Inhibice SGLT ‑2 jako nový přístup v léčbě diabetes mellitus 2. typu

Souhrn

Ledviny zásadním způsobem ovlivňují metabolismus glukózy v lidském organismu díky renální reabsorpci glukózy a schopnosti glukoneogeneze. Do klinické praxe nyní vstupuje skupina antidiabetických léků založených na inhibici transportérů SGLT‑2, které jsou zodpovědné za renální reabsorpci glukózy. Inhibice SGLT‑2 vede ke zvýšení exkrece glukózy ledvinami a následnému snížení glykémie a zlepšení kompenzace diabetu. V současné době je ve vývoji celá řada přípravků ze skupiny inhibitorů SGLT‑2. Cílem tohoto článku je shrnout mechanismus působení inhibitorů SGLT‑2 a jejich postavení v současném algoritmu léčby diabetes mellitus 2. typu. Věnovat se budeme především dapagliflozinu, který bude v nejbližší době k dispozici i v České republice. Tento přípravek je v současné době v Evropě schválen pro podávání u diabetiků 2. typu v kombinaci s jinými antidiabetiky včetně inzulinu, případně v monoterapii při intoleranci metforminu. Kromě zlepšení kompenzace diabetu podávání dapagliflozinu mírně snižuje tělesnou hmotnost i krevní tlak. Výhodou je zcela unikátní mechanismus účinku komplementární k působení jiných typů antidiabetické léčby a také fakt, že podávání dapagliflozinu nevede k hypoglykémii.

Klíčová slova: ledviny / inhibitory SGLT‑2 / dapagliflozin / hypoglykémie / tělesná hmotnost

Summary

Kidneys substantially affect glucose metabolism in human body owing to renal glucose reabsorption and its contribution to gluconeogenesis. A novel group of antidiabetic drugs based on the inhibition of SGLT‑2 transporters responsible for renal glucose reabsorption is currently being introduced to clinical practice. SGLT‑2 inhibition increases renal glucose excretion with subsequent decrease of blood glucose and improvement of diabetes compensation. At the moment, numerous SGLT‑2 inhibitors are under development. The aim of this paper is to summarize the mechanism of action of SGLT‑2 inhibitors and their position in the current treatment algorithm of type 2 diabetes mellitus. We will specifically focus on dapagliflozin which will be soon available in Czech Republic. This medication is currently approved for the treatment of type 2 diabetes in combination with other antidiabetic drugs including insulin or as monotherapy in patients with metformin intolerance. In addition to improvement of diabetes compensation, dapagliflozin treatment slightly decreases body weight and blood pressure. The advantage of SGLT‑2 inhibitors lies in its unique mechanism of action complementary to the effect of other types of antidiabetic drugs and the fact, that they do not induce hypoglycemia.

Key words: kidneys / SGLT‑2 inhibitors / dapagliflozin / hypoglycemia / body weight

Úvod

Celosvětově stoupající prevalence diabetes mellitus 2. typu představuje jeden z nejzásadnějších problémů medicíny 21. století.¹ Pacienti s diabetem 2. typu mají několikanásobně zvýšené riziko kardiovaskulární mortality a morbidity a též mikrovaskulárních komplikací – diabetické nefropatie, neuropatie a retinopatie.^2,3 Riziko komplikací je možné snížit včasnou diagnostikou a uspokojivou kompenzací diabetu co nejdříve po diagnóze. V praxi však většina pacientů uspokojivé kompenzace nedosahuje.⁴ Kromě mnohdy nedostatečné compliance pacientů k režimovým a dietním opatřením se na malé úspěšnosti dosažení optimální kompenzace diabetu nepochybně podílejí také nežádoucí účinky stávajících antidiabetických léků, jako je zvýšené riziko hypoglykémie (inzulin, deriváty sulfonylurey, glinidy), vzestup hmotnosti (inzulin, deriváty sulfonylurey, glinidy, pioglitazon), zvýšené riziko srdečního selhání a kostních fraktur (pioglitazon) a řada dalších. ^5‑7 Je tedy zjevné, že i přes poměrně široké spektrum antidiabetik stále existuje potřeba nových antidiabetických léků, které by působily mechanismem komplementárním ke stávajícím antidiabetikům a zároveň měly co nejmenší výskyt výše uvedených nežádoucích účinků, a to zejména hypoglykémie. Cílem tohoto článku je shrnout současné poznatky o nové skupině antidiabetických léčiv se zcela unikátním mechanismem působení – inhibitorech renálních kotransportérů pro sodík a glukózu typu 2 (SGLT‑2).

Úloha ledvin v regulaci metabolismu glukózy

Úloha ledvin v regulaci metabolismu glukózy byla nedávno podrobněji rozebrána v článku Fraňka a Rychlíka,⁸ zde proto pouze shrneme nejdůležitější fakta. Ledviny se podílejí na regulaci metabolismu glukózy velmi významně, a to několika různými mechanismy.⁹ Kromě jater a v malé míře také tenkého střeva jsou ledviny dalším orgánem, ve kterém probíhá novotvorba glukózy – glukoneogeneze. Odhaduje se, že až 30 % celkové glukoneogeneze probíhá právě v ledvinách. O klinické důležitosti této úlohy ledvin svědčí i četné studie prokazující, že u pacientů se sníženou renální funkcí je oproti diabetikům s normální funkcí ledvin výrazně zvýšeno riziko hypoglykémie.¹⁰ Kvantitativně ještě důležitější mechanismus regulace metabolismu glukózy ledvinami však představuje reabsorpce glukózy ledvinami. Glukóza díky své malé molekule volně přechází přes glomerulární bariéru, přesto se však u zdravých jedinců v moči prakticky nevyskytuje. Většina glukózy (95 %) je totiž již v proximálním tubulu reabsorbována. Celkové množství takto reabsorbované glukózy může představovat kolem 180 g/denně. Za reabsorpci glukózy v ledvinách jsou zodpovědné zejména transportéry nazývané SGLT (sodium‑glucose linked transporter).¹¹ V současné době je známo celkem šest typů SGLT, které se vyskytují kromě ledvin také v dalších orgánech, jako je střevo, trachea, srdce, plíce a mozek.¹² V diabetologii je využíváno selektivních inhibitorů transportéru SGLT‑2, který se vyskytuje převážně v segmentu S1 a S2 proximálních renálních tubulů.

Identifikace antidiabetických účinků inhibitorů SGLT

V učebnicích fyziologie je tradičně uváděno, že kapacita ledvin pro reabsorpci glukózy je omezená a při překročení určité glykémie (obvykle je uváděno 10 mmol/l) dochází ke glykosurii, tedy vylučování nadbytečné glukózy do moči. V diabetologii byla glykosurie dříve (při nedostupnosti měření glykémie pomocí glukometrů) využívána dokonce pro určování dávek inzulinu a přítomnost glukózy v moči byla považována za známku neuspokojivé kompenzace diabetu. Tento fakt obecně stále platí, studie s inhibitory SGLT‑2 však ukazují, že farmakologicky vyvolaná glykosurie je bezpečnou a účinnou metodou zlepšení kompenzace diabetu, což představuje zcela nový mechanismus jeho léčby (obr. 1).¹³

Prvním objeveným inhibitorem SGLT byl florizin. Tato látka byla izolovaná z kůry jabloně v roce 1835, tedy ještě v době, kdy představy o transportu glukózy přes buněčné membrány byly minimální. I proto byl florizin, díky své hořké chuti, původně používán jako antipyretikum a antimalarikum. Je zajímavé, že antimalarický účinek florizin skutečně má, jeho mechanismus byl popsán v roce 1987. Později (1995) bylo zjištěno, že florizin specificky a kompetitivně inhibuje transportéry SGLT‑2 i SGLT‑1. SGLT‑1 se vyskytují kromě ledvin také v tenkém střevě, centrálním nervovém systému a dalších orgánech. Florizin byl použit v řadě experimentálních studií, kde bylo prokázáno, že jeho podávání vede ke zlepšení glykémie a inzulinové rezistence u myších a potkaních modelů diabetu.¹⁴ Florizin je obsažen v nezanedbatelném množství i v samotných jablkách (především ve slupce) a v jablečné šťávě (vytváří její barvu), a je tedy součástí naší běžné stravy.

Bylo prokázáno, že florizin má i pozoruhodné účinky na centrální nervový systém. Neznámým mechanismem blokuje vstup glukózy do mozku, ale paradoxně zlepšuje učení a paměť. Tento účinek nekoreluje s glykémiemi a byl potvrzen u laboratorních zvířat i u lidí.

Využití florizinu v léčbě pacientů s diabetem 2. typu je omezeno několika faktory. Prvním je jeho špatná biologická dostupnost při perorálním podávání.

Dalším komplikujícím faktorem jsou častější nežádoucí účinky v důsledku inhibice SGLT‑1 ve střevě, která snižuje vstřebávání glukózy a galaktózy. Floretin, který vzniká hydrolytickým štěpením florizinu na kartáčovém lemu tenkého střeva, sice neinteraguje s proteiny SGLT, ale blokuje glukózové transportéry GLUT (zejména GLUT‑1), což dále snižuje vstřebávání sacharidů a může způsobovat průjmy.¹⁵

Syntetické inhibitory SGLT‑2, které nyní přicházejí do klinické praxe, byly vyrobeny modifikací molekuly florizinu zlepšující jejich biologickou dostupnost při perorálním podávání (obr. 2). Díky vyšší specificitě k SGLT‑2 se též výrazně snížil výskyt nežádoucích účinků.¹⁶

Prvním perorálním inhibitorem SGLT‑2 na bázi florizinu byla látka s označením T‑1095, která v preklinických studiích potvrdila možnost zlepšení kompenzace diabetu pomocí inhibice SGLT‑2. Dalšími látkami byly remogliflozin a sergliflozin, který byl testován i v klinických studiích, avšak vývoj byl posléze zastaven (přehled v citaci 17). V současné době je v klinickém vývoji celá řada inhibitorů SGLT‑2, přičemž nejblíže uvedení na český trh je dapagliflozin (BMS/AstraZeneca), schválený od listopadu 2012 v EU a kterému se zde budeme věnovat nejpodrobněji. V USA se již nyní používá další inhibitor SGLT‑2 canagliflozin (Johnson & Johnson). V pokročilém stadiu klinického testování je i empagliflozin (Boehringer Ingelheim).

Dapagliflozin: experimentální a klinické studie

Dapagliflozin je velmi účinný (Ki 0,55 nM) selektivní a reverzibilní inhibitor společného transportéru pro sodík a glukózu (SGLT‑2).¹⁸ SGLT‑2 je selektivně exprimován v ledvinách.¹⁹ V dalších více než 70 tkáních včetně jater, příčně pruhovaných svalů, tukové tkáně, prsů, močového měchýře a mozku jeho exprese nebyla prokázána. SGLT‑2 je součástí hlavního transportního mechanismu odpovědného za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do krevního oběhu.^19,20 Mechanismus renální reabsorpce glukózy ukazuje obrázek 1. Reabsorpce glukózy z glomerulárního filtrátu probíhá u diabetes mellitus 2. typu i při hyperglykémii > 10 mmol/l. Tento jev vysvětlujeme vyšší expresí SGLT‑2 v důsledku chronického vystavení tubulárních buněk hyperglykémii. U experimentálních modelů diabetu je ve srovnání se zdravými zvířaty exprese SGLT‑2 zvýšena.²¹ Struktura dapagliflozinu (přítomnost C‑aryl glukosidové vazby) jej činí rezistentním vůči štěpení β‑glukosidázovými enzymy v trávicím traktu, což vede k uspokojivému farmakokinetickému profilu a možnosti podávání 1× denně. Selektivita dapagliflozinu k SGLT‑2 je přibližně 1 200krát vyšší než k SGLT‑1 a ve srovnání s florizinem je 30krát účinnějším inhibitorem SGLT‑2.²²

V experimentálních studiích na potkanech vedlo podání dapagliflozinu k akutnímu zvýšení glykosurie, bez výskytu hypoglykémie. ²³ První klinickou studií zaměřenou na bezpečnost, farmakokinetické a farmakodynamické parametry publikovali Komoroski a spol.²⁴ V této studii byl zdravým dobrovolníkům podán dapagliflozin v dávkách 2,5, 5, 10, 20, 50, 100, 250 a 500 mg nebo placebo, a to buď jednorázově, nebo po dobu 14 dnů. Dávky dapagliflozinu v rozmezí 20–50 mg denně vedly k téměř kompletnímu zablokování SGLT‑2 a zvýšení renální exkrece glukózy o 3 g/h, respektive 60 g/den, což představuje zhruba 30% snížení její celkové renální reabsorpce. Následující studie fáze II testovala dávky 5, 25 a 100 mg u diabetiků 2. typu buď dosud neléčených, nebo na monoterapii metforminem. Čtrnáctidenní podávání dapagliflozinu vedlo podobně jako u nediabetiků ke zvýšení glykosurie a poklesu glykémie nalačno a rovněž ke snížení glykémie během orálního glukózového tolerančního testu.²⁵ Navazující studie fáze II byla zaměřena na vliv 12týdenního podávání dapagliflozinu v dávkách 2,5, 5, 10, 20 nebo 50 mg 1× denně, metforminu s prodlouženým uvolňováním v dávce 1 500 mg nebo placeba na kompenzaci diabetu²⁶ a renální exkreci glukózy. U pacientů léčených dapagliflozinem došlo na rozdíl od ostatních skupin ke zvýšení glykosurie v závislosti na dávce v rozmezí 58–85 g/24 hodin.

Toto zvýšení přetrvávalo po celou dobu studie. Kromě zvýšení glykosurie se u těchto pacientů snížila i hmotnost o 2,5–3,4 %. Z parametrů glukózového metabolismu došlo při podávání dapagliflozinu ke snížení glykémie na lačno i glykémie postprandiální a k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,55–0,9 % ve srovnání s poklesem o 0,18 % u placebové, respektive o 0,73 % u metforminové skupiny. Další studie s dapagliflozinem byla provedena u pacientů s diabetem 2. typu, kteří byli neuspokojivě kompenzováni kombinací inzulinu a metforminu nebo glitazonů (pioglitazonu nebo rosiglitazonu).²⁷ Pacienti byli rozděleni do tří skupin, kterým byl podáván dapagliflozin v dávce 10 nebo 20 mg, nebo placebo, a sledováni byli po dobu 12 týdnů. U pacientů s podáváním dapagliflozinu došlo k poklesu glykémie na lačno i glykémie postprandiální a k poklesu koncentrace glykovaného hemoglobinu (o 0,7 %, resp. 0,78 %) a též ke snížení tělesné hmotnosti (o 1,9 kg u placebové skupiny, o 4,5 kg u skupiny s 10 mg dapagliflozinu a o 4,3 kg u pacientů užívající 20 mg dapagliflozinu denně). Renální glykosurie u placebové skupiny se snížila o 1,5 g/denně, zatímco u skupin s podáváním dapagliflozinu se zvýšila o 83,5 g, respektive 85,2 g/24 hodin. Podávání dapagliflozinu navíc vedlo i k mírnému snížení krevního tlaku, zatímco hodnota glomerulární filtrace (vypočtená pomocí rovnice MDRD) zůstala nezměněna u všech skupin. Podobné výsledky byly dosaženy v jiné 24týdenní studii publikované v loňském roce.²⁸

V analýze zaměřené na srovnání účinnosti dapagliflozinu u pacientů s delším a kratším trváním diabetu byla zjištěna srovnatelná antidiabetická účinnost u obou podskupin a mírně vyšší vliv na snížení hmotnosti u pacientů s delším trváním diabetu.²⁹

Ve studiích fáze III bylo studováno podání dapagliflozinu v monoterapii i jeho kombinace s dalšími antidiabetiky (obr. 3).^30–33 V monoterapii vedlo podávání dapagliflozinu v dávkách 2,5, 5 a 10 mg ke snížení glykémie na lačno, koncentrace glykovaného hemoglobinu (o 0,58, 0,77 a 0,89 %) i snížení hmotnosti, které se však v tomto případě signifikantně nelišilo od placebové skupiny. ³⁴ Nesignifikantní rozdíl v tělesné hmotnosti byl vysvětlován výrazným účinkem edukace u pacientů s prvním záchytem diabetu na tělesnou hmotnost.

Numericky podobné poklesy glykovaného hemoglobinu i glykémie nalačno byly dosaženy ve studii Baileyho s přidáním dapagliflozinu k metforminu. V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé studii byl sledován vliv podávání dapagliflozinu v dávkách 2,5, 5 nebo 10 mg u pacientů neuspokojivě kompenzovaných při monoterapii metforminem. ³⁵ Po přidání dapagliflozinu se signifikantně snížila koncentrace glykovaného hemoglobinu (o 0,3–0,87 %) a tělesná hmotnost o 2,66–3,43 %, respektive o 2,2, 3,0 a 2,9 kg ve srovnání s poklesem o 0,9 kg u skupiny s placebem. ³⁵

Rovněž přidání dapagliflozinu pacientům neuspokojivě kompenzovaným při monoterapii glimepiridem signifikantně snížilo glykémii nalačno i glykovaný hemoglobin (dávkově závislý pokles o 0,58–0,82 %).³⁶ Poklesla i tělesná hmotnost, byť méně výrazně než při kombinaci s metforminem. Non-inferiorita dapagliflozinu k derivátu sulfonylurey glipizidu byla prokázána v 52týdenní studii, kde byly obě látky přidány pacientům neuspokojivě kompenzovaným při monoterapii metforminem.³⁷

V obou skupinách došlo ke srovnatelnému poklesu glykovaného hemoglobinu (o 0,52 %), avšak při léčbě dapagliflozinem se snížila tělesná hmotnost o 3,2 kg, zatímco léčba glipizidem vedla k jejímu zvýšení o 1,4 kg (vývoj tělesné hmotnosti během prodloužení na čtyři roky ukazuje obr. 4). V několika studiích bylo při podávání dapagliflozinu popsáno též mírné snížení krevního tlaku (o 2–5 mm Hg u systolického, respektive o 1–3 mm Hg u diastolického tlaku).^{27, 34‑36}

Bezpečnost a snášenlivost léčby dapagliflozinem

Bezpečnost a nežádoucí účinky antidiabetické léčby jsou v zejména v posledních letech velmi pečlivě hodnoceny s ohledem na možné nežádoucí vlivy – zejména hypoglykémii a kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Z nežádoucích účinků různých typů antidiabetik patří mezi nejobávanější hypoglykémie a zvyšování hmotnosti.

Inhibitory SGLT‑2 působí díky unikátnímu mechanismu účinku zcela nezávisle na inzulinové sekreci. Zvýšený výskyt hypoglykémie tedy nebyl při léčbě těmito léky předpokládán a tuto skutečnost potvrzují i výsledky provedených studií s dapagliflozinem, kde byla frekvence hypoglykémie u pacientů léčených inhibitory SGLT‑2 v monoterapii srovnatelná s placebem.³⁴ Při kombinaci dapagliflozinu s glimepiridem,³⁶ respektive dapagliflozinu s inzulinem²⁷ byl výskyt lehkých hypoglykémií mírně vyšší než ve skupinách s placebem. Tento výsledek naznačuje, že před přidáním inhibitorů SGLT‑2 do kombinace bude potřeba vždy zvážit možnost snížení dávky původních antibiabetik. Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost kombinace metformin‑dapagliflozin s kombinací metformin‑glipizid byl výskyt hypoglykémií signifikantně nižší ve skupině léčené dapagliflozinem (3,5 vs. 40,8 %).³⁷

Vzhledem ke zvýšené glykosurii provázející podání inhibitorů SGLT‑2 byl ve všech studiích také pečlivě sledován výskyt infekcí urogenitálního traktu. Nejvíce údajů je k dispozici pro dapagliflozin, vzhledem k největšímu počtu dosud dokončených studií. Lze však předpokládat, že u dalších inhibitorů SGLT‑2 bude profil urogenitálních nežádoucích účinků obdobný. V kombinované analýze 12 placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem v dávce 10 mg/denně zahrnujících 4 545 pacientů byl výskyt infekcí močového traktu pro dapagliflozin v dávkách 2,5, 5, 10 mg a placebo 3,6 %, 5,7 %, 4,3 % a 3,7 %.38 Se zvyšováním dávky dapagliflozinu došlo ke zvýšení glykosurie, avšak nikoli k nárůstu frekvence močových infekcí. Většina infekcí dobře zareagovala na standardní léčbu a přerušení terapie z důvodu močové infekce bylo zcela výjimečné (0,3 % při léčbě dapagliflozinem a 0,1 % v placebových skupinách). Druhá kombinovaná analýza na stejném počtu pacientů byla zaměřena na výskyt infekcí genitálního traktu (vulvovaginitidy, balanitidy). 39 Zde byl výskyt genitálních infekcí pro dapagliflozin v dávkách 2,5, 5, 10 mg a placebo 4,1 %, 5,7 %, 4,8 %, respektive 0,9 %. Infekce byly mírného nebo středního stupně, dobře reagovaly na standardní léčbu a jen vzácně byly důvodem přerušení léčby.

Léčba dapagliflozinem byla ve většině studií spojena s mírným poklesem krevního tlaku.⁴⁰ Tento účinek je u většiny diabetiků 2. typu možno považovat za pozitivní. U pacientů s hypotenzí a starších pacientů s kombinační antihypertenzní léčbou však může být další pokles krevního tlaku nežádoucí. I proto se nedoporučuje zahajovat léčbu dapagliflozinem u pacientů léčených kličkovými diuretiky.

Vzhledem k mírnému zvýšení diurézy byla zkoumána též možnost ovlivnění fosfokalciového metabolismu při léčbě dapagliflozinem. Provedené studie neprokázaly žádný vliv podávání dapagliflozinu na markery kostní resorpce či novotvorby, kostní denzitu či výskyt fraktur.⁴¹

Podávání dapagliflozinu neovlivnilo funkci jater ^27,35 ani koncentrace kalcitriolu a jeho prekursoru 25‑hydroxyvitaminu D₃.²⁶ Signifikantně ovlivněna nebyla ani funkce ledvin s výjimkou mírného zvýšení koncentrací hořčíku v některých studiích.³⁴ Popsáno bylo mírné zvýšení koncentrací parathormonu a fosforu při nezměněných hodnotách kalcia.²⁶

V kombinované analýze klinických studií, jejíž výsledky byly prezentovány na loňském kongresu EASD, neovlivňovala léčba dapagliflozinem u diabetiků 2. typu signifikantně renální funkci. U pacientů se středně těžkou renální insuficiencí však při léčbě dapagliflozinem v dávce 10 mg nedošlo k významnějšímu zlepšení kompenzace.⁴² Proto není podávání dapagliflozinu u pacientů se střední a těžkou renální insuficiencí indikováno.

Z hlediska principu působení, tedy chronicky zvýšené glykosurie, byla zvažována i možnost snížení renální funkce, případně poškození renálního parenchymu. Provedené studie však tyto obavy vyvracejí. Dlouhodobý vliv glykosurie na renální funkci je možné odvodit i ze sledování pacientů s autosomálně dominantní mutací genu pro SGLT‑2 s neúplnou transmisí, která vede k onemocnění zvanému familiární renální glykosurie.^43,44 Toto onemocnění se vyznačuje chronickou izolovanou glykosurií se ztrátami 10–120 g glukózy močí denně. Pacienti s familiární renální glykosurií jsou jinak zcela zdrávi, mají normální glykémie i glukózovou toleranci, zcela normální renální funkci a předpokládanou normální délku života.

Posledním tématem diskutovaným v souvislosti s léčbou dapagliflozinem byl výskyt maligních nádorů. V rámci provedených studií byl výskyt malignit u pacientů léčených dapagliflozinem srovnatelný s kontrolními pacienty (1,47 % vs. 1,35 %). Ani v experimentálních studiích nebyly prokázány žádné známky karcinogenity. Mírné odchylky byly pozorovány ve výskytu karcinomů močového měchýře (u 0,16 % pacientů léčených dapagliflozinem vs. 0,03 % subjektů léčených placebem) a karcinomů prsu (0,40 % žen léčených dapagliflozinem vs. 0,22 % žen léčených placebem). Všechny případy byly diagnostikovány do jednoho roku od zahájené léčby, a jejich souvislost s terapií dapagliflozinem tak lze považovat za nepravděpodobnou. Výskyt malignit však bude, podobně jako u jiných nově zaváděných antidiabetických léčiv, i nadále podrobně sledován.

Postavení inhibitorů SGLT ‑2 v léčbě diabetu a další perspektivy

V současné době jsou v klinické praxi již využívány dapagliflozin (schválen EMA a používán v řadě evropských zemí) a canagliflozin (schválen FDA a používán v USA). V České republice by měl být již brzy k dispozici právě dapagliflozin. Podle SPC je dapagliflozin indikován k léčbě diabetu 2. typu u pacientů, kteří jsou neuspokojivě kompenzováni při monoterapii metforminem, deriváty sulfonylurey, inhibitorem DPP‑4 nebo inzulinem, případně v monoterapii u pacientů s intolerancí metforminu.

Výhodou přidání dapagliflozinu je jeho zcela unikátní mechanismus účinku, který může výrazně potencovat účinek jiných antidiabetik působících rozdílnými mechanismy. Mezi další výhody patří bezpečnost léčby s výskytem hypoglykémie srovnatelným s placebem a pozitivní vliv na snížení hmotnosti a krevního tlaku. Zcela zásadní pro další postavení dapagliflozinu v algoritmu léčby diabetu 2. typu budou výsledky dalších studií, zejména ve vztahu k ovlivnění kardiovaskulárních komplikací. Již nyní však můžeme konstatovat, že jde o zcela zásadní a velmi zajímavou novinku v léčbě diabetu, která může najít své využití u širokého spektra pacientů s diabetem 2. typu.

Článek je publikován za podpory společností BMS/AZ.

Literatura

1. O’Rahilly S. Science, medicine, and the future. Non‑insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm. BMJ 1997;314:955–959.

2. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229–234.

3. Haffner SM. Pre‑diabetes, insulin resistance, inflammation and CVD risk. Diabetes Res Clin Pract 2003;61 (Suppl 1): S9–S18.

4. Effect of intensive blood‑glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854–865.

5. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–2559.

6. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:2288–2298.

7. Škrha J, et al. Diabetologie. 1. vydání ed. Praha: Galén, 2009.

8. Franěk M, Rychlík I. Úvod do fyziologie ledvin a jejich úloha v metabolismu glukózy. Med promoci 2012;13:1–6.

9. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med 2010;27:136–142.

10. Stumvoll M, Meyer C, Mitrakou A, Gerich JE. Important role of the kidney in human carbohydrate metabolism. Med hypotheses 1999;52:363–366.

11. Neumiller JJ, White JR, Jr., Campbell RK. Sodium‑glucose co‑transport inhibitors: progress and therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2010;70:377–385.

12. Chao EC, Henry RR. SGLT2 inhibition – a novel strategy for diabetes treatment. Nature reviews 2010;9:551–559.

13. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: sodium glucose co‑transport (SGLT) inhibitors: systematic review and meta‑analysis of randomized trials. Ann Med 2012;44:375–393.

14. Rossetti L, Smith D, Shulman GI, et al. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats. J Clin Invest 1987;79:1510–1515.

15. Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:31–38.

16. Washburn WN. Sodium glucose co‑transporter 2 (SGLT2) inhibitors: novel antidiabetic agents. Expert Opin Ther Pat 2012;22:483–494.

17. Washburn WN, Poucher SM. Differentiating sodium‑glucose co‑transporter‑2 inhibitors in development for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Investig Drugs 2013;22:463–486.

18. Obermeier M, Yao M, Khanna A, et al. In vitro characterization and pharmacokinetics of dapagliflozin (BMS‑512148), a potent sodium‑glucose cotransporter type II inhibitor, in animals and humans. Drug Metab Dispos 2010;38:405–414.

19. Abdul‑Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract 2008;14:782–790.

20. Bakris GL, Fonseca VA, Sharma K, Wright EM. Renal sodium‑glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Kidney Int 2009;75:1272–1277.

21. Freitas HS, Anhe GF, Melo KF, et al. Na(+) ‑glucose transporter‑2 messenger ribonucleic acid expression in kidney of diabetic rats correlates with glycemic levels: involvement of hepatocyte nuclear factor‑1alpha expression and activity. Endocrinology 2008;149:717–724.

22. Han S, Hagan DL, Taylor JR, et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats. Diabetes 2008;57:1723–1729.

23. Meng W, Ellsworth BA, Nirschl AA, et al. Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renal sodium‑dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem 2008;51:1145–1149.

24. Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, et al. Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces dose‑dependent glucosuria in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2009;85:520–526.

25. Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y, et al. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2009;85:513–519.

26. List JF, Woo V, Morales E, et al. Sodium‑glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes care 2009;32:650–657.

27. Wilding JP, Norwood P, T‘Joen C, et al. A study of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus insulin sensitizers: applicability of a novel insulin‑independent treatment. Diabetes care 2009;32:1656–1662.

28. Wilding JP, Woo V, Soler NG, et al. Long‑term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012;156:405–415.

29. Zhang L, Feng Y, List J, et al. Dapagliflozin treatment in patients with different stages of type 2 diabetes mellitus: effects on glycaemic control and body weight. Diabetes Obes Metab 2010;12:510–516.

30. Anderson SL, Marrs JC. Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2012;46:590–598.

31. Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open 2012;2.

32. Gerich JE, Bastien A. Development of the sodium‑glucose co‑transporter 2 inhibitor dapagliflozin for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Expert Rev Clin Pharmacol 2011;4:669–683.

33. Ghosh RK, Ghosh SM, Chawla S, Jasdanwala SA. SGLT2 inhibitors: a new emerging therapeutic class in the treatment of type 2 diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 2012;52:457–463.

34. Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 trial. Diabetes care 2010;33:2217–2224.

35. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2010;375:2223–2233.

36. Strojek K, Yoon KH, Hruba V, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24‑week, double‑blind, placebo‑controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–938.

37. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add‑on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52‑week, double‑blind, active‑controlled noninferiority trial. Diabetes care 2011;34:2015–2022.

38. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B, et al. Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013;27:473–478.

39. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B, et al. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013;27:479–484.

40. Paisley AJ, Yadav R, Younis N, et al. Dapagliflozin: a review on efficacy, clinical effectiveness and safety. Expert Opin Investig Drugs 2013;22:131–140.

41. Ljunggren O, Bolinder J, Johansson L, et al. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin. Diabetes Obes Metab 2012;14:990–999.

42. Kohan DE, Fioretto P, Tang W, List JF. Long‑term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney International 2013.

43. Calado J, Soto K, Clemente C, et al. Novel compound heterozygous mutations in SLC5A2 are responsible for autosomal recessive renal glucosuria. Hum Genet 2004;114:314–316.

44. van den Heuvel LP, Assink K, Willemsen M, Monnens L. Autosomal recessive renal glucosuria attributable to a mutation in the sodium glucose cotransporter (SGLT2). Human Hum Genet 2002;111:544–547.

Zdroj: Medicína po promoci