Inhibitory CDK 4/6 jsou nadějí pro miliony žen s karcinomem prsu

Metastatický karcinom prsu stále představuje nevyléčitelné onemocnění. Cílem terapie je tedy významné prodloužení života za zachování jeho dobré kvality. To nyní nabízí nová léková skupina inhibitorů CDK 4/6. Její význam je o to větší, že se uplatňuje u žen s hormonálně pozitivním, HER2 negativním nádorem, které tvoří většinu populace pacientek s karcinomem prsu. O tom, jak u těchto léků nadějná data z klinických studií transformovat do běžné klinické praxe, se hovořilo na nedávném kongresu ESMO v Berlíně, který byl věnován právě nádorům prsu. Tato problematika byla i hlavním tématem sympozia společnosti Pfizer.

Pro největší skupinu pacientek s metastatickým karcinomem prsu nyní začíná být k dispozici nová léková skupina – inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDK). Jde o léky, které do značné míry překonávají problém rezistence na dosavadní terapii. Takový posun je o to důležitější, že přináší další léčebnou možnost milionům žen. „Nástup inhibitorů CDK 4/6 znamená zlom v paradigmatu léčby hormonálně pozitivního, HER2 negativního karcinomu prsu,“ řekl na ESMO Breast Cancer Conference 2019 doktor Sunil Verma (Tom Baker Cancer Center v Kanadě) v přednášce, která dominovala satelitnímu sympoziu společnosti Pfizer. Tento lékař, který se přímo podílí na klíčových studiích s inhibitory CDK 4/6, ve svém sdělení popsal současné postavení těchto léků a také nastínil možný vývoj takovéto léčebné strategie v budoucnosti. Připomněl, že ještě donedávna léčba nemocných s hormonálně pozitivním, HER2 negativním karcinomem prsu spočívala téměř výhradně na hormonální terapii. „To, že je rozvoj karcinomu prsu do značné míry podmíněn hormonálně, se vědělo už v devatenáctém století. Už do roku 1896 se datují první endokrinologické intervence u tohoto onemocnění, nejprve šlo o odstranění vaječníků, ve dvacátých letech se pak provádělo ozáření ovarií. Ve čtyřicátých letech se poprvé objevuje farmakologická léčba, nejprve prostřednictvím androgenů a posléze estrogenů,“ popsal dr. Verma. Až po mnoha desítkách let následovaly dnes užívané modality – selektivní modulátory estrogenních receptorů (taxany), inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan) a selektivní downregulátory estrogenních receptorů (fulvestrant). „Až s určitým odstupem jsme i u tohoto nádoru vstoupili do éry cílené terapie. Nejprve jsme dostali první přesvědčivá data o potenciálu inhibitoru mTOR everolimu. Poslední významný posun pak představují právě inhibitory CDK 4/6. Jejich nástup se podle mě může počítat od zasedání ESMO 2014, kde byly zveřejněny výsledky studie PALOMA 2 s palbociklibem. Za posledních pět let jsme se tak významně posunuli od endokrinní terapie ke kombinaci endokrinní terapie s inhibitorem mTOR nebo inhibitorem CDK 4/6,“ uvedl dr. Verma. Pak už se blíže věnoval právě inhibici CDK 4/6.

Cyklin-depedentní kinázy (CDK) jsou klíčové pozitivní regulátory buněčného cyklu a transkripce RNA. Bylo jich identifikováno přes dvacet a každá kontroluje specifický úsek buněčného cyklu. V současné době na sebe největší pozornost poutají CDK 4 a 6, které řídí přechod z fáze G1 do fáze S tím, že po vazbě s cyklinem D1 tvoří komplex, a tak zahajují fosforylaci retinoblastomového proteinu. To se uplatňuje za fyziologických podmínek. U některých nádorů, např. karcinomu prsu, však alterace těchto struktur (typicky jejich amplifikace) vede k aberantní aktivizaci signální dráhy retinoblastomového komplexu a nekontrolovanému růstu buňky. Inhibice CDK 4/6 je proto nástrojem, jak kontrolu nádorové proliferace obnovit. Preklinická data popsala synergický účinek inhibice CDK 4/6 s antiestrogeny, což podporuje využití tohoto konceptu v kombinaci s hormonální terapií.

Tato léková skupina má nyní tři zástupce. Prvním z nich je palbociklib (PD‑0332991), kterému americký regulační úřad FDA přiznal status průlomové terapie již v roce 2013, což urychlilo jeho vstup na trh. Dalším přípravkem je ribociklib (LEE011) a posledním takovým lékem je abemaciklib (LY2835219). Jak dr. Verma upozornil, tyto tři molekuly se liší plazmatickým poločasem, dávkovacím režimem a především afinitou k jednotlivým subtypům CDK. Zmíněné rozdíly ústí mimo jiné v odlišné profily toxicity jednotlivých léků.

Pak již Sunil Verma zmínil hlavní klinická hodnocení, které upravují současné postavení inhibitorů CDK 4/6 – jde o série studií PALOMA s palbociklibem, MONALEESA s ribociklibem a MONARCH s abemaciklibem.

Efekt na PFS, jaký jsme dosud nevídali

Celkem proběhlo pět studií třetí fáze s inhibitory CDK 4/6 v první linii (PALOMA 2, MONARCH 3 a MONALEESA 2, 3 a 7). Výsledky těchto studií jsou podle dr. Verma mimořádně konzistentní, i když šlo o poněkud rozdílné populace a různou doprovodnou endokrinní léčbu – s poměrem rizik pro přežití bez progrese onemocnění od 0,5 do 0,6. „Celkové prodloužení přežití bez progrese onemocnění kolem třinácti měsíců je něco, co jsme u metastatického karcinomu prsu dosud nevídali. Je to něco, co jsme si jen těžko představovali,“ řekl dr. Verma.

Podobná vyrovnanost výsledků je patrná i při použití inhibitorů CDK 4/6 v druhé linii – zde se hodnota HR pro PFS pohybuje od 0,50 (studie PALOMA 3) přes 0,55 ve studii MONARCH 2 do 0,57 ve studii MONALEESA 3. „V této klinické situaci je již zlepšení PFS díky inhibici CDK 4/6 pochopitelně menší, ale opět mimořádně konzistentní, kolem sedmi měsíců,“ uvedl Sunil Verma.

Prodloužení PFS se transformuje do prodloužení celkového přežití

K dispozici jsou již i validní data o tom, že inhibitory CDK 4/6 prodlužují to, co nemocné zajímá nejvíce, tedy celkové přežití. Medián celkového přežití byl ve studii PALOMA 3 celkem 35 měsíců při léčbě palbociklibem proti 28 měsícům na placebu (HR = 0,81). „Z těchto dat, která byla prezentována loni na kongresu ESMO v Mnichově, vidíme, že prodloužení celkového přežití je v tomto případě rovné prodloužení PFS,“ zdůraznil dr. Verma.

V rámci studie PALOMA 3 bylo sebráno obrovské množství informací, které jsou postupně vyhodnocovány. To platí i pro hledaní odpovědi na otázku, u kterých nemocných má léčba palbociklibem největší přínos. Stratifikace souboru nemocných byla provedena i podle senzitivity na předchozí endokrinní terapii. U senzitivních pacientek byl benefit z přidání palbociklibu deset měsíců – takto léčené ženy přežívaly v průměru 40 měsíců, v kontrolní skupině to bylo 30 měsíců (HR = 0,72). U relativně malé skupiny nemocných bez dokumentované senzitivity na hormonální léčbu palbociklib naopak ke zlepšení přežití nepřispěl (HR = 1,14). „Možná jde o způsob, jak v budoucnosti budeme tuto léčbu individualizovat. Nevíme zatím, zda podobný signál bude i u ostatních inhibitorů CDK 4/6, a nevíme, zda takový rozdíl bude i v první linii léčby,“ uvedl S. Verma.

Co si tedy lze podle dr. Verma ze všech těchto výsledků odnést? „Benefit z prodloužení PFS se při podávání palbociklibu udržel a transformoval se do prodloužení celkového přežití. Inhibitory CDK 4/6 určitě potencují endokrinní senzitivitu, ale asi se nedá říci, že překonávají primární rezistenci na endokrinní terapii. Více se dozvíme z probíhajících adjuvantních studií. Při podávání inhibitorů CDK 4/6 v první linii bude pravděpodobně z těchto léků největší benefit, ale také to přinese největší náklady,“ shrnul Sunil Verma.

Metastatické nádory prsu představují velmi heterogenní onemocnění, mohou být vysoce agresivní i relativně indolentní. „U těch velmi agresivních je léčbou volby v první linii chemoterapie, u nádorů na opačné straně spektra je možné zvážit endokrinní monoterapii. Prostor pro kombinaci inhibitorů CDK 4/6 s endokrinní terapií je u většiny pacientek mezi těmito dvě póly.“ Podobná situace je podle dr. Vermy i v druhé linii – i zde existují nemocné, u nichž je nejlépe omezit se na hormonální terapii – typicky může jít o pacientky, které mají pouze asymptomatické kostní metastázy a je u nich plně vyjádřená hormonální senzitivita. „U pacientek, kde bylo PFS na poslední hormonální terapii kratší než rok, je dnes léčbou volby fulvestrant a inhibitor CDK 4/6.

Pokud je nemocná již předléčená inhibitorem CDK 4/6, lze zvážit kombinaci hormonální terapie a inhibitoru mTOR, i když zde nemáme data z prospektivní studie. Jen u velmi rychle progredujících pacientek s viscerálním postižením je namístě chemoterapie.“ Pokud se v účinnosti jednotlivé inhibitory CDK 4/6 jeví jako srovnatelné, pro bezpečnost to platit nemusí. „Jejich profil toxicity je různý. Rezidentům vždy říkám, že je nutné se pokaždé podívat, kolik nemocných danou léčbu ukončí z důvodu nežádoucích účinků. U palbociklibu a ribociklibu je tento podíl do deseti procent, u abemaciklibu je přibližně dvojnásobný.“ Nejčastějším nežádoucím účinkem u palbociklibu a ribociklibu je neutropenie, u abemaciklibu průjem. Detailnější pohled poskytuje finální analýza bezpečnostních dat studie PALOMA 3, kterou S. Verma publikoval v roce 2016 v časopise Oncologist. Z této práce mimo jiné vyplývá, že u pacientů, u nichž byla kvůli neutropenii redukována dávka palbociklibu, nedošlo ke zhoršení PFS. „Celkově se dá říci, že nežádoucí účinky spojené s léčbou palbociklibem jsou předvídatelné a obvykle dobře zvládnutelné,“ shrnul Sunil Verma.

Zdroj: MT