linii léčby

Podíl pacientů s uroteliálním karcinomem nevhodných pro léčbu cisplatinou se odhaduje na 30–50 procent. Jde o nemocné s:

• ECOG PS ≥ 2,

• GFR < 60 ml/min/1,73 m2,

• ztráta sluchu stupeň ≥ 2,

• neuropatie stupeň ≥ 2,

• NYHA III a více.

V této indikaci jsou dostupná data potvrzující účinnost pro pembrolizumab a atezolizumab. V jednoramenné studii fáze II IMvigor210 s atezolizumabem byla prokázána přesvědčivá objektivní léčebná odpověď více než 20 procent (ORR = 23 %), která byla nezávislá na expresi PD‑L1. Rovněž výsledky ze studie fáze II KEYNOTE‑052 hodnotící účinnost a bezpečnost inhibitoru PD‑1 pembrolizumabu v 1. linii léčby u pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým karcinomem močového měchýře, kteří nebyli způsobilí k terapii cisplatinou, potvrdila účinnost imunoterapie v léčbě tohoto onemocnění. Ve studii bylo dosaženo ORR téměř u 30 procent léčených (u pacientů s CPS ≥ 10 % ORR = 51 %).

Výsledky klinických hodnocení ukazují, že pembrolizumab i atezolizumab jsou jako iniciální léčba UC vhodné, přičemž dle dostupných dat si chemoterapie zachovává po léčbě imunoterapií účinnost do dalších linií léčby. Jak prof. Melichar připomněl, dostatečná evidence pro použití imunoterapie existuje i u pacientů nevhodných pro léčbu založenou na cisplatině a s PS 2+ (odpověď na léčbu je srovnatelná s pacienty s PS 0–1). Léčbu lze indikovat i u pacientů s izolovaným postižením lymfatických uzlin, kde je odpověď na léčbu přítomna téměř u každého druhého nemocného (ORR = 47 %). Data o účinnosti inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce v závislosti na expresi PD‑L1 jsou zatím inkonzistentní a více dat se očekává z probíhajících studií fáze III.

Imunoterapie u nemalobuněčného karcinomu plic

Na význam imunoterapie v léčbě NSCLC se zaměřil prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha. Plicní karcinom byl v minulosti diagnózou, která se při přítomnosti metastáz léčila pouze paliativně s krátkou dobou přežití. Léčebné možnosti se v posledních letech rozšířily natolik, že najít správnou volbu léčby pro konkrétního pacienta vyžaduje kromě určení histologického typu nádoru další specifikaci. Kromě terčové léčby má právě imunoterapie v léčbě NSCLC významné postavení a její úloha bude v budoucnu dále sílit. V éře precizní onkologie se léčba onkologických onemocnění nebude řídit podle primární lokalizace nádoru, ale podle jeho imunofenotypu.

Prof. Petruželka připomněl, že účinnost imunoterapie byla potvrzena jak v první linii léčby NSCLC, tak rovněž u předléčených nemocných, a to jak u neskvamózních, tak u skvamózních nádorů, u kterých nebyl v posledních třiceti letech zaznamenán žádný posun v léčbě, neuspěla chemoterapie ani terčová terapie a posun v léčbě přináší až nyní imunoterapie.

Pevné místo v 1. linii léčby NSCLC dnes zaujímá pembrolizumab. Ve studii KEYNOTE‑024 bylo u pacientů léčených pembrolizumabem v monoterapii prokázáno významně delší PFS i OS a rovněž nižší výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s léčbou chemoterapeutickou. Z výsledků studie je zřejmé, že téměř třetina všech pacientů s NSCLC by mohla být léčena imunoterapií v 1. linii. Pembrolizumab v monoterapii je standardem léčby v 1. linii NSCLC u pacientů s expresí PD‑L1 ≥ 50 %.

Jak prof. Petruželka zdůraznil, léčba u některých nemocných s NSCLC přestává být léčbou paliativní a stává se léčbou s dlouhodobým kurativním záměrem. Imunoterapie se již stala pevnou součástí léčebného algoritmu NSCLC a měla by být dostupná i pro nemocné v ČR. V organizaci onkologické léčby, včetně léčby nemocných s NSCLC, je rovněž významná multioborová spolupráce a fungování multidisciplinárních týmů v rámci KOC. Do budoucna se počítá s posouzením onkologicky nemocných multidisciplinárním týmem jako podmínkou pro úhradu nákladné léčby u jednotlivých pacientů.

Imunoterapie versus melanom

Nejdelší a nejrozsáhlejší zkušenosti s používáním imunoterapie jsou u diagnózy maligního melanomu. Na aktuální poznatky se v přednášce Atypické léčebné odpovědi při imunoterapii melanomu zaměřila prim. MUDr. Ivana Krajsová, MBA, Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN Praha. Upozornila na skutečnost, že při hodnocení odpovědi při léčbě jak anti‑CTLA‑4 (ipilimumab), tak anti‑PD‑1 protilátkami (pembrolizumab, nivolumab) je třeba vzít v úvahu možnost atypických léčebných odpovědí, které ztěžují objektivní hodnocení účinnosti této léčby. Jak upřesnila, atypické léčebné odpovědi u imunoterapie se podle literatury týkají zhruba deseti procent případů léčby ipilimumabem a cca 4–15 procent případů léčby anti‑PD‑1.

Nejčastější atypickou léčebnou odpovědí je pseudoprogrese, tedy léčebná odpověď až po počátečním zvětšení celkové masy nádoru (metastáz) ≥ 25 procent. Pseudoprogresi lze rozdělit na časnou, vznikající do 12. týdne léčby, a pozdní, která se objevuje kdykoli po 12. týdnu léčby. Jsou popsány i případy s opakovanou pseudoprogresí, kdy pacient má časnou i pozdní formu. Odlišení pseudoprogrese od progrese je důležité pro objektivní zhodnocení účinnosti léčby, vždy je nezbytné ověření v odstupu minimálně šesti až osmi týdnů.

Jak upozornila MUDr. Krajsová, mechanismus pseudoprogrese není dosud jednoznačně objasněn a zvětšení původních ložisek může být způsobeno infiltrací aktivovanými T lymfocyty a dalšími zánětlivými buňkami, nekrózou metastáz nebo rychle rostoucím nádorem v době mezi zahájením léčby a nástupem účinku imunoonkoterapie.

Pro ověření, zda se jedná o pseudoprogresi, je nutné provedení kontrolního vyšetření po šesti až osmi týdnech radiologickou kontrolou, možné je i histologické vyšetření a sledování biomarkerů léčebné odpovědi. Přístup lékaře k možné pseudoprogresi by měl být ovlivněn celkovým stavem pacienta i laboratorními hodnotami.

K dalším možnostem, jak odlišit pseudoprogresi od progrese, patří hodnocení cirkulující nádorové DNA (ctDNA). V nedávno publikované práci byly hodnoceny výsledky pacientů na začátku léčby a po 1 týdnech léčby anti‑PD‑1. První skupinu tvořili pacienti, kteří měli tzv. příznivý profil, tedy nedetekovatelnou ctDNA při zahájení léčby nebo detekovatelnou ctDNA s následným desetinásobným snížením hodnot. Ve druhé skupině byli pacienti s nepříznivým profilem, u nichž byla detekovatelná ctDNA při zahájení léčby, přetrvávající nebo zvyšující se v dalším průběhu. U devíti pacientů byla potvrzena pseudoprogrese a všech devět mělo příznivý profil ctDNA. Naopak z dvaceti, u nichž byla potvrzena progrese onemocnění, mělo 18 nepříznivý profil ctDNA.

„Pro klinickou praxi je znalost problematiky atypických léčebných odpovědí u imunoterapie nezbytná pro správné zhodnocení účinnosti léčby, protože jedině tak dokážeme zabránit zbytečnému předčasnému ukončení imunoterapie. Důležité je to zejména v ČR, protože pokud léčbu ukončíme, nemáme nemocným co nabídnout, jelikož úhrada je vázána pouze na 1. linii léčby,“ shrnula MUDr. Krajsová.

Imunoterapie má potenciál změnit dlouhodobé přežití u pacientů napříč onkologickými indikacemi. Samozřejmě i zde zůstává skupina nemocných s generalizovanou malignitou, pro něž tato léčba vhodná není. Jde především o pacienty s autoimunitními onemocněními a po transplantaci orgánů. Díky imunoterapii již dnes někteří pacienti s dříve neléčitelným onkologickým onemocněním přežívají ve velmi dobrém stavu ne týdny či měsíce, ale roky. Z dosavadních klinických zkušeností je zřejmé, že u řady diagnóz je poprvé v dějinách reálná možnost určitou skupinu nemocných s generalizovanou malignitou vyléčit.

Zdroj: MT