Inhibice JAK mění léčbu idiopatických střevních zánětů

Biologická léčba idiopatických střevních zánětů (IBD) je pevně etablována v klinické praxi. Na konci minulého století éru moderní terapie těchto závažných onemocnění odstartovaly inhibitory TNFα, ty mají už skoro dekádu své biosimilární varianty. K dispozici je nyní pestrá paleta monoklonálních protilátek a malých molekul, ze kterých je možné vybírat léčbu na míru konkrétnímu pacientovi. Do budoucna se očekává, že tento trend individualizace bude pokračovat a terapie bude volena na základě konkrétního molekulárního profilu. „Významnou skupinu v léčbě IBD tvoří inhibitory JAK, které přes blokádu jedné nebo více signálních drah JAK‑STAT inhibují střevní zánět. Jejich předností je velmi rychlý nástup účinku v řádu dní a vysoká účinnost jak na dosažení klinické remise, tak na slizniční hojení. V indikaci ulcerózní kolitidy (UC) jsou schváleny upadacitinib, tofacitinib a filgotinib, v indikaci Crohnovy choroby (CD) zatím žádný inhibitor JAK schválen není, upadacitinib ale jako jediný disponuje přesvědčivými daty a prochází registračním procesem,“ uvedla na letošním kongresu United European Gastroenterology Week ve Vídni prof. Dr. Séverine Vermeirová z Univerzitní nemocnice v Leuven v Belgii. Tuto část programu podpořila společnost AbbVie.

IBD představují chronická, progresivní onemocnění, která mohou vést až k dlouhodobé invalidizaci. Podle populačních kohortových studií se v období do pěti let od diagnózy rozvine striktura nebo penetrace střevní stěny u 14 procent pacientů s CD, 36 procent potřebuje během stejného období hospitalizaci a 22 procent chirurgický zákrok. U UC je desetileté kumulativní riziko relapsu od první epizody až 80 procent, hospitalizaci potřebuje 39–66 procent pacientů a kolektomie je nutná u 10–15 procent. Konvenční léčba počítá s chorobu modifikujícími léky (DMARDs) a mnoho pacientů se minimálně v obdobích akutních vzplanutí neobejde bez kortikosteroidů se všemi nežádoucími účinky z toho vyplývajícími. Biologická léčba steroidovou zátěž snižuje a v ideálním případě zcela eliminuje. Inhibitory JAK blokují enzymy z rodiny Janusovy kinázy, především JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2. Dráhy JAK‑STAT jsou významné pro činnost lymfocytů a jejich inhibice vede k utlumení aktivity některých cytokinů. V tuto chvíli jsou v indikaci UC dostupné tři látky z této skupiny tyrosinkinázových inhibitorů – upadacitinib, tofacitinib a filgotinib, další látky jsou schváleny pro poměrně široký záběr autoimunitních onemocnění. Vzhledem k tomu, že se jedná o účinné modulátory imunitní odpovědi, je nasnadě jejich použití v léčbě maligních onemocnění a několik látek je v tomto smyslu ve fázi klinického testování. Výhodou použití inhibitorů JAK v indikaci IBD je také jejich potenciální přídatný efekt na další autoimunitní komorbidity. Upadacitinib je indikován k léčbě UC, aktivní revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, axiální spondyloartritidy a atopické dermatitidy. Jeho schválení v indikaci CD se očekává brzy, klinická data o jeho účinnosti u CD byla již publikována. Klinická studie fáze III s filgotinibem v indikaci CD stále probíhá, naopak žádost o schválení tofacitinibu u pacientů s CD byla stáhnuta. Na rozdíl od inhibitoru JAK první generace tofacitinibu je upadacitinib vysoce selektivní k subtypu enzymu JAK1, k ostatním JAK má afinitu nižší 58× pro JAK3 a 74× pro JAK2. Všechny inhibitory JAK patří mezi malé molekuly, které se užívají perorálně v tabletách a mají krátký biologický poločas. Na rozdíl od monoklonálních protilátek je tak lze rychle vysadit, pokud se objeví jakékoli problémy. Zatímco pro monoklonální protilátky existují klinické studie s přímým srovnáním, srovnání malých molekul zatím spíše není dostupné. Inhibitory JAK jsou zatím určeny pro léčbu v monoterapii, do budoucna je možné klinické zkoušení v kombinačním režimu.

Dosažení klinické remise je samozřejmě žádoucí, do jisté míry se ale jedná o první krok. Následovat by měl cíl normalizace biomarkerů a slizničního hojení s příznivým endoskopickým a histologickým nálezem, a to ideálně bez kortikosteroidů. S rozvojem moderní terapie se navíc kritéria pro hodnocení terapie jako úspěšné v klinických studiích i běžné praxi zpřísňují. „Zatímco ve starších studiích stačila pro označení jako ‚remise‘ například hodnota Mayo Endoscopic Subscore (MES) 0 nebo 1, v těch novějších už to je pouze 0 a navíc doplněná histologickou remisí. To má reálný význam, dosažení MES 0 bylo například v práci autorů Barreiro‑de Acosta et al. z roku 2016 u pacientů s UC spojeno po šesti měsících s více než šestinásobným snížením rizika relapsu. V každém případě platí, že dosažení remise nestačí, klíčové je její dlouhodobé udržení. Aby se ale dařilo nemocné dlouhodobě stabilizovat, je nutné je spolehlivě monitorovat, stratifikovat dle rizika a v případě zhoršení časně zasáhnout eskalací nebo záměnou terapie. Za tímto účelem se již běžně používají biomarkery, jako je fekální kalprotektin nebo CRP, do budoucna je ale podstatná jejich optimalizace a testování nových markerů pro použití v klinické praxi. Aktivní přístup je nutný také ve sledování kortikosteroidové zátěže a jejím snižování. Kromě toho se při monitoraci IBD neustále rozvijí použití střevního ultrazvuku, které je jednoduché, levné a případnou změnu rychle zachycuje. Ultrazvuk se tak postupně stává surogátní metodou k endoskopickému vyšetření, které samozřejmě plně nenahrazuje už jenom pro nemožnost odebrání histologického vzorku, může ale snížit frekvenci endoskopických vyšetření. Stále platí filosofie léčby IBD treat‑to‑target, která počítá s jasným určením remise nebo nízké aktivity onemocnění jako cíle léčby v horizontu tří až šesti měsíců s měřením aktivity onemocnění pomocí kompozitních skórovacích systémů během každé návštěvy, následuje stanovení cílů dlouhodobých, kterým by v ideálním případě mělo být udržení slizničního vyhojení. Za účelem jejich dosažení je potom třeba terapii agilně adaptovat v závislosti na aktuálním stavu, a to nad rámec kontroly symptomů. Dosažení slizničního hojení je podstatné pro prevenci relapsu, invalidizace, dlouhodobých komplikací, snížení kor­ti­ko­ste­roi­do­vé zátěže a udržení kvality života. Podle pozičního dokumentu STRIDE‑II byla dlouhodobá klinická remise po období delší než 50 týdnů zaznamenána u 69 procent již během prvního vyšetření slizničně zhojených pacientů, ve srovnání s 43 procent, kteří časného slizničního hojení nedosáhli,“ řekla prof. Dr. Joana Torresová z Hospital Beatriz Ángelo v Loures v Portugalsku.

Klinická data inhibitorů JAK

Dostupným klinickým datům pro inhibitory JAK se věnovala podrobněji prof. Vermeirová. Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v indikaci UC byla sledována v sérii registračních, globálních, dvojitě zaslepených indukčních studií III. fáze U‑ACHIEVE a U‑ACCOMPLISH, respondéři z obou studií pokračovali do udržovací fáze sdružené pod U‑ACHIEVE. V indukční fázi byli shodně zařazeni pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní UC, kteří nedostatečně reagovali na aminosalicyláty, imunosupresiva, kortikosteroidy nebo dosud dostupná biologika nebo je netolerovali. Randomizováni byli v poměru 2 : 1 buď k upadacitinibu v dávce 45 mg denně, nebo k placebu po dobu osmi týdnů. Respondéři z U‑ACHIEVE přešli rovnou do maintenance, všichni respondéři z U‑ACCOMPLISH dostávali v otevřeném režimu upadacitinib ve stejné dávce po dobu dalších osmi týdnů. Následovalo smíchání souborů z obou prací a rerandomizace v poměru 1 : 1 : 1 k upadacitinibu v dávce 30 mg denně dávce 15 mg denně, nebo placebu. Primární sledovaný parametr maintenance byla klinická remise po 52 týdnech léčby. Klinické remise definované pomocí adaptovaného Mayo Score, kdy SFS nesmělo být větší než 1 nebo výchozí hodnota, RBS muselo být 0 a MES maximálně 1 bez friability, dosáhlo 26,1 % vs. 4,8 % v U‑ACHIEVE, respektive 33,5 % vs. 4,1 % v U‑ACCOMPLISH. Do maintenance U‑ACHIEVE přešlo celkem 451 pacientů z původních 1 021 subjektů (včetně těch, kteří dostávali placebo). Shodně definované klinické remise dosáhlo po roce léčby 51,7 procenta pacientů na 30 mg upadacitinibu denně, 42,3 procenta na 15 mg denně a jen 12,1 procenta na placebu. „První kontrola v indukční fázi proběhla po dvou týdnech léčby a již tehdy došlo v U‑ACCOMPLISH ke klinické odpovědi u 63,3 % vs. 25,9 % pacientů, do osmého týdne se míra respondentů ještě navýšila na 77,1 % vs. 35,6 %. Většina pacientů, kteří zareagovali, tak dosáhla odpovědi velmi časně. Navíc podle pacientských deníků rektálního krvácení, frekvence stolice a střevní urgence nastoupil efekt už během prvních dnů léčby. Účinek ale nebyl jenom rychlý, byl také dlouhodobě přetrvávající a na rozdíl od situace při použití monoklonálních protilátek se v čase výrazněji neoslaboval. Po 52 týdnech si udrželo signifikantně více pacientů na obou dávkách upadacitinibu klinickou remisi (70 % vs. 59 % vs. 22 %) i odpověď (77 % vs. 63 % vs. 19 %) a signifikantně více pacientů také neužívalo kortikosteroidy (68 % vs. 67 % vs. 22 %). Rozdíl mezi aktivními rameny a kontrolním ramenem  je zcela mimořádný, takové rozdíly byly pozorovány možná před dvaceti lety pro infliximab,“ komentovala prof. Vermeirová a dodala: „Klinická remise je samozřejmě žádoucí a pacienty velmi oceňovaná, pro skutečný dlouhodobý účinek je ale podstatné dosáhnout hojení na slizniční úrovni. Zlepšení endoskopického nálezu se po 52 týdnech léčby týkalo 61,6 % vs. 48,7 % vs. 14,5 %, a dokonce došlo k endoskopické remisi. 25,9 % vs. 24,2 % vs. 5,6 %. Tento robustní efekt byl dosažen za relativně příznivého bezpečnostního profilu, vážné infekce, oportunní infekce a malignity byly napříč větvemi vyrovnané, častější u pacientů na upadacitinibu nebyl ani venózní tromboembolismus nebo kardiovaskulární příhody. Zachycen byl nicméně signál častější infekce herpes zoster, který byl pozorován rovněž u ostatních inhibitorů JAK. Pacienty na upadacitinibu se tak doporučuje očkovat, a to pre­fe­ren­čně nikoli živou, ale rekombinantní vakcínou,“ upozornila.

Přímé srovnání jednotlivých inhibitorů JAK v indikaci UC není k dispozici. Registrační placebem kontrolované studie spolu není možné srovnávat, protože mohly zachytit rozdílné pacientské populace. Jak tofacitinib (na základě sérií studií OCTAVE), tak filgatinib (na základě sérií studií SELECTION) se jeví jako účinné, bezpečnostní profil je podobný tomu, který byl pozorován u upadacitinibu. Také v OCTAVE a SELECTION byl demonstrován vysoký potenciál dosažení slizničního hojení, filgatinib a upadacitinib disponují daty také pro histologickou normalizaci. „Skupina inhibitorů JAK tak představuje u nemocných s UC velmi zajímavou možnost, pokud konvenční léčba nevede k dostatečně hluboké odpovědi. Zároveň dostupnost další lékové skupiny s odlišným mechanismem účinku od monoklonálních protilátek vede k rozšíření terapeutické palety a možností individualizace léčby,“ komentovala prof. Vermierová.

U pacientů s CD jsou klinická data méně obsáhlá a upadacitinib je jediným inhibitorem JAK, který je v tuto chvíli přinejmenším v registračním procesu. Podobně jako u UC dostávali pacienti ve studiích fáze III nejprve indukční léčbu po dobu 12 nebo 24 týdnů ve studiích U‑EXCEED a U‑EXCEL, respondéři pokračovali s rerandomizací do udržovací extenze U‑ENDURE. Na rozdíl od indikace UC se populace v indukční části série studií lišily, v U‑EXCEED byli zařazeni jen pacienti refrakterní k biologikům, v U‑EXCEL byla mixovaná populace refrakterních a k biologikům naivních pacientů. Součástí indukce bylo převratně časné odbourávání kortikosteroidů. Všech koprimárních sledovaných parametrů po 12 týdnech léčby (klinická remise dle SF/APS, klinická remise dle CDAI, endoskopická odpověď) bylo dosaženo v obou indukčních studiích. Po 52 týdnech léčby dosáhlo klinické remise dle AF/APS 46 procent pacientů na 30 mg upadacitinibu, 36 procent na 15 mg upadacitinibu a 14 procent na placebu. Analogická byla situace pro klinickou remisi dle CDAI (48 % vs. 37 % vs. 15 %). Endoskopické odpovědi dosáhlo 40 procent, respektive 28 procent pacientů na upadacitinibu a jen sedm procent na placebu. Bezpečnostní profil byl konzistentní s předchozími daty.

Farmakokinetické vlastnosti inhibitorů JAK

Farmakokinetickým vlastnostem inhibitorů JAK se věnovala prof. Marla Dubinsky, MD, z Icahn School of Medicine at Mount Sinai v New Yorku v USA. Připomněla, že zatímco monoklonální protilátky jsou velké proteinové molekuly, inhibitory JAK mají velikost do 700 Da, a jsou tedy přinejmenším tisíckrát menší. Užívají se perorálně a mají většinou krátký poločas účinku. Na rozdíl od monoklonálních protilátek jsou méně specifické a mohou působit na více signálních drah JAK‑STAT, byť upadacitinib vykazuje vysokou selektivitu k JAK1. Výhodou ale je, že nejsou zatíženy imunogenicitou. „Z klinického hlediska je zohlednění farmakokinetiky při výběru inhibitoru JAK u IBD velmi důležité, a to především u pacientů se sníženou funkcí jater nebo ledvin. V tomto smyslu se upadacitinib od ostatních inhibitorů JAK výrazně liší – tofacitinib se odbourává především játry ze 70 procent, zbytek ledvinami, filgotinib z 86 procent játry a upadacitinib z 24 procent ledvinami, 34 procent játry a celých 38 procent je vylučováno v nezměněné formě stolicí. Existuje i teoretická možnost, že za částí jeho účinku stojí lokální působení přímo ve střevě, na potvrzení nebo vyvrácení této teorie bude třeba více dat. Všechny inhibitory JAK jsou kontraindikovány při těžkém jaterním selhání, u těžkého poškození ledvin je lze používat jen ve velmi snížené dávce nebo vůbec. Upadacitinib ale jako jediný nevyžaduje jakoukoli úpravu dávky u osob se středně závažným ledvinným nebo jaterním selháním,“ vyjmenovala.