Indikace nových DOAC u chronických tepenných onemocnění

Konference PragueAngio nepochybně patří k již etablovaným akcím, na kterých se setkávají zájemci o problematiku cévního zdraví. Letos v lednu se uskutečnila už popatnácté a opět byla příležitostí k mezioborové diskusi. Jedním z témat zde bylo rozšiřování prostoru pro indikaci nových přímých perorálních antikoagulancií (DOAC). Na kongresu se mu věnoval i doc. MUDr. Jean‑Claude Lubanda, Ph.D., primář II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Konkrétně se zaměřil na tromboprotektivní léčbu u chronických tepenných onemocnění.

Diskuse o významu ochrany nemocných s vaskulárním onemocněním před trombotickými příhodami prostřednictvím antikoagulační terapie se vede již po desetiletí. Po dlouhou dobu se v takové indikaci nabízel prakticky výhradně warfarin. Významným milníkem v tomto směru byla studie WARIS II, publikovaná v časopise New England Journal of Medicine v roce 2002. Prokázala, že warfarin (ať už samostatně, nebo v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou – ASA) významně snižuje výskyt ischemických příhod po infarktu myokardu oproti monoterapii ASA. K tomuto efektu však došlo za cenu vyššího rizika krvácivých komplikací, takže celková mortalita se (právě vinou krvácení) nesnížila. „Tato strategie se tak v běžné praxi neujala. Riziko krvácení se v prevenci ischemických příhod táhne až do současnosti, ale daří se jej v čase výrazně redukovat,“ uvedl doc. Lubanda.

Další zlom přinesla v roce 2012 studie ATLAS ACS2-TIMI 51. Šlo o dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení, které zahrnulo 15 526 nemocných s akutním koronárním syndromem. Jako studijní látka byl podáván přímý inhibitor faktoru X rivaroxaban. Nemocní dostávali buď vaskulární dávku rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně, nebo 5,0 mg rivaroxabanu dvakrát denně, či placebo po dobu průměrně 13 měsíců. Všichni pacienti navíc měli dostávat ASA, inhibitory P2Y12 byly podávány v souladu s místními doporučeními. Většina nemocných tak byla na duální antiagregační léčbě (DAPT). Primárním cílem studie bylo zjištění výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (tedy výskyt MACE – Major Adverse Cardiac Events). V porovnání s placebem byl při léčbě rivaroxabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně výskyt kardiovaskulárních úmrtí snížen o 34 % a celková mortalita byla redukována o 32 %. Tato nízká dávka také snižovala výskyt recidiv infarktu myokardu a trombózy ve stentu. Na druhou stranu rivaroxaban oproti placebu zvýšil výskyt velkých krvácení (2,1 % vs. 0,6 %, p < 0,001), výskyt fatálních krvácení však byl srovnatelný s placebem. Na základě výsledků studie ATLAS ACS 2-TIMI 51 schválila v roce 2013 Evropská léková agentura užití rivaroxabanu v dávce 2,5 mg dvakrát denně pro prevenci aterotrombotických příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem s elevací kardiomarkerů.

A CO KDYŽ BUDEME PODÁVAT ANTIKOAGULANCIUM BEZ DAPT?

S cílem dalšího zvýšení bezpečnosti pak byla koncipována studie COMPASS, která mezi odbornou veřejností vzbudila mimořádný ohlas hned po svém vyhlášení na kongresu Evropské kardiologické společnosti v roce 2017.

„Hlavní otázkou zde bylo, zda pacient, který nepotřebuje duální antiagregaci, bude profitovat z přidání nízké dávky přímého antikoagulancia k ASA. Šlo tedy o zatím neprobádanou strategii pro DOAC. Studie přinesla mimo jiné i cenné informace pro léčbu nemocných s projevy periferní aterosklerózy,“ popsal východiska práce doc. Lubanda.

Do této mortalitní studie vstoupili stabilní pacienti s chronickou manifestní aterosklerózou bez nutnosti DAPT. Nemocní byli randomizováni do tří skupin. V první skupině dostávali konvenční léčbu ASA dle aktuálních guidelines, tedy 100 mg denně. Ve druhé skupině užívali ASA v dávce 100 mg denně v kombinaci s rivaroxabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně a ve třetí byla použita monoterapie rivaroxabanem v dávce 5 mg dvakrát denně.

„Studie zahrnula celkem 27 000 pacientů, což je obrovské číslo. Sledovaní nemocní přitom odpovídali populaci, kterou běžně léčíme, možná byli trochu mladší,“ komentoval doc. Lubanda. Z pohledu české medicíny je zajímavé, že více než 1 500 pacientů bylo zařazeno v českých centrech.

U pacientů ve studii muselo být dokumentováno stabilizované aterosklerotické postižení v koronárním řečišti a/nebo v povodí dolních končetin, přes 60 procent nemocných mělo v anamnéze infarkt myokardu. Průměrná doba od infarktu myokardu byla v tomto souboru relativně dlouhá – 7,1 roku. Dalším vstupním kritériem byl věk nad 65 let nebo přítomnost jiného komplikujícího faktoru (srdeční selhání s EF > 30 %, renální selhání s eGFR > 15 ml/min/1,73 m², aktivní kuřáctví, diabetes, iktus v anamnéze).

Studie prokázala superioritu kombinace nižší dávky rivaroxabanu (tj. 2,5 mg 2× denně) a ASA oproti monoterapii ASA. Při léčbě kombinací rivaroxabanu a ASA dosáhla redukce kombinovaného kardiovaskulárního rizika 24 %, přičemž ischemických iktů bylo zachyceno o 42 % méně než v kontrolní skupině, výskyt infarktů myokardu byl snížen o 14 %, počet úmrtí z kardiovaskulární příčiny byl snížen o 22 %. Celková mortalita intervenované skupiny klesla o 18 %. „Při kombinaci vaskulární dávky rivaroxabanu a ASA bylo tedy riziko ovlivněno ve všech sledovaných složkách, nejvíce se to projevilo u CMP,“ shrnul doc. Lubanda s tím, že při podávání vyšší dávky rivaroxabanu (5 mg dvakrát denně) došlo ke srovnatelnému efektu z hlediska prevence trombotických příhod, ale s vyšším výskytem krvácení.

Kombinace rivaroxabanu a ASA vedla ke zvýšení četnosti významných krvácení. „Nezvyšovala ale výskyt fatálního či intrakraniálního krvácení nebo krvácení do kritických orgánů, což jsou krvácení, která jsou pro nás nejdůležitější,“ uvedl doc. Lubanda.

V rámci studie byl hodnocen i tzv. celkový klinický benefit (Net Clinical Benefit), kdy se od kladných efektů léčby odečítají efekty záporné. I ten vyšel statisticky vysoce významně ve prospěch kombinace rivaroxabanu a ASA.

ZCELA NOVÁ STRATEGIE PRO NEMOCNÉ S PERIFERNÍ ATEROSKLERÓZOU

Dále se doc. Lubanda blíže zaměřil na nemocné s periferní aterosklerózou, těch bylo v celém souboru studie COMPASS 7 470. Aby mohl být nemocný zařazen do této podskupiny, musel naplnit některé z těchto vstupních kritérií:

• stav po periferní revaskularizaci,
• stav pro amputaci pro ischemickou chorobu dolních končetin,
• přítomnost intermitentních klaudikací spolu s indexem ABI (index kotník/ paže) pod 0,9 nebo významná periferní stenóza nad 50 %,
• ischemická choroba srdeční a zároveň index ABI pod 0,9.

„V této skupině byl častější výskyt kouření, případně exkuřáci, skoro padesát procent jich mělo zároveň ICHS,“ uvedl doc. Lubanda. U těchto pacientů byly kromě cílů hodnocených v celé populaci sledovány i závažné příhody ohrožující končetinu (MALE – Major Adverse Limb Events). Ty byly definovány jako závažné ischemie vedoucí k intervenci a nutnosti velké amputace nad kotníkem.

U nemocných s periferní aterosklerózou došlo při léčbě kombinací rivaroxabanu v nižší dávce (tzn. 2,5 mg 2× denně) a ASA k redukci výskytu některé příhody zahrnuté v MACE o 38 %. „U těchto pacientů žádná jiná léčebná modalita podobný efekt neprokázala,“ zdůraznil doc. Lubanda.

Zároveň byl při této kombinační léčbě zaznamenán statisticky významný pokles výskytu ischemie dolních končetin, a to o 46 %, a pokles incidence velkých amputací dokonce o 70 %.

„U nemocných s periferní aterosklerózou byl rivaroxaban podávaný spolu s ASA signifikantně účinnější než ASA v redukci závažných kardiovaskulárních a končetinových příhod včetně velkých amputací. Významně zvýšil krvácení, ale signifikantně nezvýšil fatální, intrakraniální krvácení nebo krvácení do kritických orgánů,“ shrnul doc. Lubanda.

I zde se potvrdilo, že rivaroxaban v dávce 5 mg samostatně neprokázal žádný signifikantní benefit oproti nižší dávce podávané spolu s ASA.

Při hodnocení celkového klinického benefitu se pak posuzoval výskyt MACE a MALE oproti riziku fatálního krvácení a krvácení do kritických orgánů; také v tomto případě dopadla analýza pro rivaroxaban pozitivně, tedy prokázala, že jeho přínos převažuje nad riziky.

V této souvislosti doc. Lubanda upozornil na stanovisko odborných společností k výsledkům studie COMPASS, publikované loni v časopise Vnitřní lékařství. V dokumentu se mimo jiné píše, že podle výsledků studie COMPASS z 1 000 pacientů léčených kombinací rivaroxaban a ASA zabráníme 27 MACE a MALE za cenu jednoho fatálního krvácení a jednoho krvácení do kritického orgánu (během 21měsíční periody léčby). Autoři také uvádějí, že pro sekundární prevenci je dnes k dispozici účinnější léčba než samotné podávání ASA, tj. dvojkombinace aspirinu s rivaroxabanem ve vaskulární dávce.

Na výsledky studie COMPASS již zareagovaly i české regulační úřady a zdravotní pojišťovny. Rivaroxaban je v indikaci vycházející z tohoto klinického hodnocení hrazen od 1. listopadu 2019. Mohou jej takto předepisovat internisté, kardiologové, diabetologové, geriatři, hematologové, angiologové a neurologové. Dávka vychází z dat zmíněné studie, jde tedy o 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně. Tuto léčbu je možné předepsat pacientovi, který má kromě ischemické choroby srdeční periferní aterosklerózu nebo chronické postižení ledvin (eGFR < 60 ml/min) nebo diabetes.

Docent Lubanda upozornil na to, že z hlediska ischemické choroby srdeční musí být u pacienta prokázán infarkt myokardu v minulosti a nebo postižení více tepen. Aby bylo možné zohlednit periferní postižení tepen, musí se jednat o nemocného který naplňuje alespoň jednu z následujících charakteristik:

• intervenční výkon na periferním cévním řečišti vč. karotických tepen v minulosti,
• stav po amputaci končetiny (ne z důvodu traumatu),
• výskyt intermitentních klaudikací a významná periferní arteriální stenóza (nad 50 %),
• předchozí revaskularizace a asymptomatická významná stenóza (nad 50 % karotických tepen.

„Nemůže to tedy být každý nemocný s ischemickou chorobou dolních končetin,“ řekl doc. Lubanda.

Studie COMPASS tak ukázala, že prostor pro moderní antikoagulační léčbu je podstatně širší než dnes již relativně etablovaná prevence iktů u pacientů s fibrilací síní.

Zdroj: MT