Inhibitor reninu, aliskiren, nová naděje pro pacienty s diabetickou nefropatií

Souhrn

Diabetická nefropatie je nejčastější příčinou terminálního selhání ledvin. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II (sartany) snižují u diabetiků 2. typu riziko vzniku mikroalbuminurie i klinické proteinurie a zpomalují u pacientů s diabetickou nefropatií rychlost progrese renální insuficience. Diabetická nefropatie ale i přes tuto léčbu progreduje u významné části mikro­albuminurických pacientů. Kombinace inhibitoru ACE a sartanu nemá na mikroalbuminurii větší vliv než monoterapie inhibitorem ACE. Naproti­ tomu inhibitor reninu, aliskiren, v nedávno publikované studii dále významně snížil albuminurii u pacientů s diabetickou nefropatií léčených maximální dávkou sartanu. Další studie ukáží, zda bude tento přídatný antiproteinurický účinek aliskirenu provázen také zvýšeným účinkem renoprotektivním.

Klíčová slova: diabetická nefropatie n mikroalbuminurie n sartany n inhibitory reninu n aliskiren

Summary

Diabetic nephropathy is the most important cause of end-stage renal failure. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE) and angiotensin antagonists (sartans) decrease in patients with type 2 diabetes the risk of developing microalbuminuria and clinical proteinuria and slow down the rate of loss of the glomerular filtration rate in patients with diabetic nephropathy. Despite that diabetic nephropathy develops in the majority of microalbuminuric patients. Combination of ACE inhibitors and sartans probably does not have greater antiproteinuric effect compared to monotherapy with ACE inhibitors. On the other hand, renin inhibitor, aliskiren, in recently published study further decreased albuminuria in patients with diabetic nephropathy treated with the maximal dose of the angiotensin antagonist. Further studies should demonstrate if this additive antiproteinuric effect also translates into increased long-term renoprotection.

Key words: diabetic nephropathy n microalbuminuria n sartans n renin inhibitors n aliskiren

Diabetická nefropatie je dnes ve Spojených státech amerických a západní a střední Evropě (včetně České republiky) nejčastější příčinou chronického selhání ledvin. Diabetici (převážně pacienti s diabetem 2. typu) dnes představují 30–40 % všech pacientů léčených hemodialýzou. Diabetici mají přitom ve srovnání s nediabetiky v dialyzačním programu výrazně horší přežití (pětileté přežití 30 % vs. 65 %)¹ a horší kvalitu života.

Diabetici 2. typu mohou mít mikroalbuminurii nebo proteinurii již v době diagnózy diabetu. Diabetická nefropatie progreduje i u diabetiků 2. typu z fáze normoalbuminurie, přes mikroalbuminurii a proteinurii do chronické renální insuficience a chronického selhání ledvin. Pacienti s diabetem 2. typu mají navíc výrazně zvýšené kardiovaskulární riziko, které dále stoupá s progresí nefropatie. Řada z nich se proto ani chronického selhání ledvin nedožije.

Renální i kardiovaskulární prognózu pacientů s diabetickou nefropatií výrazně ovlivňuje kontrola (zejména systolického) krevního tlaku. Dle sekundární analýzy studie RENAAL² měli pacienti se vstupním systolickým krevním tlakem v rozmezí 140–159 mm Hg ve srovnání s pacien­ty se vstupním systolickým krevním tlakem < 130 mm Hg o 38 % (p < 0,05) vyšší riziko vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti. Sekundární analýza studie IDNT³ ukázala, že optimální kardiovaskulární prognózu měli diabetici 2. typu s nefropatií s dosaženým krevním tlakem 120/85 mm Hg.⁴

Cílový systolický krevní tlak < 130 mm Hg je tedy u pacientů s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu spojen s lepší renální i kardiovaskulární prognózou. Podle doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti⁵ je proto pro diabetiky doporučován cílový krevní tlak < 130/85 mm Hg a u diabetiků s proteinurií dokonce cílový krevní tlak < 125/75 mm Hg.

Kontrola (převážně systolického) krevního tlaku zejména u diabetiků s chronickou renální insuficiencí jistě není snadná a je často v klinické praxi neuspokojivá a vyžaduje obvykle léčbu kombinací několika (tří až čtyř) antihypertenziv.

Inhibitory ACE a sartany v léčbě diabetické nefropatie

Inhibitory ACE a sartany mají ve srovnání s jinými antihypertenzivy i při srovnatelné kontrole krevního tlaku výraznější renoprotektivní účinek, pravděpodobně vzhledem ke svým účinkům na renální cirkulaci (dilatují preferenčně glomerulární eferentní arteriolu a snižují tlak v glo­merulech výrazněji než systémový krevní tlak)⁶ i vzhle­dem ke svým účinkům nehemodynamickým (ovlivnění oxidačního stresu a renální fibrózy).

Blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron inhibitory ACE nebo sartany nemusí mít zcela stejný účinek. Koncentrace angiotensinu II jsou při léčbě inhibitory ACE sníženy v důsledku vzniku angiotensinu II alternativními cestami (např. díky účinkům chymázy) zřejmě jen přechodně (tzv. únik z účinku inhibitorů ACE),⁷ přetrvávající renoprotektivní účinek inhibitorů ACE lze alespoň zčásti vysvětlit sníženou degradací kininů.⁸ Sartany nemají vliv na degradaci kininů, což snižuje výskyt nežádoucích účinků závislých na kininech (zejména kašle), ale z hlediska účinku na glomerulus to může být i nevýhodné.

Několik velkých studií, které byly publikovány v posledních deseti letech, přesvědčivě prokázalo, že inhibitory ACE snižují u normoalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu riziko vývoje mikroalbuminurie a sartany snižují riziko progrese incipientní (mikroalbuminurické) diabetické nefropatie do manifestní (proteinurické) diabetické nefropatie (studie IRMA) a progresi chronické renální insuficience u pacientů s manifestní diabetickou nefropatií (studie RENAAL a IDNT).

Ve studii BENEDICT⁹ snížil inhibitor ACE trandolapril ve srovnání s placebem u 1 204 hypertenzních normoalbuminurických diabetiků 2. typu během 3,6 let riziko mikroalbuminurie o 40 % (z 10 % na 6 %).

Dvouletá léčba blokátorem receptorů AT₁ pro angiotensin II irbesartanem v dávce 300 mg denně snížila ve srovnání s placebem při srovnatelné kontrole krevního tlaku u 590 hypertenzních mikroalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu dvouleté riziko vývoje manifestní (protein­urické) diabetické nefropatie ze 14,9 % na 5,2 % (studie IRMA).¹⁰

Ve studii IDNT³ snížil irbesartan v dávce 300 mg denně ve srovnání s placebem při srovnatelné kontrole krevního tlaku u 1 715 hypertenzních pacientů s diabetickou nefropa­tií na podkladě diabetu 2. typu (s proteinurií > 0,9 g/24 ho­din a sérovou koncentrací kreatininu v rozmezí 88–265 µmol/l) riziko zdvojnásobení sérového kreatininu o 33 %. Podobně ve studii RENAAL¹¹ snížil losartan ve srovnání s placebem při srovnatelné kontrole krevního tlaku u 1 590 převážně hypertenzních pacientů s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu s proteinurií > 0,5 g/24 hodin a koncentrací kreatininu v rozmezí 115–265 µmol/l riziko zdvoj­násobení koncentrace kreatininu o 25 % a riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 28 %. Losartan navíc snížil riziko první hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s placebem o 32 %. Z podávání losartanu nejvíce profitovali pacienti s pulsním tlakem > 90 mm Hg, u kterých snížil losartan riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 53,5 % (p < 0,003) a riziko vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti o 35,5 % (p < 0,02), tedy podstatně výrazněji než u všech léčených pacientů bez ohledu na vstupní systolický tlak.²

Není tedy pochyb o tom, že inhibitory ACE, resp. sar­tany jsou indikovány u všech hypertenzních diabetiků 2. typu a u normotenzních diabetiků 2. typu nejpozději od fáze mikroalbuminurie. Citované studie ale ukazují, že monoterapie inhibitory ACE nebo sartany jen snižuje (cca o jednu třetinu) riziko progrese diabetické nefropatie, je tedy potřeba hledat další způsoby, jak progresi diabetické nefropatie dále zpomalit nebo úplně zastavit.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron u pacientů s diabetickou nefropatií

Duální sekvenční blokáda systému renin-angiotensin-aldo­steron inhibitory ACE a sartany (potenciálně nižšími dávkami obou léků), event. inhibitory reninu a sartany by mohla být u diabetické nefropatie účinnější než mono­terapie.

Doklady pro renoprotektivní účinek kombinace inhibitorů ACE a sartanů u pacientů s diabetickou nefropatií jsou kupodivu zatím nepříliš přesvědčivé. Důvodem může být nedostatek kvalitních studií zaměřených na dlouhodobé cílové parametry (vývoj sérového kreatininu, riziko vývoje terminálního selhání ledvin). K dispozici jsou pouze data z řady malých krátkodobých (obvykle jen dvouměsíčních) studií, které se zaměřovaly na vliv kombinační léčby na kontrolu krevního tlaku a albuminurii. V této práci se zaměříme pouze na pacienty s nefropatií a diabetem 2. typu.

Ve studii CALM¹² bylo 199 diabetiků 2. typu léčeno zkříženě 12 týdnů candesartanem (16 mg) nebo lisinoprilem (20 mg), a poté i jejich kombinací. Kombinační léčba vedla ve srovnání s candesartanem, resp. lisinoprilem, k významnějšímu poklesu systolického (25 vs. 14 vs. 17 mm Hg) i diastolického krevního tlaku a albuminurie (50 vs. 24 vs. 39 %). V tomto případě ale nebylo bohužel možné odlišit vliv lepší kontroly krevního tlaku od specifického vlivu kombinace inhibitoru ACE a sartanu. Ve studii CALM II¹³ bylo 75 diabetiků 1. i 2. typu randomizováno k roční léčbě lisinoprilem 40 mg nebo kombinací lisinoprilu 20 mg a candesartanu 16 mg. Duální blokáda snížila systolický i diastolický krevní tlak srovnatelně s vyšší dávkou lisinoprilu. Většina pacientů v této studii byla normoalbuminurických a vliv léčby na albuminurii nebyl významný.

Studie IMPROVE¹⁴ neprokázala ani na konci 20 měsíců sledování větší vliv léčby kombinací ramiprilu a irbesartanu ve srovnání s ramiprilem v monoterapii, indikovanou pro albuminurii u 405 hypertenzních (87 % z nich byli diabetici 2. typu) pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, a to přes statisticky významně nižší hodnoty systolického i diastolického krevního tlaku u pacientů lé­čených kombinací ramiprilu a irbesartanu. Trend k vět­šímu účinku kombinační terapie byl zaznamenán u pacien­tů s makroalbuminurií a u diabetiků. Studie IMPROVE bohužel neměla vzhledem k velkému rozptylu vstupní albuminurie dostatečnou statistickou sílu a také doba sledování pacientů byla pravděpodobně příliš krátká. V re­centně publikované analýze renálních parametrů ve studii ONTARGET¹⁵ nebylo možno u pacientů s nízkým renálním rizikem prokázat příznivý vliv kombinace ramiprilu a telmisartanu ve srovnání s monoterapií ramiprilem nebo telmisartanem na riziko zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu. Naopak pacienti léčení kombinací měli větší pokles glomerulární filtrace než pacienti na monoterapii.

Inhibitor reninu, aliskiren, zvyšuje u diabetické nefropatie antiproteinurický účinek losartanu

Nedávno byly publikovány výsledky studie AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes),¹⁶ která­ hodnotila bezpečnost a renoprotektivní potenciál přímého inhibitoru reninu (aliskirenu) u pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a proteinurií, kteří již byli léčeni maximální doporučovanou renoprotektivní dávkou losartanu (100 mg denně) a měli optimálně kontrolovanou hypertenzi.

Do studie bylo zařazeno celkem 599 hypertenzních pacien­tů s diabetem 2. typu a nefropatií (poměrem albumin/kreatinin v ranním vzorku moči > 300 mg/g [cca 30 mg/mmol] nebo > 200 mg/g [cca 20 mg/mmol] ve věku 18–85 let již léčených blokádou systému renin-angiotensin-aldosteron). Vylučovacími kritérii byly nediabetické onemocnění ledvin, poměr albumin/kreatinin > 3 500 mg/g (cca 350 mg/mmol), odhadovaná glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m² (0,5 ml/s/1,73 m²), chronická infekce močových cest, kalémie > 5,1 mmol/l, těžká hypertenze a kardiovaskulární příhoda v posledním půlroce před zvažovaným zařazením do studie.

V tříměsíční otevřené fázi studie byly všechny léky in­hibující systém renin-angiotensin-aldosteron (s výjimkou beta-blokátorů) vysazeny a pacienti byli převedeni na lo­sartan v dávce 100 mg denně. Další antihypertenzní terapie (jakákoli s výjimkou léků blokujících systém renin-angiotensin-aldosteron) byla podávána s cílem zajistit optimální kontrolu krevního tlaku (< 130/80 mm Hg). Poté pacienti vstoupili do vlastní studie, kde byli randomizováni k přídatné léčbě inhibitorem reninu aliskirenem v dávce 150 mg denně, která byla po třech měsících zvýšena na 300 mg denně, nebo k užívání placeba. Celkem byli pacienti sledováni šest měsíců.

Pacienti randomizovaní k aliskirenu a placebu se nelišili­ ve vstupních demografických, klinických ani laboratorních parametrech (včetně glykovaného hemoglobinu a sé­rových lipidů), s výjimkou lehce vyššího věku v placebové větvi (61,8 vs. 59,8 let, p < 0,009). Více byli zastoupeni muži (cca 70 %), běloši (87 %), obézní (průměrný BMI 33), s dlouhotrvajícím diabetem (v průměru 14 let). Cca 20 % pacientů mělo diabetickou neuropatii, přibližně stejný počet trpěl diabetickou retinopatií. Jen 8 % pacientů mělo ischemickou chorobu srdeční a 6 % bylo po infarktu myokardu a 3,5 % po cévní mozkové příhodě. Průměrný vstupní poměr albumin/kreatinin byl 530 mg/g, prů­měrná koncentrace kreatininu v séru byla 1,3 mg/dl (114 µmol/l) u mužů a 1,1 mg/dl (98 µmol/l) u žen, což odpovídalo průměrné kalkulované glomerulární filtraci 67 ml/min/1,73 m². Celkem 56 % pacientů bylo léčeno statiny a 41 % kyselinou acetylsalicylovou.

Na konci šestého měsíce snížila léčba aliskirenem ve srovnání s placebem poměr albumin/kreatinin o 20 % (resp. 18 % po adjustaci na malé rozdíly v krevním tlaku, p < 0,001 vs. p = 0,002). Nižší dávka aliskirenu (150 mg) vedla na konci třetího měsíce léčby k poklesu poměru albumin/kreatinin o 11 %. Prakticky identická byla re­dukce­ albuminurie v µg/min (17 % po adjustaci na změny v krevním tlaku). Průměrný krevní tlak byl u pacientů léčených aliskirenem o 2/1 mm Hg nižší než u pacientů na placebu. Více než 50% redukci albuminurie bylo dosaženo u 24,7 % pacientů léčených aliskirenem, ale jen u 12,5 % pacientů užívajících placebo (p < 0,001). Odpověď na aliskiren byla srovnatelná ve všech sledovaných podskupinách pacientů (pohlaví, etnikum, věk, vyšší vs. nižší albuminurie než průměrná, glomerulární filtrace, krevní tlak a glykovaný hemoglobin). Průměrný pokles glomerulární filtrace byl u pacientů léčených aliskirenem 2,4 ml/min/1,73 m²/24 týdnů vs. 3,8 ml/min/1,73 m²/24 týdnů u pacientů na placebu (p = 0,07).

Ve výskytu nežádoucích a závažných nežádoucích účinů nebyly mezi pacienty léčenými aliskirenem a pacienty v placebové skupině statisticky významné rozdíly. Hyperkalémie se vyskytla u 5 % pacientů léčených aliskirenem a u 5,7 % pacientů na placebu.

Inhibitor reninu aliskiren tedy snížil statisticky významně albuminurii u hypertenzních diabetiků 2. typu léčených maximální doporučovanou renoprotektivní dávkou losartanu s optimálně korigovaným krevním tlakem dalšími antihypertenzivy. U pacientů léčených aliskirenem bylo také dosaženo 50% redukce albuminurie dvakrát častěji než u pacientů na placebu. Tento účinek byl nezávislý na krevním tlaku, malý rozdíl mezi systolickým a diastolickým krevním tlakem v aliskirenové a placebové větvi nebyl statisticky významný. U pacientů léčených aliskirenem byla ve srovnání s placebovou skupinou zaznamenána tendence (na hranici statistické významnosti) k poklesu rychlosti ztráty glomerulární filtrace během šestiměsíčního sledování.

Jak bylo výše uvedeno, inhibitory ACE i sartany sice zpomalují progresi chronického renálního onemocnění, ale přes tuto léčbu onemocnění bohužel dále (i když pomaleji) progreduje. Kombinace inhibitorů ACE a sartanů nemá ale u pacientů s diabetickým chronickým onemocněním ledvin zřejmě (poměrně překvapivě) větší renoprotektivní (antialbuminurický) účinek ve srovnání s monoterapií, jak ukázala výše citovaná studie IMPROVE.¹⁴

Tím cennější je prokázaný aditivní antiproteinurický účinek aliskirenu. Nadějný je i naznačený účinek šesti­měsíční léčby aliskirenem (z toho jen tři měsíce v plné dávce 300 mg) na rychlost poklesu kalkulované glomerulární filtrace. Je však třeba si uvědomit, že k průkazu vlivu aliskirenu na vývoj glomerulární filtrace budou nutné další dlouhodobější (alespoň dvouleté) studie. Důležité také je, že kombinace aliskirenu a losartanu byla dobře tolerována a riziko hyperkalémie bylo u pacientů léčených touto kombinací nízké (5 % stejně jako v placebové větvi).

Potenciálně větší antiproteinurický účinek kombinace aliskirenu s losartanem ve srovnání s kombinací inhibitoru ACE a sartanu (např. ramiprilu a irbesartanu) může být způsoben mj. větším dilatačním účinkem kombinace obsahující aliskiren na eferentní arteriolu,¹⁷ např. v důsledku účinnější a trvalejší blokády systému renin-angiotensin-aldosteron. Inhibitor reninu aliskiren může mít ve srovnání s inhibitory ACE a sartany i další přídatné účinky. Může např. snižovat renální expresi nově objevených (pro)reninových receptorů,¹⁸ jejichž aktivace stimuluje renální fibrózu. V modelu diabetické nefropatie u potkanů byl aliskiren renoprotektivnější než inhibitory ACE.¹⁹

Aliskiren tak představuje po dlouhé době velkou naději na zvýšení renoprotektivního účinku, jehož v současné době dosahujeme u pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčbou inhibitory ACE či sartany. Další probíhající prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie ALTITUDE by měla ukázat, zda je krátkodobý antiprotein­urický účinek aliskirenu provázen také jeho účinkem renoprotektivním (snížením rizika zdvojnásobení kon­cent­race sérového kreatininu a progrese do terminálního sel­hání ledvin) a účinkem kardioprotektivním.

Literatura

1. Rychlík I. Miltenberger-Miltenyi G, Ritz E. The drama of the continuous increase in end-stage renal failure in patients with type II diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 1998;13 (Suppl 8):6–10.

2. Bakris GL, et al. Effects of blood pressure level on progression of diabetic nephropathy. Arch Intern Med 2003;163:1555–1565.

3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–860.

4. Berl T, et al. Cardiovascular outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann Intern Med 2003;138:542–549.

5. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–1053.

6. Taal MW, Brenner BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists. Kidney Int 2000;57:1803–1817.

7. Lakkis J, Lu WX, Weir MR. RAAS escape: a real clinical entity that may be important in the progression of cardiovascular and renal disease. Curr Hypertens Rep 2003;5:408–417.

8. Tschope C, Seidl U, Reinecke A, et al. Kinins are involved in the antiproteinuric effect of angiotensin-con­verting enzyme inhibition in experimental diabetic nephropathy. Int Immunopharmacol 2003;3:335–344.

9. Ruggenenti P, Fassi A, Parvano Ilieva A, et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;351:1941–1951.

10. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870–878.

11. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–869.

12. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Brit Med J 2000;321:1440–1444.

13. Andersen NH, Poulsen PL, Knudsen ST, et al. Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril in hypertensive patients with diabetes: the CALM II study. Diabetes Care 2005;28:273–277.

14. Bakris GI, Ruilpe L, Locatelli F, et al. Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: results of the IMPROVE trial. Kidney Int 2007;72:879–885.

15. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre randomized double-blind controlled trial. Lancet 2008;372:547–553.

16. Parving HH, Persson F, Lewis JB, et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358:2433–2446.

17. Fisher ND, Hollenberg NK. Unprecented renal responses to direct blockade of the renin-angiotensin system with aliskiren, a novel renin inhibitor. Circulation 2007;116 (Suppl II): 556.

18. Feldman DL, Jin L, Xuan H, et al. Effect of the direct renin inhibitor (DRI) aliskiren on renal gene expression of pro-fibrotic molecules in experimental hypertensive diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007;18:168A.

19. Kelly DJ, Zhang Y, Moe G, et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats. Diabetologia 2007;50:2398–2404.

20. Ingelfinger JL. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2008;358:2503–2505.

Zdroj: