Infliximab, adalimumab a certolizumab pegol v léčbě Crohnovy nemoci

Úvod

Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida představují dvě hlavní formy chronických střevních zánětů. Jejich etiologie dosud nebyla jednoznačně objasněna. Zatímco genetické studie prokázaly poruchu bariérové funkce, 28 z terapeutického hlediska stojí Klinické údaje o adalimumabu Adalimumab je humánní protilátka anti‑TNFα, která byla připravena cílenou změnou sekvencí; aplikuje se podkožními injekcemi. Ke klinickému použití byla schválena na podkladě dvou studií četnosti indukovaných remisí, CLASSIC I13 a GAIN (German Adjuvant Intergroup Node‑ ‑positive Study),24 a studie zaměřené na trvání remisí, CHARM.2 Ve studii CLASSIC I se zjišťovala účinná dávka adalimumabu, která do čtyř týdnů vyvolá remisi. Do studie bylo zařazeno 299 pacientů se středně až vysoce aktivní Crohnovou nemocí, kteří dosud neměli žádnou léčbu cílenou na TNFα. Adalimumab podaný v dávce 160 mg (týden 0) a 80 mg (týden 2) vyvolal remisi u 36 % pacientů, na rozdíl od 12 % remisí v placebové skupině. Již za týden po první dávce adalimumabu došlo k významnému klinickému zlepšení – CDAI poklesl nejméně o 70 bodů a zlepšily se též výsledky dotazníku IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). V randomizované, placebem kontrolované studii GAIN byla sledována častost remisí u 325 pacientů s Crohnovou nemocí (CDAI 220–450), kteří již neodpovídali na infliximab nebo jej nesnášeli. U těchto již předléčených nemocných bylo po podání adalimumabu dosaženo klinické remise v 21 %, po placebu v 7 %.21

Studie CHARM měla za cíl ověřit účinnost a snášenlivost dlouhodobé léčby adalimumabem u 499 pacientů se středně až vysoce aktivní Crohnovou nemocí.2 Pacienti, kteří vykázali dobrou klinickou odpověď během otevřené čtyřtýdenní indukční fáze (pokles CDAI nejméně o 70 bodů u 58 % léčených), byli randomizováni k léčbě adalimumabem (40 mg týdně či ob týden), nebo k podávání placeba. Ve skupině pacientů, jimž byl podáván adalimumab každý druhý týden, byl prokázán statisticky významně vyšší počet remisí proti placebu, a to v 26. týdnu o 40 % a v 56. týdnu o 36 % (obr. 2). Četnost remisí u pacientů, kteří dostávali adalimumab jednou týdně, se významně nelišila. Je třeba zdůraznit, že u 81 % léčených pacientů, kteří měli remisi ve 26. týdnu, trval bezpříznakový průběh nemoci dalších šest měsíců. Dále bylo zjištěno, že u 29 % pacientů léčených adalimumabem bylo možno ukončit podávání glukokortikoidů, proti 6 % při placebu. Perianální píštěle zůstaly uzavřeny po jednom roce sledování u 30 % léčených pacientů a u 13 % v placebové skupině.

Indukce remisí adalimumabem nebyla ovlivněna současnou imunosupresivní léčbou. V následující studii CLASSIC II se potvrdila účinnost dlouhodobé léčby a současně byla po jednom roce u 2,6 % pacientů zjištěna přítomnost protilátek proti adalimumabu.23 Údaje o výskytu těchto protilátek ve studii CHARM nebyly publikovány.

Stručně shrnuto:

Adalimumab je humánní monoklonální protilátka s vysokou afinitou k TNFα, připravená cílenou změnou sekvencí. Doporučená dávka k indukci remise činí u těžkých případů Crohnovy nemoci 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. Rychlejší odpovědi lze někdy dosáhnout zdvojnásobením uvedených dávek.

Podání adalimumabu vyvolalo remisi u 58 % pacientů a u 36 % z nich remise trvala více než jeden rok. Rovněž byl prokázán příznivý účinek na perianální píštěle. Téměř u třetiny léčených nemocných mohly být vysazeny glukokortikoidy.

Klinické údaje o certolizumab pegolu

Certolizumab pegol se skládá z humánního řetězce Fab vázajícího TNFα a ze dvou molekul polyethylenglykolu, které nahrazují konstantní fragment Fc.

Díky konjugaci s polyethylenglykolem je poločas účinku prodloužen na 14 dní. Řetězec Fab se získává mikrobiální fermentací z malého množství proteinu. Při subkutánní aplikaci činí biologická dostupnost asi 80 %.

Klinická účinnost pegylovaného certolizumabu byla předmětem dvou studií fáze II29,34 a dvou studií fáze III, PRECISE 122 a PRECISE 2.22,30 V první studii fáze II bylo sledováno 292 pacientů se středně závažnou až závažnou Crohnovou nemocí, kteří dostávali certolizumab pegol v subkutánních injekcích, a to v dávkách 100 mg, 200 mg nebo 400 mg. Primárním hodnotícím ukazatelem byl pokles indexu aktivity CDAI o 100 bodů. Vzhledem k nečekaně vysoké četnosti příznivých klinických odpovědí v placebové skupině nebylo možno prokázat statisticky významné rozdíly ve 12. týdnu léčby (při dávkách 100, 200 a 400 mg certolizumab pegolu činila úspěšnost léčby 36,5; 36,1; 44,0 %, při placebu 35,6 %). v popředí regulační porucha slizniční imunity. Typickým příznakem slizničního zánětu je infiltrace aktivovanými neutrofily, makrofágy a lymfocyty T.6,9 Již dříve se biomedicínský výzkum zaměřil na tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), klíčový regulátor prozánětlivých imunitních odpovědí, jako na možný cíl léčby.31 Do první generace protilátek anti‑TNFα patří chimérická monoklonální protilátka infliximab.19 Klinické studie zjistily vysokou účinnost a rychlý nástup účinku u těžkých aktivních forem Crohnovy nemoci s perianálními píštělemi, včetně pacientů nereagujících na předchozí léčbu,11,25,33 ale současně též celou řadu nežádoucích účinků.12 U 30–40 % pacientů dochází již za několik dní po první infuzi k remisi,33 dosud však nejsou známy možnosti predikce.17,26 Iniciální terapeutická odpověď je nezbytným předpokladem dlouhodobého příznivého výsledku, který lze očekávat asi u 30 % časně zlepšených pacientů.

V současné době byla v Evropě schválena ke klinickému použití druhá generace protilátek anti‑TNFα. Jde o proteinové přípravky určené k subkutánní aplikaci (obr. 1). Se značným časovým odstupem byla pak nedávno vyvinuta další humánní monoklonální protilátka golimumab a zařazena do několika velkých klinických studií.

Mechanismus účinku protilátek anti‑tnFα

Mechanismus účinku shora uvedených léčiv dosud není objasněn. Při vývoji infliximabu se předpokládalo, že rozhodující význam má cytotoxicita zprostředkovaná komplementem7,27 a zejména indukce apoptózy mononukleárních buněk a lymfocytů T.8 V případě protilátky certolizumab pegol však bylo vyvinuto klinicky účinné léčivo, které neindukuje apoptózu ani nemá vzhledem ke své struktuře schopnost aktivovat komplement.

Stručně shrnuto:

Po podání infliximabu dochází k neutralizaci rozpustného TNFα, což vyvolá též apoptózu a komplementem zprostředkovanou cytotoxicitu. Avšak léčba jinými protilátkami anti‑ ‑TNFα je účinná i bez cytotoxického působení, a proto vlastní mechanismus účinku zůstává dosud nejasný.

Klinické údaje o infliximabu

Infliximab je chimérická protilátka třídy IgG1, s konstantní oblastí humánního a s variabilní oblastí myšího původu. Tato protilátka se naváže na TNFα, a to jak rozpustný, tak spojený s příslušnými receptory, přičemž poločas účinku činí 10 dní.27

V Německu byl infliximab schválen v roce 1999 k léčbě těžkých aktivních forem Crohnovy nemoci, které neodpovídají na adekvátní léčbu glukokortikoidy anebo imunosupresivy.

V roce 2003 byla indikace rozšířena též na dlouhodobou léčbu shora uvedených případů a na léčbu Crohnovy nemoci s perianálními píštělemi.

Schválení infliximabu jako léku druhé volby následovalo po uveřejnění francouzské studie GETAID (Groupe d’études therapeutiques des affections inflammatoires du tube digestif), která u pacientů nereagujících na podání glukokortikoidů prokázala nadřazenost kombinace azathioprinu s infliximabem, ve srovnání se samotným azathioprinem.16 V roce 2006 byl ve Spojených státech amerických povolen lék Remicade u dětí od šesti let věku, krátce na to též v Evropě.

V první otevřené pilotní studii bylo po jedné aplikaci protilátky infliximabu dosaženo remise u osmi z deseti pacientů.5 Příznivý terapeutický účinek se potvrdil v prospektivní, placebem kontrolované krátkodobé studii (33 % remisí po jednorázovém podání infliximabu v dávce 5 mg/kg versus 4 % remisí po placebu). 33 Všichni pacienti zařazení do této studie nereagovali na glukokortikoidy a měli nepříliš vysoké hodnoty (220–400) indexu aktivity Crohnovy choroby – CDAI (Crohn Disease Activity Index).

Následující studie ACCENT‑I (A Crohn’s disease clinical study evaluating infliximab in a new long term treatment regimen) zahrnula 573 dlouhodobě léčených nemocných, kteří dostávali infliximab v osmitýdenních intervalech.11 První otevřená dávka infliximabu vyvolala do dvou týdnů příznivou odpověď u 58 % pacientů (pokles indexu CDAI o 70 bodů). Těmto pacientům byla podána další dávka léku (nebo placeba) za 2–6 týdnů a následovaly dávky po osmi týdnech. Až do 54. týdne zůstalo v remisi 28 % pacientů léčených infliximabem v dávce 5 mg/kg a 38 % s dávkami infliximabu 10 mg/kg, ve srovnání s 15 % pacientů v placebové skupině. Téměř u poloviny pacientů dlouhodobě léčených infliximabem bylo endoskopicky potvrzeno zhojení lézí.20

Následující studie ACCENT‑II prokázala u 36 % pacientů léčených in‑ fliximabem úplný uzávěr perianálních píštělí, po placebu u 19 %.25 Výsledky léčby infliximabem a protilátkami druhé generace jsou uvedeny na obrázku 2. Až dosud bylo infliximabem léčeno více než 150 000 pacientů. V současné době se doporučuje podávat infliximab v kombinaci s imunosupresivem, aby se omezil výskyt alergických infuzních reakcí a příznaků oddálené přecitlivělosti vyvolaných protichimérickými protilátkami (HACA, human anti‑chimeric antibodies).14 K ověření tohoto doporučení, které není založeno na prospektivně získaných údajích, byla zahájena studie SONIC (Study of Immunomodulator Naïve Patients in Crohn’s Disease).

Komentář

Autor: prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Přehledový článek věnovaný problematice biologické terapie u Crohnovy nemoci z pera předního světového experta na uvedenou problematiku splňuje nejvyšší kritéria kvality. Autor velmi umně a přehledně shrnuje výsledky mnoha kontrolovaných klinických zkoušek u všech tří uvedených nových léčiv.

Uvádí nejen hlavní indikace, ale také limity terapie a kriticky hodnotí potenciální nežádoucí účinky této léčby.

Pro upřesnění je potřeba zdůraznit, že biologická terapie je v současné době třetí volbou v armamentariu léčebné strategie u Crohnovy nemoci. Přichází v úvahu u pacientů, kteří neodpovídají na standardní terapii, jež stále představují aminosalicyláty, kortikoidy a imunosupresiva.

Takový je také závěr konference ECCO (European Crohn’s Colitis Organization), která se indikacemi, strategií a způsobem monitorování biologické léčby u idiopatických střevních zánětů zabývala 20. 1. 2008 v Barceloně.

V závěru zazněla závazná doporučení pro všechny evropské země. Na jejich vzniku participovali přední evropští odborníci v průběhu roku 2007, kteří se za tímto účelem sešli v Praze, Stockholmu a Londýně. Z hlediska využitelnosti v klinické praxi platí, že největší a nejdelší zkušenosti jsou s podáváním infliximabu, který byl do klinické praxe zaveden v roce 1998 v USA a v roce 1999 v Evropě. Do této doby bylo léčeno na celém světe již přes jeden milion pacientů zahrnujících nemocné s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, psoriázou, Crohnovou chorobu a ulcerózní kolitidou. Je zřejmé, že takto získané informace ohledně účinnosti a bezpečnosti této látky jsou velmi široké.

V roce 2006 byl infliximab povolen také k léčbě ulcerózní kolitidy, rovněž jako lék třetí volby, při selhání standardních léčebných postupů. Je to první lék ze skupiny biologické terapie, který je povolen k terapii dětských pacientů s Crohnovou chorobou starších než šest let. V porovnání s dospělými pacienty jsou výsledky u dětí postižených Crohnovou chorobou velmi zajímavé. Studie REACH publikovaná v loňském roce Hyamsem a spol. ukázala naprosto unikátní výsledky. Pozitivní odpověď u dětí po aplikaci tří infuzí infliximabu v 10. týdnu léčby dosáhla téměř 90 %, což je v porovnání s výsledky zmíněné studie u dospělých ACCENT I (58 %) podstatně lepší výsledek. Při hodnocení navození remise byly výsledky u dětských pacientů rovněž nesrovnatelně lepší v porovnání s dospělými pacienty. Počet remisí u dětí byl téměř dvojnásobný (cca 60 %) v porovnání se studií ACCENT I u dospělých (36 %). V udržovací fázi studie, ve které byly infuze infliximabu podávány v prvním rameni v osmitýdenních intervalech a v druhém rameni ve dvanáctitýdenních pauzách, se rovněž potvrdilo, že počet nemocných s pozitivní odpovědí na konci sledování v 54. týdnu byl v porovnání s dospělými významně vyšší.

Setrvalá odpověď byla konstatována u 64 % dětí a 55 % z nich bylo v trvalé remisi. V dospělé populaci byly výsledky významně horší, počet remisí na konci sledování v 54. týdnu byl pouze 28 %.

Studie REACH přinesla ještě další důležitý závěr, a to že aplikace udržovací léčby po dvanáctitýdenních intervalech je u dětských pacientů spojena s horšími výsledky v porovnání s aplikací po osmi týdnech. Právě výsledky této studie vedly mezinárodní úřady pro kontrolu léčiv (FDA, EMEA) k povolení infliximabu pro dětské pacienty v klinické praxi. I když předběžné klinické zkušenosti ukazují rovněž na vysokou účinnost infliximabu v terapii ulcerózní kolitidy u dětských pacientů, nebylo léčivo v této indikaci ještě oficiálně schváleno pro rutinní praxi. Proč je tak významný rozdíl v účinnosti infliximabu u dětských pacientů v porovnání s dospělými, nebylo ještě uspokojivě vysvětleno. Faktem je, že průměrná délka nemoci před zahájením terapie u dětských pacientů byla významně kratší v porovnání s dospělou populací. Toto zjištění je také hlavní oporou pro to, aby bylo léčivo využíváno v časnějších fázích nemoci, dříve než vzniknou hrubé nereparabilní strukturální změny, jako jsou stenózy a píštěle.

Problém je však v tom, že rozhodnutí o zavedení biologické léčby je založeno na empirii a sledování nepříznivého průběhu nemoci. V okamžiku, kdy bychom získali spolehlivé sérologické, proteonomické nebo genetické predikátory nepříznivého průběhu choroby, mohli bychom u vybraných skupin pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou aplikovat léčbu již od samého počátku choroby, a tak ovlivnit celý průběh nemoci. Zdá se, že infliximab a možná také ostatní biologické preparáty mají pozitivní a chorobu modifikující vliv. Zatím však tzv. „top down strategie“ (tj. aplikace biologické léčby od prvních projevů choroby) nemá v klinické praxi žádné místo. Druhým vysvětlením pro lepší účinnost infliximabu u dětí je také nepřítomnost zhoršujících vlivů zevního prostředí, především kouření.

S autorem publikace je nutno souhlasit také v tom, že by léčba infliximabem měla být prováděna dlouhodobě a v součinnosti s aplikací imunosupresivní terapie (s thiopuriny nebo s methotrexatem). V poslední době došlo k určitému posunu v nazírání na současné podávání infliximabu a imunosupresiv.

Výsledek studie IMID potvrdil, že přínosné je současné užívání obou léčiv pouze v prvních šesti měsících léčby, avšak v dalším průběhu nejsou výsledky monoterapie infliximabem v porovnání s kombinací infliximabu a azathioprinu odlišné.

Naopak, dlouhodobá kombinovaná terapie by mohla být spojena s vyšším rizikem závažných nežádoucích účinků, především infekčních a lymproliferativních onemocnění (hepatosplenický T lymfom).

Velmi významné jsou dvě skutečnosti, které favorizují infliximab k většímu rozšíření v klinické praxi. U nemocných s komplikovaným průběhem Crohnovy choroby nepředstavuje aplikace infliximabu větší riziko pro následný elektivní nebo urgentní chirurgický výkon. Naopak, vysoké dávky kortikoidů (vyšší než 40 mg prednisolonu denně) před chirurgickým zákrokem jsou spojeny s vysokým rizikem časných pooperačních komplikací a zvyšují několikanásobně pooperační mortalitu. Druhým přínosem terapie infliximabem je fakt, že nebyla prokázána teratogenita a nebyl zjištěn nepříznivý vliv na průběh gravidity. V současné době máme dvě pacientky, které jsou cíleně léčeny v době gravidity infliximabem, protože pro vysokou zánětlivou aktivitu nebylo možné volit jinou terapii.

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 1/2008, strana 34

Zdroj: