Inhibitory aromatázy – nový směr v léčbě endometriózy?

Endometrióza přináší problémy jak gynekologům, tak jejich pacientkám. Tato chronická nemoc je nejčastější indikací k odstranění dělohy a pouze polovina žen s touto nemocí v USA může očekávat dlouhodobou kontrolu bolesti při konzervativních metodách.1 Pro gynekologa je terapeutický postup při endometrióze problematický vzhledem k vysokému výskytu a nesmírně obtížné kontrole dostupnými nástroji.

Endometrióza je charakterizována výskytem tkáně podobné endometriu mimo dutinu děložní – nejčastěji na peritoneu a vaječnících – a je spojena s chronickou pánevní bolestí, bolestí při styku a neplodností. Časté selhání současné hormonální léčby a konzervativních chirurgických metod ukazují na potřebu nové účinné léčby. Řešením mohou být inhibitory aromatázy (AI). Než se pustíme do diskuse o výsledcích léčby inhibitory aromatázy, musíme se seznámit s mechanismy vlivu aromatázy na endometriózu.

Aromatáza je enzym, který katalyzuje klíčové reakce při tvorbě estrogenů v lidských buňkách.3,4 Jak naše studie, tak i studie ostatních ukázaly, že se ve velkém množství vyskytuje v tkáni endometriózy a je zodpovědná za lokální produkci estrogenů.

Biosyntéza estrogenů může být účinně snížena blokací genu CYP19, který kóduje lidskou aromatázu. Pro rozvoj a přetrvávání endometriózy je nezbytný estrogen a blokace jeho tvorby je základem léčebného užití GnRH. Výsledky užití inhibitorů aromatázy při endometrióze zdůrazňují roli aromatázy při tomto onemocnění.

Inhibitory aromatázy jsou unikátní látky, které snižují produkci estradiolu v periferii i lokálně v ložiskách endometriózy. Jsou minimálně stejně účinné jako současné dostupné farmakologické metody léčby endometriózy u premenopauzálních i postmenopauzálních žen. U premenopauzálních žen užíváme inhibitory aromatázy v kombinaci se supresí ovariální funkce. 12,13,16 Nejnovější výsledky ukazují pravděpodobný lepší lokální účinek inhibitorů aromatázy na útlum tvorby estrogenů v ložiskách endometriózy, než má GnRH, a tím i vyšší účinnost.

Účinky aromatázy

U lidí je aromatáza přítomna v ovariu, placentě, varleti, mozku a mnoha periferních tkáních včetně kůže a tuku. U premenopauzálních žen je nejvíce přítomna v ovariálním folikulu. FSH stimuluje aromatázu, což vede k cyklické produkci estradiolu.17 Hlavním produktem ovaria je účinný estrogen – estradiol. Exprese ovariální aromatázy je zprostředkována receptory FSH, produkcí cAMP a aktivací jejího počátečního promotoru II.

Aromatáza je přítomna také v tukové tkáni. Zde je velké množství slabého estrogenu – estronu – vytvářeného z androstendionu, který pochází z nadledvin. Minimálně polovina na peripříferii vzniklého estronu je rovněž na periferii přeměňována na biologicky účinnější estradiol.

Nadměrná exprese aromatázy se ukázala jako významná při karcinomu prsu, endometrióze, karcinomu endometria, děložních myomech, tedy stavech závislých na estrogenech. Inhibitory aromatázy jsou v léčbě těchto nemocí prokazatelně užitečné.

Existují dva typy inhibitorů aromatázy: kompetitivní inhibitory a inaktivátory aromatázy. V současnosti jsou v USA k dispozici tři vysoce specifické inhibitory aromatázy. Kompetitivní inhibitory aromatázy jsou anastrozol a letrozol a inaktivační látkou je exemestan. Obě skupiny inhibitorů aromatázy jsou spojeny s poklesem krevních i tkáňových estrogenů pod hodnoty běžné po menopauze.21–30 Původně byly inhibitory aromatázy zkoumány u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu, ale nyní jsou používány u premenopauzálních pacientek, u nichž je nutný útlum ovariální aktivity.
...

Komentář

Autor: MUDr. Eduard Kučera, CSc.

Slovo endometrióza poprvé použil Sampson téměř před sto lety. V posledních 20 letech jsme svědky nebývalého zájmu o problematiku endometriózy. Přesto jak vědecké, tak klinické poznatky vedly mnohdy k protichůdným názorům a nejasnostem v etiologii a léčbě endometriózy. Toto onemocnění může být definováno jako přítomnost funkčních endometriálních žláz a stromatu mimo jejich obvyklou lokalizaci v děložní dutině. Byla zjištěna ve všech tkáních lidského těla mimo slezinu, která je vůči této chorobě zřejmě odolná. Jde o onemocnění, které i po mnoha letech intenzivního studia zůstává zahaleno mnoha záhadami a mystifikacemi. Často se tedy tato nemoc označuje jako záhadná – enigmatická.

Dodnes není známo, proč endometrióza postihuje některé ženy, a jiné zůstávají touto nemocí nepostiženy. Vyskytuje se především v období reprodukčního věku, ale byl popsán výskyt v období menarche a v postmenopauze. Nejmladší pacientce s endometriózou bylo 10,5 roku, nejstarší potom 78 let. V současné literatuře se výskyt endometriózy u žen v různé formě odhaduje v širokém rozmezí 1–53 %. Náhodný výskyt při tubární sterilizaci byl kolem 22 %. Naproti tomu je prevalence u žen s diagnózou sterility nebo pánevní bolesti v některých studiích až 80 %. Tento výskyt se označuje jako tzv. „chirurgická prevalence“.

Podle epidemiologických údajů se endometrióza častěji vyskytuje u orientálních žen, zatímco u černošek je prevalence nejnižší (cca 6 %). U žen bělošského původu se výskyt odhaduje přibližně na 28 %. Zajímává je socioekonomická charakteristika postižených žen. Podle amerických autorů je to obvykle „aktivní žena ve věku mezi 30 a 40 roky, mesomorfní, vnímavá, inteligentní, egocentrická, se sklonem k perfekcionismu a snahou otěhotnět“.

Chirurgická terapie endometriózy se díky rozvoji laparoskopické operativy stala v posledním desetiletí minulého století metodou volby. Argumentem pro byly především lepší výsledky s nižším rizikem rekurence než při konzervativní terapii. Skupina expertů ESHRE z roku 2006 a řada dalších odborníků zabývajících se problematikou endometriózy se shodují na prioritě chirurgické léčby. Je-li ložisko izolované a identifikované, je chirurgická léčba v dlouhodobém intervalu nejlepší a je metodou volby. V případě neplodnosti se pohybuje procento otěhotnění v závislosti na různých stadiích endometriózy v rozmezí 35–60 %. V případě pánevní bolesti se udává 60–90 %, s rekurencí až 40 % během pěti let.

Původní koncepcí medikamentózní terapie byl předpoklad, že ektopická ložiska jsou hormonálně citlivá, cílem bylo zastavení růstu endometriální tkáně a cytosuprese. Nevýhodou většiny medikamentózních systémů bylo vysoké procento rekurence mezi 30–70 %, s intervalem 6–18 měsíců po ukončení léčby. V případě sterility je konzervativní léčba často pouze odsunutí a prodloužení délky neplodnosti. V současnosti panuje shoda v podávání hormonálních preparátů u pánevní oblasti po dobu šesti měsíců. Účinky dostupných preparátů redukujících bolest v malé pánvi jsou v klinických studiích hodnoceny jako obdobné, liší se jen nežádoucími účinky a náklady na léčbu.
...

Plnou verzi článku najdete v: Gynekologie po promoci 2/2007, strana 52

Zdroj: