Inhibitory CDK4/6 prodlužují život pacientkám s metastazujícím karcinomem prsu

Na letošním kongresu ASCO (American Society of Clinical Oncology), který se konal od 2. do 6. června v Chicagu, patřil ke klíčovým tématům i význam inhibitorů CDK4/6 při léčbě celé řady onkologických onemocnění. Potvrdilo se, že inhibitory CDK4/6 překonávají problém rezistence na dosavadní léčbu metastazujícího karcinomu prsu a jsou nadějí na prodloužení života pro miliony žen.

Karcinom prsu je po kožním karcinomu druhým nejčastějším onkologickým onemocněním u žen v téměř všech zemích. I když nové možnosti léčby nabízejí naději na úplné vyléčení, v případě metastazujícího karcinomu prsu, který je stále nevyléčitelný, můžeme zatím hovořit „pouze“ o prodlužování života a zlepšení jeho kvality. Přitom u 20 procent léčených nemocných s karcinomem prsu se později vyvine metastazující onemocnění. Největší skupinu zde představují ženy s hormonálně pozitivním a HER2 negativním (ER+/HER2–) nádorem, kde je základem léčebné strategie hormonální terapie. Na tu však u většiny z nich časem vzniká rezistence. A právě zde hrají zásadní roli inhibitory CDK4/6, které tento problém vesměs překonávají.

Jako nadějná se totiž ukázala blokáda cyklin‑dependentní kinázy 4/6 (CDK4/6) pomocí cíleného palbociclibu, která brání množení nádorových buněk. Tato léčba byla již v kombinaci schválena pro první a druhou linii léčby a je součástí mezinárodních guidelines. „Hlavním pilířem léčby u žen s karcinomem prsu s pozitivním estrogenním receptorem (ER+) stále je endokrinní terapie. Nové studie ale prokázaly, že palbociclib a endokrinní terapie synergicky blokují růst buněčných linií ER+ karcinomu prsu,“ uvedl prof. Richard S. Finn, MD, Geffen School of Medicine at UCLA, St. Monica, USA, s tím, že tato zjištění byla podpořena výsledky studií PALOMA, které na ASCO prezentoval.

Trojice studií PALOMA

Studie fáze II PALOMA‑1 je otevřená studie za účasti 165 pacientů s ER+/HER2– pokročilým karcinomem prsu, kde byl k letrozolu přidán palbociclib (Ibrance) versus placebo. Primárním cílovým ukazatelem bylo PFS (progression‑free survival), sekundárním OS, míra objektivní odpovědi, klinický přínos, doba trvání odpovědi a bezpečnost. Data ukázala, že v případě PAL + LET (n = 84) byl medián PFS 20,2 měsíce (95% CI 13,8–27,5) oproti 10,2 měsíce (95% CI 5,7–12,6) v případě samotného letrozolu (n = 81).

Výsledky této studie byly potvrzeny dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studií fáze III PALOMA‑2. Té se účastnilo 666 postmenopauzálních žen s ER pozitivním a HER2 negativním karcinomem prsu v pokročilém stadiu a bez předchozí léčby metastazujícího karcinomu. Výsledky ukázaly PFS 24,8 měsíce u skupiny žen léčených palbociclibem a letrozolem oproti 14,5 měsíce u žen, kterým byl podáván pouze letrozol s placebem.

Studie PALOMA‑3 je randomizovaná, dvojitě zaslepená placebová studie, kde je primárním cílem prokázat nadřazenost palbociclibu a fulvestrantu nad samotným fulvestrantem u premenopauzálních a perimenopauzálních žen s HR+/HER2– metastazujícím karcinomem prsu. Primárním cílovým ukazatelem bylo zjištění PFS. PALOMA‑3 potvrdila nadřazenost kombinace palbociclib plus fulvestrant (plus goserelin) vs. fulvestrant (plus goserelin) v této populaci. Výsledky ukazují, že po přidání palbociclibu k fulvestrantu (n = 347) byl PFS 9,2 měsíce, zatímco u samotného fulvestrantu 3,8 měsíce.

Ve všech třech studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů léčených palbociclibem neutropenie, infekce, anémie, trombocytopenie, únava, nauzea, alopecie a průjem. Při výskytu toxicity stupně 3 a vyššího došlo k úpravě režimu podávání nebo ke snížení dávky u 34,4 procenta nemocných.

„Data ze studie PALOMA‑1 ukazují desetiměsíční prodloužení PFS u pacientů léčených letrozolem a palbociclibem, tedy dvojnásobné oproti pacientům léčeným pouze letrozolem. Data ohledně OS nebyla v době analýzy PFS vzhledem k malému počtu pacientek k dispozici. Výsledky této studie byly potvrzeny i studií PALOMA‑2, která ukazuje medián PFS 24,8 měsíce u pacientů na letrozolu s palbociclibem oproti 14,5 měsíce u nemocných léčených jen letrozolem (HR = 0,58),“ uvedl prof. Finn.

Palbociclib byl prvním inhibitorem CDK4/6 schváleným Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu karcinomu prsu k použití v kombinaci s letrozolem u postmenopauzálních žen s pokročilým HER2 negativním onemocněním. Od schválení FDA v únoru 2015 byl tento lék jen v USA předepsán 6 800 lékaři více než 28 000 žen. Je zatím jediným inhibitorem CDK 4/6 s údaji fáze III u tohoto onemocnění.

Kombinované inhibitory MEK a CDK4/6

Zatímco jednotlivé inhibitory MEK neprokázaly ve studiích žádnou zásadní klinickou aktivitu, kombinované studie inhibitorů CDK4/6 vykazují synergickou inhibici růstu v preklinických modelech. „Cílení na buněčný cyklus představuje nové příležitosti pro vývoj léků. Ačkoli neselektivní inhibitory CDK byly v minulosti spojovány s toxicitou, specifické inhibitory CDK4/6 jsou velkým příslibem pro léčbu onkologických onemocnění,“ zdůraznil v rámci sympozia Selektivní inhibitory CD4/6: Nové paradigma v onkologické péči prof. Gary K. Schwartz, MD, Columbia University Medical Centre New York, s tím, že identifikace biomarkerů pro senzibilizaci léků by pomohla při výběru vhodných pacientů. V této chvíli však není žádný biomarker odpovědi nebo klinického benefitu definován. Jak prof. Schwartz vysvětlil, i když se zdá, že s touto třídou léků všechny buňky podstupují zástavu buněčného cyklu G1, pouze u některých dochází k buněčnému stárnutí, přičemž stárnutí fenotypu vyvolané palbociclibem a inhibicí CDK4 souvisí s redukcí exprese MDM2. Zapotřebí tedy budou další studie, zaměřené zejména na definici biomarkerů odpovědi.

Všechny inhibitory CDK4/6 dosahují kritických primárních endpointů v rozsáhlých studiích karcinomu prsu ve fázi II a III, což naznačuje, že jsou rozumným rozšířením možností léčby. Zatím je ale obtížné říci, jak se do ní všechny zařadí, a není úplně jasné, zda jeden může fungovat poté, kdy jiný selhal. „Stejně jako všechny inhibitory kináz, ani inhibitory CDK4/6 nemoc nevyléčí a buňky si budou hledat způsob, jak je obejít. Pro navrhování budoucích strategií bude proto rozhodující definování mechanismů rezistence,“ říká prof. Geoffrey I. Shapiro, MD, PhD, Dana‑Farber Cancer Institute, Boston, USA.

Z dosavadních studií je zřejmé, že dobrým cílem pro inhibitory CDK4/6 je celá řada typů nádorů. Na základě dosavadního výzkumu se vedle karcinomu prsu hodně očekává u léčby nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), zejména podskupiny s mutací KRAS, nebo liposarkomu. U karcinomu plic a dalších typů nádorů budou kriticky důležité údaje o jejich použití v kombinaci s inhibitory MAP kinázy a také s blokádou imunitního checkpointu. Palbociclib a abemaciclib již prokázaly aktivitu i v případě lymfomu a ještě více se v této souvislosti očekává od jejich kombinace s inhibitorem BTK (Brutonovy tyrosinkinázy) ibrutinibem. Léčiva se zkoumají preklinicky a klinicky i v řadě dalších typů nádorů, včetně melanomu, glioblastomu, karcinomu pankreatu a kolorektálního karcinomu.

Výzva do budoucnosti

Klíčovou výzvou se v této oblasti stává definování biomarkerů za účelem zjištění, kteří pacienti mohou z léčby těžit nejvíce. Cílem výzkumu je lépe pochopit, proč u některých pacientů jejich nádory podstupují přechodnou zástavu G1, zatímco u jiných se nádory dostanou do hlubokého senescentního stavu. „Pochopení těchto rozdílů může pomoci identifikovat pacienty, kteří budou s největší pravděpodobností těžit z této léčby. Konečně, velmi důležitou oblastí výzkumu je studium mechanismů získané rezistence vůči těmto lékům. Definování mechanismů rezistence, jako jsou změny exprese Rb nebo cyklin E, bude rozhodující pro navrhování budoucích strategií,“ je přesvědčen prof. Shapiro.

Nejaktuálnější kombinace inhibitorů CDK4/6 s endokrinní terapií nyní nabourává desetiletí starou normu podávání endokrinní monoterapie v první linii léčby. Hned dvě studie ve fázi III prokázaly, že přidáním palbociclibu ( PALOMA‑2) nebo ribociclibu ( MONALEESA‑2) byl medián PFS prodloužen o celých 10 měsíců. „Zatím ale při absenci dat ohledně celkového přežití a s přihlédnutím k finanční náročnosti této léčby zůstává otázkou, zda by tento postup měl být standardem. V naší praxi doporučujeme tento režim léčby pro pacienty s metastatickým relapsem během adjuvantní endokrinní terapie nebo krátce po jejím dokončení nebo s progresí po první linii endokrinní monoterapie. Naproti tomu u pacientů s indolentním metastazujícím karcinomem prsu, jejichž onemocnění postupuje po delší době užívání inhibitoru aromatázy, zůstávají everolimus a exemestan vynikající možností,“ je přesvědčena dr. Tufia C. Haddad, Mayo Clinic Breast Clinic, Rochester, USA, podle níž optimální léčba při progresi onemocnění léčeného kombinací palbociclibu a endokrinní terapie je zatím neznámá, a proto by v tomto směru bylo třeba více klinických studií.

„Robustní aktivita, kterou vidíme po přidání palbociclibu k endokrinní terapii, skutečně mluví pro to, abychom se přesunuli k této kombinaci. Nyní již probíhají studie, které posuzují tuto kombinaci i u časného karcinomu prsu. Nevíme, jak dopadnou, ale pro mne zásadní otázkou zůstává, zda můžeme odsunout chemoterapii v léčbě časného karcinomu, a myslím, že aktivita této kombinace by se mohla ukázat stejně účinná, možná účinnější než chemoterapie. Další studie by se tedy nyní měly zaměřit na inhibici CDK4/6 s endokrinní terapií bez chemoterapie pro pacienty ve vysokém riziku recidivy onemocnění,“ uzavírá prof. Finn.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Jak účinkují cyklin‑dependentní kinázy

CDK4 a CDK6 jsou cyklin‑dependentní kinázy, které řídí přechod mezi fázemi G1 a S buněčného cyklu. Fáze S je období, během kterého buňka syntetizuje novou DNA a připraví se na rozdělení během procesu mitózy. Aktivita CDK4/6 je typicky deregulována a nadměrně aktivní v rakovinných buňkách. Může docházet k amplifikaci nebo nadměrné expresi genů kódujících cykliny nebo genů kódujících samotné CDK. Navíc ztráta endogenních inhibitorů INK4, mutace nebo hypermetylace promotoru může také vést k nadměrné aktivitě CDK4 a CDK6. Estrogenový receptor u pozitivního karcinomu prsu se zdá být zvláště závislý na CDK4 pro proliferaci. Pevná vazba signální dráhy estrogenového receptoru na cyklin D1–CDK4 může být jedním z důvodů, proč jsou buňky karcinomu prsu vysoce citlivé na antiproliferativní účinky léčiv, zvláště jsou‑li kombinovány s endokrinní terapií. Při kombinaci inhibitoru CDK4/6 a antiestrogenové terapie dochází ke zesílení G1 a zástavě buněčného cyklu a pravděpodobně lepšímu vstupu do senescentního stavu.

Zdroj: MT