Inhibice SGLT‑2: „bláznivý“ koncept, který mění diabetologii

Na potenciál inhibice SGLT‑2 v léčbě diabetu 2. typu se zaměřilo sympozium, které bylo součástí letošního zasedání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) v Berlíně. Mimo jiné zde vystoupil prof. Ralph DeFronzo, autor často citovaného termínu „zlověstný oktet“. Inhibitory SGLT‑2 by podle něj měly být používány už v první linii léčby diabetu 2. typu v kombinaci s metforminem. Tuto část programu podpořila společnost Mundipharma.

Existuje nepsané pravidlo, že na každé diabetologické akci musí být alespoň jednou zmíněna studie UKPDS. V poslední době se ale stejně často na úvod jednotlivých sdělení užívá i obrázek s orgánovými systémy zahrnutými do tzv. zlověstného oktetu (ominous octet). Podle tohoto konceptu je hyperglykemie výsledkem jednak inzulinové rezistence a jednak dysfunkce beta‑buněk a na tomto vývoji se podílí osm hlavních činitelů: zvýšený příjem potravy, snížený odběr glukózy, zvýšená lipolýza, zvýšená jaterní produkce glukózy, snížená sekrece inzulinu, snížený inkretinový účinek, zvýšená sekrece glukagonu a zvýšená reabsorpce glukózy. Autorem široce citovaného paradigmatu je profesor Ralph DeFronzo z University of Texas v USA. Ten také během letošního kongresu EASD vystoupil na sympoziu společnosti Mundipharma, věnovaném potenciálu inhibitorů SGLT‑2 (gliflozinů) v léčbě diabetu 2. typu. Souvislost zde není náhodná, inhibice SGLT‑2 totiž zmíněný oktet zasahuje na více místech než jakákoli jiná dosud dostupná terapeutická modalita. Své sdělení prof. DeFronzo zaměřil na význam ledvin v patofyziologii diabetu 2. typu a na efekt inhibice SGLT‑2 z hlediska hodnocení renálních funkcí.

Nejprve připomněl, že do hospodaření s glukózou se ledviny zapojují po třech liniích. Jednak ji významným způsobem utilizují – asi deset procent reabsorbované glukózy se spotřebovává na činnost ledvin, to je z hlediska energetické spotřeby staví na třetí místo po CNS a svalové tkáni. Za druhé mají schopnost glukoneogeneze z necukernatých látek, což jinak probíhá již jen v játrech. Renální glukoneogeneze je přitom u diabetu vystupňovaná a zvyšuje se mnohem více než u jater. „Za fyziologických podmínek je však mezi tím, kolik glukózy ledviny vyprodukují, a tím, kolik jí spotřebují, rovnováha,“ vysvětlil prof. DeFronzo. Třetím způsobem, jakým ledviny zasahují do hospodaření s glukózou, je její filtrace a tubulární reabsorpce. Molekula glukózy je poměrně malá, volně prochází přes glomerulární filtr, a proto je její koncentrace v primární moči stejná jako v plazmě, definitivní moč však za fyziologických okolností glukózu neobsahuje.

V ledvině tedy existuje velmi účinný a spolehlivý mechanismus, který je schopen zpět do krve vrátit denně okolo 180 g přefiltrované glukózy. Je založen na transportu molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly. Tou je transportér SGLT – sodium‑glucose linked transporter, který je schopen vázat a pasivně transportovat další látku – v tomto případě sodík. Sodík je silný extracelulární iont, má tedy silnou tendenci dostávat se do tubulární buňky – a spolu s ním i glukóza. V ledvinách je za 90 procent reabsorpce zodpovědný SGLT‑2, jenž se nachází v proximálním tubulu a je prakticky výhradně vázán na ledviny. Zbytek pak je reabsorbován přes SGLT‑1, který již není tak renálně specifický.

REABSORPČNÍ KAPACITA PRO GLUKÓZU JE U DIABETIKŮ ZVÝŠENÁ

Existuje však určité transportní maximum, a pokud je množství glukózy vyšší, část jí přechází do moči. U zdravých jedinců dochází ke glykosurii při překročení glykemie kolem 10 mmol/l. U diabetiků se však uvedený systém adaptuje na stavy hyperglykemie a důsledkem této adaptace je, že diabetik s dlouhodobou hyperglykemií exprimuje mnohem větší množství glukózových transportérů (v jedné nedávné studii byla exprimace SGLT‑1 mRNA u diabetiků až 4x větší, oproti skupině s normální glukózovou tolerancí, kde změna exprimace SGLT‑2 mRNA byla statisticky nesignifikantní)1 (graf 1), a proto u něj nedochází ke glykosurii ani při hodnotách vyšších, než je běžně udávaný ledvinný práh pro glukózu, tedy 10 mmol/l. „Platí přitom závislost, že čím vyšší je glykovaný hemoglobin, tím vyšší je tento práh,“ uvedl prof. DeFronzo.

Těchto mechanismů využívá léková skupina SGLT‑2 inhibitorů. „Trvalo relativně dlouho, než se tento přístup dostal do klinické praxe, protože koncept řízené glykosurie vypadal bláznivě,“ komentoval prof. DeFronzo. Nyní už ale klinici, a to i v České republice, mají k dispozici tři inhibitory SGLT‑2: dapagliflozin, empagliflozin a canagliflozin. „Tato léková skupina je unikátní mimo jiné tím, že na ni odpovídají všichni nemocní a v podstatě se nesetkáváme s non‑respondéry,“ dodal prof. DeFronzo.

Farmakologická inhibice SGLT‑2 způsobuje, že pacient ztrácí močí asi 70 g glukózy denně, tedy ekvivalent energetické hodnoty téměř 300 kcal. To pak vede nejen ke snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu, ale i k úbytku tělesné hmotnosti a poklesu krevního tlaku. V této souvislosti prof. DeFronzo ukázal na určitý paradox. „Reabsorpce glukózy z 90 procent probíhá přes SGLT‑2 receptor – jde tedy přibližně o 160 gramů glukózy denně. Při zablokování SGLT‑2, tedy při farmakologicky navozené glykosurii, ale celková denní ztráta glukózy nepřesahuje 75 gramů.“

Při podávání gliflozinů bylo dále zaznamenáno snížení koncentrace močové kyseliny a zvýšení koncentrace HDL. Recentní data naznačují, že inhibitory SGLT‑2 zvyšují inzulinovou senzitivitu a zlepšují u diabetiků funkci beta‑buněk. Glifloziny rovněž podle všeho inhibují oxidativní stres a v konečném důsledku působí protizánětlivě.

Dále se prof. DeFronzo věnoval datům, která ukazují na nefroprotektivitu inhibitorů SGLT‑2. Vycházel přitom mimo jiné z programu CANVAS s canagliflozinem, který probíhal ve 30 zemích v celkem 667 centrech (n = 10 142; canagliflozin = 5 795; placebo = 4 347). Primární cílový ukazatel této studie byl zaměřen na kardiovaskulární bezpečnost, ale sekundárně bylo sledováno i ovlivnění renálních funkcí. Souhrnné závěry této renální analýzy byly letos publikovány v časopise Lancet. Výsledky ukázaly na lepší ovlivnění kompozitního renálního cílového ukazatele u nemocných léčených canagliflozinem. Tento cílový parametr sestával ze zdvojnásobení hodnoty sérového kreatininu, vzniku pokročilého renálního selhání a úmrtí z renálních příčin. Při léčbě canagliflozinem došlo k jeho redukci o 47 procent (poměr rizik = 0,53). Poměr albumin/kreatinin (tedy marker albuminurie) byl při léčbě canagliflozinem o 18 procent nižší než při léčbě placebem. Rovněž byl potvrzen efekt canagliflozinu na zpomalení snižování glomerulární filtrace.

„I toto jsou jasná data, že inhibice SGLT‑2 tak vede k významnému zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin,“ řekl prof. DeFronzo.

Letos v červenci pak bylo zveřejněno, že byla předčasně ukončena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation). Ta hodnotila účinnost a bezpečnost canagliflozinu oproti placebu u diabetiků 2. typu s postižením ledvin. Studie zahrnovala přibližně 4 400 pacientů s odhadovanou mírou glomerulární filtrace 30 až 90 ml/min/1,73 m2 a s albuminurií. Rozhodnutí o předčasném ukončení studie bylo založeno na doporučení nezávislého výboru pro přezkum dat v průběhu plánované průběžné analýzy. Již v tuto chvíli bylo zřejmé, že studie dosáhla předem stanovených primárních cílových ukazatelů a výsledky prokázaly, že lék může snížit riziko rozvoje renálního onemocnění.

EPIDEMIE DIABETU POVEDE K EPIDEMII KOMPLIKACÍ

Na toto sdělení navázal prof. John Wilding z University of Liverpool, který se zaměřil na souvislost mezi inhibicí SGLT‑2 a kardiovaskulárním rizikem. I on dostál pravidlu, že na každém diabetologickém setkání by měla být alespoň jednou zmíněna studie UKPDS. „Už na této stěžejní studii bylo ukázáno, že riziko komplikací koreluje s glykemickou kontrolou. Tento vztah však byl zřejmý pro mikrovaskulární komplikace. Pro komplikace makrovaskulární úroveň důkazů pro takovou korelaci není dostatečná. I u metforminu jsou důkazy pro kardiovaskulární prevenci poměrně slabé,“ řekl v úvodu svého sdělení.

Určitý zlom přinesly až tzv. CVOT (Cardiovascular Outcome Trials), obrovské studie, kde byly kardiovaskulární parametry již primárním cílovým ukazatelem. Za iniciací CVOT stojí požadavek amerického regulačního úřadu FDA z roku 2008, aby nová antidiabetika doložila svou bezpečnost v randomizované studii třetí fáze. „Tento požadavek dal fantastický stimul celé diabetologii a nepochybně prospěl našim pacientům,“ uvedl prof. Wilding.

Do těchto studií jsou nyní zapojeny desítky tisíc pacientů a u některých léků jsou již dispozici výsledky. Přípravkům ze skupiny inhibitorů DPP‑4 (gliptinům) se podařilo prokázat non‑inferioritu, tedy že kardiovaskulární riziko nezvyšují. Celkem u čtyř léků pak vedly CVOT k závěru, že kardiovaskulární riziko snižují. Jde o analoga GLP‑1 liraglutid (studie LEADER) a semaglutid (SUSTAIN 6) a dva inhibitory SGLT‑2– empaglifl ozin (EMPA‑REG OUTCOME) a canaglifl ozin (již zmíněná studie CANVAS).

Jak empaglifl ozin, tak canaglifl ozin zde prokázaly, že snižují výskyt sdruženého ukazatele zahrnujícího velké kardiovaskulární příhody (MACE) – úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu, a to o čtrnáct procent (i když u empaglifl ozinu se neprokázal efekt na CMP). Oba léky redukovaly i celkovou mortalitu. Zároveň byl u obou látek dokumentován pozitivní vliv na srdeční selhání – snížily pravděpodobnost hospitalizace pro srdeční selhání zhruba o třetinu. Tyto dvě studie však nelze podle prof. Wildinga porovnávat přímo. Měly různou délku sledování (delší v programu CANVAS) a především se lišila populace pacientů. Ve studii EMPA‑REG měli všichni zařazení nemocní dokumentované kardiovaskulární onemocnění, ve studii CANVAS u 35 procent pacientů kardiovaskulární onemocnění v anamnéze chybělo.

Nežádoucí účinky při podávání těchto inhibitorů SGLT‑2 byly až na výjimky snadno zvládnutelné, nejčastěji šlo o genitální infekce, které nejevily sklony k rekurenci. Ve studii CANVAS vzbudil určitou ostražitost signál o zvýšení počtu amputací u nemocných léčených canaglifl ozinem. Ten byl oproti placebu dvojnásobný. Jednalo se přibližně o 6,3 případu na 1 000 pacientoroků. Ve studii EMPA‑REG OUTCOME nejprve nebyl výskyt amputací cíleně sledován. Post hoc analýza studie ukázala, že činil 6,5 případu na 1 000 pacientoroků, což ale v této studii bylo stejné jako u placeba.

„Ve studiích založených na datech z reálné klinické praxe se mírné zvýšení rizika amputací při léčbě canaglifl ozinem někde objevuje a jinde nikoli,“ řekl prof. Wilding. To ale platí pro celou lékovou skupinu. Například retrospektivní observační studie OBSERVE‑4D (graf 2) porovnávala data o 140 000 pacientech léčených canaglifl ozinem s informacemi o 100 000 nemocných, kteří dostávali jiný inhibitor SGLT‑2, a také s daty od více než 460 000 pacientů užívajících inhibitory DPP‑4 nebo analoga GLP‑1. Zde se vyšší riziko amputace neukázalo ani u canaglifl ozinu, ani u dalších inhibitorů SGLT‑2.

POMĚR RIZIKA A PŘÍNOSU JEDNOZNAČNĚ HOVOŘÍ PRO GLIFLOZINY

To, že by inhibice SGLT‑2 naopak mohla vést k mírnému zvýšení tohoto rizika, prof. Wilding demonstroval na studii, kterou švédský farmakolog Peter Ueda prezentoval na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti. Tato práce vycházela z jednoho z kvalitních švédských registrů. Autoři zde identifi kovali 17 000 nemocných poprvé léčených inhibitorem SGLT‑2. Z nich 60 procent dostávalo empaglifl ozin, 40 procent dapaglifl ozin, canaglifl ozin byl zastoupen jen zcela ojediněle. Na základě desítek parametrů byl ke každému takovému nemocnému přiřazen pacient s odpovídajícími klinickými parametry léčený analogem GLP‑1. Celkem tedy bylo hodnoceno 17 000 párů. Při takovém hodnocení bylo riziko amputace u inhibitoru SGLT‑2 přibližně dvakrát vyšší než u analoga GLP‑1 (poměr rizik = 2,37). „Přece jen je zde nutná určitá obezřetnost. Inhibitor SGLT‑2 bych proto nepředepsal pacientům se syndromem diabetické nohy nebo s ketoacidózou v anamnéze, opatrný bych byl u pacientů s postižením periferních tepen. Poměr přínosu a rizika však zcela jednoznačně hovoří pro tuto lékovou skupinu,“ zakončil prof. Wilding.

LITERATURA

1. Norton L, Shannon CE, Fourcaudot M, et al. Sodium‑glucose co‑transporter (SGLT) and glucose transporter (GLUT) expression in the kidney of type 2 diabetic subjects. Diabetes Obes Metab. 2017;19:1322–1326. https://doi.org/10.1111/dom.13003

Přetištěno z Medical Tribune 22/2018.

Zdroj: MT