Inhibice JAK otevírá dveře k nové dimenzi léčby atopické dermatitidy

K diskutovaným tématům letošního 29. kongresu European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), který se konal virtuálně ve dnech od 29. do 31. října, patřila atopická dermatitida (AD). Cílem satelitního sympozia podpořeného společností Pfizer bylo odhalit nové poznatky o patofyziologii onemocnění, zejména významu cytokinů v mechanismu svědění u AD a přínosu inhibitorů Janusových kináz (JAK) v léčbě tohoto zánětlivého onemocnění. Pozornost diskutující věnovali také tomu, jakým způsobem hodnotit a komunikovat klinické profily nově se objevujících látek u AD.

Atopická dermatitida je chronické zánětlivé onemocnění kůže s komplexní etiologií a prezentací. Jde o onemocnění s heterogenními projevy. Lidé s AD mají často suchou a šupinatou pokožku s intenzivně svědícími červenými vyvýšenými lézemi, které se často tvoří u ohybech paží, nohou nebo na obličeji a krku. Nemoc běžně postihuje i oční víčka. I když se onemocnění může objevit v jakémkoli věku, obvykle začíná v dětství a jeho závažnost se v průběhu let mění. Škrábání postižených oblastí zhoršuje příznaky a zvyšuje riziko kožních infekcí. Spolu s AD se často vyskytuje i senná rýma nebo astma.

O aktuálních poznatcích v patofyziologii AD informoval doc. Seemal R. Desai, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA. Jak uvedl, všechny typy AD (lichenifikace, exkoriace, eroze nebo tvorba krust) mohou naznačovat sekundární infekci. Právě porucha kožní bariéry se v posledních letech dostala do popředí výzkumu etiopatogeneze AD.

„Víme, že je zde komplex vztahů počínaje bariérou externí části kůže, která je často ovlivněna vnějšími vlivy prostředí, až po genetickou a imunologickou dysregulaci a že existují nerovnoměrnosti funkce cytokinů, které vedou ke kaskádě aspektů, nejen ke svědění kůže,“ uvedl doc. Desai s tím, že poslední poznatky zabývající se mechanismem AD upozornily na důležitost zánětu pod povrchem kůže. Účinnost antagonistů IL‑4Rα potvrdila správnost cílení na osu Th2 v kontrole středně závažné až závažné AD. Nicméně podle doc. Desaie je třeba se ptát, zda je cílení jen na Th2 dostatečné.

Ačkoli existují společné rysy onemocnění, základní imunologická podstata AD se zásadně liší napříč stadii onemocnění (klinické, subklinické nebo obojí), protože ve hře je hned několik zánětlivých cytokinů (IL‑5, IL‑13, IL‑31, thymický stromální lymfopoetin [TSLP]) a je třeba se podívat, jak ty reagují se zánětlivými buňkami Th2. Prezentace onemocnění i imunologie se u dětských a dospělých pacientů liší. Ačkoli obě populace vykazují zánět Th2 buněk a defekt v lipidové bariéře, jsou zde signifikantní rozdíly u AD s lézemi a bez kožních lézí.

Cestou budoucí léčby bude cílená terapie

Již se ví, že inhibitory Janusových kináz (JAK) hrají i u AD důležitou úlohu. Jak doc. Desai vysvětlil, tyto inhibitory mají různou afinitu k cílovým enzymům v rámci signální dráhy JAK–STAT, a mohou tedy mít různý účinek. Vzhledem k tomu, že se různé dimery JAK mohou vázat na odlišné receptory pod vlivem různého, i když často podobného spektra cytokinů, dochází k ovlivnění nejen různých mechanismů diferenciace a proliferace T lymfocytů, ale i antivirové odpovědi, tvorby erytrocytů i trombocytů.

Proteiny z rodiny JAK patří mezi intracelulární tyrosinkinázy, které se účastní transmisních drah cytokinů, interferonů a mnoha hormonálních receptorů a jsou klíčové pro správnou funkci vrozené i adaptivní imunity. Podle doc. Desaie mají tyto inhibitory různou afinitu k cílovým enzymům v rámci signální dráhy JAK‑STAT, a mohou tedy mít i různý účinek. Skupinu inhibitorů JAK tvoří proteiny JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, kdy každý z nich má odlišný typ cytokinových receptorů. Rozdíl mezi inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a JAK spočívá především v tom, že v případě TNF dochází k inhibici pouze jednoho cytokinu a ukazuje se, že léčebný účinek je nižší. Oproti tomu inhibitory JAK dokáží inhibovat přenos signálů celé řady zánětlivých cytokinů, a navíc je jejich účinek téměř okamžitý.

Vědci věří, že právě signální dráha JAK–STAT je důležitým mediátorem patofyziologie AD. „Pokud se podaří zacílit na signální dráhu JAK–STAT, na histaminové receptory, interleukin 22 (IL‑22), TSLP a na PDE4, teoreticky by nám to mělo pomoci dostat onemocnění pod kontrolu. A přicházejí již první data, která tuto cestu potvrzují,“ uvedl doc. Desai.

Jak podrobně popsal, právě regulace prozánětlivých cytokinů snižuje zánětlivé procesy, které jsou u AD základem patogeneze. Všichni čtyři zástupci ze skupiny JAK (JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2) se vždy navzájem párují. Zajímavé je, že zatímco JAK1 se může párovat s JAK2, JAK3 a TYK2, JAK3 se může párovat pouze s JAK1 a JAK2 je jediným členem rodiny JAK, který se může párovat jen sám se sebou, což je důležité a dává vzniknout široké směsici různých párů.

„Dnes již víme, že v případě AD jsou IL‑4 a IL‑13 klíčovými cytokiny způsobujícími atopickou zánětlivou reakci, IL‑31 a TSLP jsou těmi, které jsou zodpovědné za svědění a IL‑22 souvisí s narušením bariéry kůže u AD. Zároveň se zjistilo, že např. blokací IL‑31 lze zabránit vzniku svědění,“ popisuje nové poznatky doc. Desai podle něhož právě tyto poznatky pomáhají pochopit, na jaké specifické cíle se při léčbě zaměřit.

Jak shrnuje, atopická dermatitida je komplexní heterogenní zánětlivé onemocnění, na jehož vzniku se podílí činnost řady cytokinů a signálních kaskád, včetně signální dráhy Janusových kináz. Heterogenitu AD demonstrují různé endotypy a fenotypy a nabízí nám možnost cílit na více cytokinů. Klíčovými cytokiny, zejména v akutní fázi AD, jsou IL‑4, IL‑13, IL‑22, TSLP a IL‑31, které všechny signalizují skrze signální dráhu JAK–STAT, zahrnující JAK1, který je potenciálním cílem u AD. Inhibicí JAK1 je totiž možné snížit signalizaci klíčových cytokinů způsobujících zánětlivou AD, tedy zabránit svědění a porušení bariéry kůže.

Zaostřeno na pruritus

Na význam signálních drah, které nejvíce ovlivňují klasické symptomy AD, zejména pruritus, se ve své přednášce zaměřil prof. Martin Steinhoff, Weill‑Cornell University and Qatar University Doha, Qatar a New York, USA. Jak zdůraznil důležité je uvědomit si, že pruritus provází všechny typy AD, byť se jedná o středně závažné nebo závažné formy onemocnění. Právě svědění může mít signifikantní vliv na kvalitu života pacienta, a proto je třeba se tímto důležitým symptomem zabývat. Je obecně známo, že pruritus postihuje kůži a přilehlé sliznice a je hlavním symptomem kožních nemocí a různých systémových chorob. Může být vyvolán přímo v kůži, ale i v nemocném periferním nervu, nebo dokonce v CNS.

Prezentována byla aktuální data, podle nichž zátěž, kterou pruritus představuje, přesahuje pouhé svědění:

• 86 % pacientů si stěžuje na každodenní svědění,
• 78 % pacientů si spolu se svěděním stěžuje i na bolest,
• 80 % dospělých s AD trpí jednu a více nocí v týdnu narušením spánku kvůli AD, což ovlivňuje jejich činnost ve škole, v zaměstnání i soukromém životě,
• 95 % pacientů považuje při posuzování odpovědi na léčbu za nejvýznamnější symptom právě svědění.

„V praxi většina pacientů říká, že ekzém je sice zatěžuje, ale zdaleka nejhorší je pro ně svědění. Téměř 8 z 10 pacientů přitom spojuje svědění s bolestí. A snad každý pacient se chce při léčbě AD zbavit hlavně svědění. To ale není vůbec snadné, protože zánět způsobující svědění vyvolává škrábání. Škrábání, které pruritus způsobuje, ničí bariéru kůže a dysfunkční bariéra má za následek zvýšení infekce. Dostáváme se tedy do začarovaného kruhu,“ popisuje prof. Steinhoff.

Jak se ze začarovaného kruhu dostat?

Ještě před deseti lety jsme si mysleli, že mediátorem svědění je pouze histamin, nicméně v posledních letech se zjistilo, že mediátorů je mnohem více, včetně cytokinů, které nyní označujeme za na histaminu nezávislou signální cestu svědění.

Chronické svědění spojené s AD je indukováno alespoň částečně právě neuronovými cestami nezávislými na histaminu. Ukázalo se, že specifickou úlohu ve svědění hraje cytokin TSLP, který má základní úlohu v zánětu kůže a aktivací senzorických neuronů svědění vyvolává.

„Aktivace neuronální dráhy JAK1 a IL‑4Rα způsobuje chronický pruritus. Zapojen je i IL‑31, stejně jako IL‑4 a IL‑13, u nichž se uvádí přímý efekt na senzorické nervy. Navzdory účinku těchto zmíněných pruritogenů se ale klíčovým cytokinem pro pruritus u AD ukázal IL‑31, který je hlavním cytokinem v mechanismu svědění kůže,“ popisuje prof. Steinhoff, podle něhož cílení na tyto cytokiny může mít za následek kromě úlevy svědění i nižší senzitivitu kůže, což následně povede k menší intenzitě škrábání, a tudíž k méně zánětům.

Potřeba je podle prof. Steinhoffa pochopit, jak souvisí svědění se zánětem, jak spolu imunitní a nervový systém komunikují i to, jak natriuretický peptid typu B (brain‑derivated natriuretic peptide, BNP) aktivují kreatinocyty a dendritické buňky v kůži, které hrají klíčovou roli u AD v souvislosti se zánětem a svěděním. Důležité pro praxi je také vědět, které jsou kritické mediátory a receptory v té které fázi (akutní, chronické) AD, a podle toho pak volit i různé terapie.

„Svědění je zásadním symptomem AD podporovaným cytokiny, včetně IL‑4, IL‑13, IL‑31 a TSLP, které jsou zodpovědné za většinu tohoto onemocnění. Celá řada buněk v kůži uvolňuje pruritogeny, které aktivují receptory svědění na senzorických neuronech, většinou cestou nezávislou na histaminu. Právě na tyto cytokiny je při hledání cílené léčby potřeba se zaměřit, abychom mohli dosahovat takových výsledků, jako např. u psoriázy. Potenciálně velmi důležitá je signální dráha JAK‑STAT, přes kterou cytokiny svědění jako IL‑31, IL‑4 a IL‑13 působí a kde lze díky jejímu zablokování dosáhnout kontroly onemocnění,“ shrnuje prof. Steinhoff s tím, že poslední objevy rozšířily naše znalosti o patofyziologii AD, a otevřely tak dveře k novým možnostem cílené léčby a rozšíření personalizované medicíny i pro pacienty s AD.

Co naznačují klinické studie?

Nejnovější data z klinických studií, které v oblasti AD proběhly a probíhají, prezentoval prof. Eric Simpson, School of Medicine Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA. Jak zrekapituloval, v léčbě AD máme v zásadě dvě základní možnosti. Jednak cílenou terapii, biologiky mířícími na jeden cytokin (IL‑13) nebo na dva cytokiny (IL‑4 a IL‑13). Druhou možností je tradiční perorální léčba systémovými imunosupresivy, jako je cyklosporin, metotrexát, interferon gama‑1b, mykofenolát mofetil nebo azathioprin. K potlačení svědění je možno používat i antidepresiva.

„Mezi těmito dvěma cestami ale hledáme tu prostřední k zaplnění současné mezery, hledáme perorální lék, který by ovlivnil určité cytokiny, ale ne příliš mnoho z nich. A právě inhibitory JAK mají velký potenciál tuto mezeru vyplnit. Jsou slibným a bezpečnějším doplňkem mezi cílenou terapií na IL‑4 a IL‑13 a tradiční imunosupresivní léčbou,“ uvedl prof. Simpson.

Proč se domnívá, že inhibicí JAK dosáhneme vyšší účinnosti léčby nebo přinejmenším stejné jako v cílené biologické léčbě, vysvětluje prof. Simpson tím, že dnes je již zřejmé, že na vzniku AD se nepodílí jen jeden nebo dva cytokiny, na něž míří současná biologická léčba. Ale kromě IL‑4 a IL‑13 zde hraje podstatnou roli IL‑22, IL‑31, IL‑5, IL‑17(zvláště u některých etnik). Proto inhibicí více z nich můžeme dosáhnout lepší účinnosti léčby. „Ačkoli nemusí být účinnost o tolik vyšší, inhibitor JAK je oproti biologickému léku malá molekula, což zvětšuje možnosti užívání léku. A o rozšíření možností v léčbě AD nám dnes jde, protože dosud jich bylo jen velmi málo,“ dodává prof. Simpson.

Jednou ze zkoumaných malých perorálních molekul je abrocitinib, který selektivně inhibuje JAK1. Vzhledem k tomu, že se předpokládá, že inhibice JAK1 moduluje více cytokinů zapojených do patofyziologie atopické dermatitidy, včetně IL‑4, IL‑13, IL‑31, IL‑22 a TSLP, počítá se s dobrou efektivitou léčby právě u AD. Připomeňme, že malé molekuly se od biologických léků liší hned v několika směrech (viz tabulku).

Na dlouhé cestě od teorie k praxi stojí různé způsoby provádění klinických studií, díky nimž se daří najít odpovědi na více otázek. Každý typ studie upřednostňuje jinou problematiku. Jak jsou na tom randomizované klinické studie (RCT) v případě AD, ukázal prof. Simpson v následujícím přehledu:

Monoterapie vs. placebo RCT – krátkodobé studie, které jasně ukáží, zda látka funguje a je bezpečná.

Tyto studie proběhly nebo probíhají pro všechny tři aktuálně zkoumané inhibitory JAK: abrocitinib (JADE MONO), upadacitinib a baricitinib, z biologických léků pro dupliumab a tralokinumab.

Kombinovaná terapie vs. placebo RCT – krátkodobé studie, které ukazují, jaká je účinnost a bezpečnost nových látek v kombinaci s jinou, většinou již dobře prověřenou léčbou pro dosud refrakterní pacienty. Studie s inhibitory JAK využívají kombinace s kortikosteroidy, abrocitinib (JADE, COMPARE), upadacitinib (AD Up) a baricitinib (BREEZE AD4/AD7).

Dlouhodobé, placebem kontrolované RCT – ukazují účinnost zkoušené látky v dlouhodobé léčbě.

Abrocitinib (JADE, REGIMENT – 52 týdnů), upadacitinib a baricitinib

Adolescentní a pediatrické RCT – ověřují účinnost a bezpečnost testované látky na populaci mladých pacientů. Důležité jsou zejména u diagnóz častých v této populaci, jako je AD. Postupně do těchto studií vstupují všechny inhibitory JAK. Aktuálně probíhá studie s abrocitinibem a baricitinibem.

Dlouhodobé prodloužené otevřené studie – zaměřují se na dlouhodobý efekt léčby, ale zejména na to, je‑li látka při dlouhodobém užívání bezpečná. I tyto studie zahrnují biologika stejně jako všechny inhibitory JAK.

Studie MOA – zabývají se mechanismem účinku léku (abrocitinib – studie JADE MOA).

Aktivní srovnávací (head‑to‑head) studie – popisují, jak si testovaná látka stojí v současném terapeutickém armamentáriu. Jsou pro každodenní lékařskou praxi velmi potřebné. „Zlatý standard léčby je dnes u AD dupliumab, který je tedy i nejlepším komparátorem. Používají ho jak studie s abrocitinibem, tak s upadacitinibem (abrocitinib – 26. týdenní studie JADE DARE),“ doplnil prof. Simpson.

Znalosti dat ze studií jsou potřebné nejen pro volbu správné terapie pro individuálního pacienta, ale i pro nutnou edukaci a participaci pacienta na rozhodování o léčbě. Diskuse o rizicích a výhodách léčby nemusí být snadná, ale jak se odborníci shodují, posiluje pacientovu pozici v rozhodování se o budoucí terapii.

Společné rozhodování se o léčbě vychází z pacientových i lékařových cílů a preferencí, včetně rizik a nežádoucích účinků medikace, pohodlnosti léčby, preference způsobu podávání léku (perorální, injekční), účinnosti a v neposlední řadě i ceny.

Techniky, jak s pacientem potřebné informace komunikovat, mají být pacientsky přátelské, proto se doporučuje:

• vyhnout se popisným termínům jako „nízké riziko“;
• používat běžné výrazy, kterým pacient rozumí;
• používat konzistentní porovnání;
• poukázat na pozitivní výsledky léčby i negativní následky, pokud se k léčbě nepřistoupí;
• používat raději absolutní než relativní čísla;
• při vysvětlování pravděpodobných scénářů používat vizuální pomůcky.

„Rostoucí znalosti a pochopení patofyziologie AD identifikovaly mnoho slibných terapeutických cílů, mezi něž patří především signální dráhy JAK–STAT. Inhibicí JAK1 může zřejmě utlumit činnost klíčových cytokinů zodpovědných za zánět, svědění a porušení bariéry kůže u AD. Poslední výzkumy rozšířily naše porozumění patofyziologii svědění u AD, což otevřelo dveře k vývoji nových cílených terapií. Nově se objevující látky lze odlišit podle charakteristik jejich molekul i podle klinických studií. Jasná komunikace a vysvětlení rozdílů, rizik a benefitů profilů jednotlivých nových látek je nezbytností k posílení pacientova rozhodování o budoucí léčbě,“ uzavřel prof. Simpson.

Zdroj: MT