Inhibice kanálu If – „jen“ zpomalení srdeční frekvence

Kardiologovi se nestane tak často, aby byl u toho, když do praxe vstupuje nový léčebný princip. „Nyní tuto příležitost máme. Myšlenka ochrany myokardu prostřednictvím zpomalení srdeční frekvence samozřejmě nevznikla dnes. Látky, které jsme k tomu dosud mohli použít, však měly celou řadu dalších účinků. Teď poprvé je k dispozici přípravek, který nezpůsobuje nic jiného než právě a jen snížení frekvence,“ uvedl na úvod setkání prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Touto látkou je ivabradin (Procorolan). Tento lék byl loni registrován i v České republice. Jde o prvního klinicky použitelného zástupce nové skupiny léků – blokátorů kanálu I_f. Působí prostřednictvím selektivní a specifické inhibice kardiálního pacemakerového I_f proudu, který kontroluje spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje srdeční frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na sinusový uzel bez účinku na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení, na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci. Tento přípravek je zatím schválen pouze pro symptomatickou léčbu chronické stabilní anginy pectoris u pacientů se sinusovým rytmem, u nichž jsou kontraindikovány nebo nejsou tolerovány beta-blokátory.

Z nadhledu experimentálního kardiologa se na problematiku srdeční frekvence podíval prof. MUDr. Bohuslav Ošťádal, DrSc., emeritní ředitel Fyziologického ústavu AV ČR. „Experimentální kardiologie je krásný a vzrušující obor. Pokud ale jde o protekci srdečního svalu, nemůžeme říci, že jde o disciplínu vítěznou. Za posledních čtyřicet let přinesla návrhy na stovky postupů, jak ochránit myokard, žádný však nenašel uplatnění v klinické praxi,“ přiznal otevřeně. „Příkladem může být koncept ischemického preconditioningu, kterému bylo věnováno nespočet prací. V praxi je však těžko využitelný už jen proto, že nemůžeme předpovědět, kdy a u koho k ischémii dojde,“ dodal prof. Ošťádal.

Přesto nelze podle něj říci, že všechno toto snažení bylo marné. Ziskem je nespočet poznatků o fungování kardiovaskulárního systému. Na tomto pozadí se již před lety objevila myšlenka, že srdeční frekvence je u některých onemocnění srdce, především ischemické choroby srdeční, prognostickým ukazatelem celkového přežití. K tomu může přispět zajímavými informacemi srovnávací fyziologie. „Srdeční frekvence a očekávaná délka života jsou ve vztahu negativní korelace. Živočichové s nižší frekvencí, jako slon nebo velryba, žijí déle než ti, kterým srdce bije rychle. Celkový počet srdečních stahů za život je u všech savců velmi podobný. Srdeční frekvence je tak téměř dokonalým měřítkem metabolické náročnosti srdce,“ vysvětluje prof. Ošťádal.

Už v osmdesátých letech se přitom zjistilo, že bradykardie výrazně zvyšuje počet kapilár v srdečním svalu. „Zřejmě dochází i ke zvýšené produkci příslušného růstového faktoru, tedy VEGF. A platí to nejen na zvířecích modelech. Skupina zdravých jedinců s bradykardií měla více kolaterál než zdraví jedinci s normální srdeční frekvencí. Zdá se, že ivabradin k této novotvorbě cév přidává další účinek – zmenšuje množství perivaskulárního kolagenu. Snižuje potřebu kyslíku, zlepšuje koronární perfuzi, prodlužuje diastolu, snižuje aterogenezi a snad snižuje i riziko arytmií,“ uvedl prof. Ošťádal.

Z pohledu klinika pak na symposiu hovořil prof. Hradec. „O tom, že mezi srdeční frekvencí a mortalitou je vztah, víme již dlouho. Dokládá to několik desítek epidemiologických studií. Říkají, že když rozdělíme populaci do skupin podle srdeční frekvence, ty s nižší frekvencí vykazují výrazně nižší mortalitu. Platí to pro zdravé jedince, ale především pro nemocné s nejčastějšími kardiovaskulárními onemocněními. K těmto závěrům došla i známá Framinghamská studie,“ řekl prof. Hradec.

Vysoká klidová srdeční frekvence je u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo chronickým srdečním selháním nezávislý prediktor úmrtí. Zvýšení srdeční frekvence o 20 tepů za minutu zvyšuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin zhruba o 40 procent. „Je to stejné jako zvýšení krevního tlaku o 15 až 20 mm Hg. Nabízí se tedy otázka: funguje to naopak? Znamená snížení frekvence snížení rizika? Co si můžeme slibovat od farmakologicky navozené bradykardie? Dosud jsme mohli takto využít kardiotonika, respektive digoxin, bradykardizující blokátory kalciových kanálů, tedy diltiazem či verapamil, a především beta-blokátory,“ říká J. Hradec.

Nejvíce informací o důsledcích bradykardizující léčby poskytují právě studie s beta-blokátory.

První takové práce byly sekundárně preventivní. „U nemocných po infarktu myokardu vedl pokles srdeční frekvence v průměru o deset tepů za minutu způsobený beta-blokátory ke snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin v průměru o 25 procent. Pozitivní vliv beta-blokátorů mizel u nemocných s nízkým rizikem, a mizel také u těch, u kterých nedošlo ke snížení srdeční frekvence. Metaanalýzy říkají, že ty beta-blokátory, které sníží frekvenci hodně, výrazně ovlivní mortalitu, ty, které kvůli své vnitřní sympatomimetické aktivitě nemají významný bradykardizující účinek, vliv na mortalitu nemají nebo ho mají malý. Beta-blokátory nepochybně prospěšně ovlivňují prognózu mnoha kardiologických nemocných, je však možné, že jejich pozitivní vliv je dán především negativně chronotropním účinkem. Nevíme, jak se projevují ostatní účinky, možná celkový efekt zeslabují, možná zvyšují,“ vysvětluje prof. Hradec.

Beta-blokátory a ivabradin se nevylučují

Jak může být pro pacienty významné pouhé izolované snížení srdeční frekvence, ukáže právě ivabradin – první selektivní a specifický inhibitor I_f  kanálu. Blokáda těchto kanálů nezpůsobuje nic jiného než zpomalení srdečního rytmu. Ivabradin se specificky váže na I_f kanály v sinoatriálním uzlu. Nikde jinde tyto kanály nejsou, kromě malého množství v sítnici.

Prof. Hradec představil první mortalitní studii s ivabradinem. Jmenuje se BEAUTIFUL (the morBidity-mortality EvAlUaTion of the I_f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) a bylo do ní zařazeno skoro 11 000 pacientů (z toho šest set z České republiky). U všech byla dokumentována ischemická choroba srdeční, 89 % prodělalo infarkt myokardu. Podmínkou pro vstup byl sinusový rytmus, klinicky stabilní stav minimálně po dobu tří měsíců a dysfunkce levé komory. Na začátku této studie 85 % nemocných užívalo beta-blokátory.

Po randomizaci do placebové větve a větve s aktivní léčbou byl ivabradin titrován až do cílové dávky 7,5 mg denně. Primárním ukazatelem je klinický kombinovaný ukazatel složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizací pro infarkt myokardu a hospitalizací pro srdeční selhání. První výsledky budou vyhlášeny na evropském kardiologickém kongresu v září v Mnichově. „Co ale už víme, je, že průměrná srdeční frekvence u všech nemocných, tedy se započtením placebové větve, klesla v průměru o sedm tepů za minutu a zůstala po celou dobu sledování přibližně stejná,“ říká prof. Hradec.

Důležitým zjištěním je, že kombinace beta-blokátorů a ivabradinu je bezpečná. „Nežádoucí účinek v podobě bradykardie se vyskytl u šesti procent pacientů, jen u 2,4 procenta nemocných vedl k vysazení léčby,“ komentuje prof. Hradec.

Lékaři z praxe se samozřejmě mohou ptát, kam až je účelné srdeční frekvenci snižovat. „Optimální cíl pro všechny samozřejmě stanovit nelze. Zdá se, že nejvýhodnější rozmezí je kolem šedesáti až šedesáti pěti tepů za minutu. Obecně lze říci, že při léčbě zaměřené na zpomalení rytmu je naší snahou najít co nejnižší frekvenci, kterou pacient ještě dobře toleruje, a tu pak dlouhodobě udržovat,“ shrnul prof. Hradec.

Zdroj: