Inhibitory JAK razantně vstupují do léčby atopické dermatitidy

Součástí letošního kongresu Derma update, který se konal v Praze 23. února 2023, byla přednáška s názvem Novinky v dermatologii, které by vám neměly uniknout. V jejím rámci prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky LF UK a FN Plzeň zmapovala přínos tří základních přípravků společnosti AbbVie, které dnes pomáhají pacientům nejen v dermatologii, ale i v revmatologii nebo gastroenterologii. Úhrada nejmladšího z nich, upadacitinibu, je pro léčbu atopické dermatitidy nově schválena od 1. 3. 2023.

Atopická dermatitida (AD) zatím stále patří mezi trvale nevyléčitelná, komplikovaná, obtížně terapeuticky zvladatelná onemocnění. Její prevalence dosahuje u dospělé evropské populace tří procent, u dětí mladších čtyř let 16 procent a u dětí předškolního věku 12 procent. Jedná se o multifaktoriální chronické zánětlivé kožní onemocnění s důležitými imunologickými abnormalitami. Typické je silné svědění suché kůže, které pak vede k neinfekčnímu vzplanutí ekzému.

Upadacitinib nově v léčbě atopické dermatitidy

Upadacitinib (UPA) je selektivní a reverzibilní inhibitor JAK1 bránící nitrobuněčné signalizaci. Jedná se o malou molekulu, tudíž nejde o biologickou léčbu, která se podává perorálně v tabletách. Schváleny již má indikace v revmatologii pro léčbu revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy a v gastroenterologii pro ulcerózní kolitidu. Čerstvou novinkou je schválení úhrady v léčbě atopické dermatitidy od 1. 3. 2023.

Lék se podává nezávisle na jídle v jakoukoli denní dobu, tablety se nesmějí drtit, půlit nebo jinak dělit či žvýkat. Výhodou je, že tuto terapii lze lokálně kombinovat i s kortikosteroidy. To však, jak vysvětlila prof. Cetkovská, často není potřeba, protože podle studií je efekt léčby stejně vysoký, ať probíhá současně s ošetřováním kortikosteroidy, či nikoli.

V dermatologii je UPA indikován k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, kteří jsou kandidáty systémové léčby. Podává se v dávce 15 mg nebo 30 mg 1× denně podle individuálních potřeb. U pacientů s vysokou zátěží způsobenou nemocí je doporučena dávka 30 mg, která je postupně snížena na udržovací dávku 15 mg. Nižší dávka 15 mg je také vhodná u pacientů nad 65 let a u dospívajících. V případě zhoršení atopického ekzému lze léčbu opět navýšit na 30 mg. Vedle současného ošetření kortikosteroidy je také možné souběžné ošetření lokálními inhibitory kalcineurinu.

Indikační omezení je stejné jako u všech moderních systémových léků v terapii atopické dermatitidy, lék tedy bude hrazen u pacientů s těžkou formou nemoci po selhání/nedostatečné účinnosti alespoň jednoho ze způsobů konvenční systémové imunosupresivní terapie, kromě kortikosteroidů. U dospívajících stačí selhání maximální lokální terapie a dostupné vyšší typy léčby, jako je fototerapie nebo balneoterapie.

Úspěšnost léčby je tradičně hodnocena po 16 a 24 týdnech léčby a dále nejméně každých 24 týdnů. Studie potvrdily rychlé dosažení a udržení EASI 90 (Eczema Area and Severity Index), tedy 90procentní zlepšení, u sedmi pacientů z deseti po dobu jednoho roku léčby.

Integrovaná analýza dat studie MEASURE UP 1, 2 dokládá rychlé dosažení EASI 75, které je zaznamenáno (v dávce 15 mg i 30 mg) u téměř 85 procent pacientů v 52. týdnu léčby. Obdobně je tomu i u EASI 90, které si drží po dobu 52 týdnů 72 procent léčených. Grafy také ukazují rychlý ústup pruritu, kdy se po pouhých dvou dnech léčby svědění zlepší o polovinu a již po týdnu dosáhne lék maximální úrovně zlepšení svědění, které přetrvává na stejné úrovni po celý rok trvání studie.

Další přímá studie porovnávající upadacitinib s dupilumabem (DUPI) přináší přímé srovnání účinnosti přípravků, pokud jde o EASI 75/90/100 a nejhorší pruritus NRS v 16. týdnu léčby. Zejména v porovnání vyšších cílů, tedy EASI 90 a EASI 100 (úplné zhojení), a u snížení pruritu je markantní rozdíl ve prospěch UPA, který jednoznačně prokázal superioritu proti dupilumabu v primárním i všech sekundárních cílových ukazatelích. Zajímavá data přinesla analýza studie (OLE), kdy byli pacienti léčeni 24 týdnů UPA nebo DUPI a poté byli všichni převedeni na UPA. Po 16 týdnech terapie došlo u pacientů převedených z DUPI k dalšímu výraznému zvýšení léčebné odpovědi.

Na subanalýze studie MEASURE UP 1, 2 prezentovala prof. Cetkovská účinnost léčby UPA i u obtížně léčitelných lokalit, tedy ekzému rukou, kde je pro sledování úspěšnosti terapie používán index HECSI (Hands ECzema Severity Index), a ekzému genitálu. Subanalýza ukazuje, že u pacientů léčených UPA s původně závažným ekzémem na rukách došlo k významnému 75procentnímu zlepšení již v 16. týdnu terapie. U pacientů postižených ekzémem genitálu se efekt léčby objevil již po 2. týdnu léčby. V 16. týdnu terapie mělo již 83 procent pacientů genitál zcela zahojený.

Bezpečnostní data monitorující nežádoucí účinky léčby UPA ukazují, že po 52 týdnech byly nejčastějším NÚ akné, infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitida, přičemž bezpečnostní profil je v podstatě konzistentní s údaji ze 16. týdne léčby.

Risankizumab jako záruka dlouhodobé léčebné odpovědi

Risankizumab (RZB) představuje inhibitor interleukinu 23 (IL‑23), který selektivně blokuje IL‑23 tím, že se váže na jeho podjednotku p19. EMA jej schválila v monoterapii nebo v kombinaci s metotrexátem k léčbě aktivní psoriatické artritidy v roce 2021 a dnes již patří mezi běžné možnosti léčby psoriázy a psoriatické artritidy.

Tento lék má v dnešní době již téměř pětiletá publikovaná data. Ta ukazují, že 90procentní zlepšení PASI je u 86 procent pacientů drženo po celou dobu pěti let. K úplnému zhojení (PASI 100) trvajícímu celých pět let sledování došlo u více než 60 procent léčených. „S těmito výsledky samozřejmě souvisí i kvalita života pacientů, která se při zhojení zásadně zvyšuje. Více než 80 procent pacientů si udrželo DLQI (dermatologický index kvality života) 0/1 po dobu delší než 4,5 roku,“ zdůraznila prof. Cetkovská.

Jak připomněla, pacienti s psoriázou jsou velmi často obézní a trpí metabolickým syndromem, kardiovaskulárním onemocněním a depresí, jejichž prevalence se s délkou a závažností neléčené psoriázy zvyšuje. Jak funguje RZB např. u pacientů s metabolickým syndromem, ukazují studie porovnávající risankizumab s ustekinumabem, kde dosažení PASI 90 v případě léčby RZB bylo u pacientů s metabolickým syndromem velmi vysoké – pacienti s metabolickým syndromem léčení RZB dosáhli PASI 90 ve více než 80 procentech, obdobně jako pacienti bez metabolického syndromu. Studie potvrdily superioritu RZB ve srovnání s ustekinumabem a sekukinumabem.

Podobně je tomu u obézních pacientů, kde data (studie LiMMitless – OLE) potvrzují konzistentní dosažení a udržení PASI 90 u vysokého procenta pacientů bez ohledu na BMI. Efekt léčby byl shodný jako u neobézních pacientů i po 256 týdnech léčby.

Výzvou v léčbě psoriázy zůstávají obtížně léčitelné lokality. I v této oblasti RZB přináší příznivé výsledky. Subanalýzy dat ukazují, že psoriáza nehtů, která má významný dopad na kvalitu života nemocného, je nejčastější u pacientů s psoriatickou artritidou, kde se vyskytuje u téměř 69 procent z nich (vs. 40 % bez PsA). Více než polovina nemocných s psoriázou nehtů uvedla omezení v každodenních činnostech, domácích pracích i v profesní činnosti. Navíc 52 procent nemocných trpí v důsledku postižení nehtů bolestí. Pouze 19 procent z nich zaznamenalo zlepšení po jiné než biologické léčbě.

Obdobně je tomu u psoriázy kštice, také spojené s PsA, nebo u palmoplantární psoriázy. Psoriáza kštice se objevuje u 80 procent pacientů a u čtvrtiny nemocných je právě kštice prvním místem manifestace onemocnění. Má značný psychologický dopad a výrazně snižuje kvalitu života. Palmoplantární psoriáza typicky bolestí omezuje mobilitu a práceschopnost a je rezistentní na léčbu ještě častěji než předchozí formy. Data ukazují, že RZB je účinný i v dosažení absolutního skóre 0 i v léčbě právě těchto obtížně léčitelných oblastí.

U pacientů již dříve léčených biologickou léčbou se v případě jejího selhání změna na jiné biologikum setkává s horším efektem. „Avšak v případě risankizumabu vliv předchozí biologické léčby nebo její selhání nevidíme a dosažení PASI 90 je stále vysoké, i když byli nemocní dříve léčeni např. anti‑IL‑17, anti‑TNF nebo ustekinumabem,“ uvádí prof. Cetkovská. V porovnání se secu­kinumabem dosáhlo při léčbě RZB PASI 90 v 52. týdnu léčby výrazně více pacientů bez ohledu na předchozí biologickou terapii (92,3 % vs 50 % po IL 17 inhibitoru, 78,9 % vs 42,1 % po TNF inhibitoru, 93,3 % vs 50 % po IL 12/23 inhibitoru).

Bezpečnostní data po pěti letech používání přípravku ukazují, že četnost NÚ se s prodlužující se dobou léčby risankizumabem ještě snižuje. Dlouhodobé zkušenosti jsou i v léčbě pacientů s latentní tuberkulózou. „S léčbou risankizumabem dnes již máme vlastní zkušenosti. Pokud měli pacienti latentní TB, byl to důvod k zahájení léčby RZB, protože v průběhu této terapie nedochází k progresi nebo reaktivaci latentní TB,“ vysvětluje prof. Cetkovská s tím, že z 31 pacientů s latentní TB, kteří v rámci studie IMMHANCE nepodstoupili během studie profylaktickou léčbu, se u žádného z nich latentní TB v průměrné době sledování 55 týdnů při užívání RZB nereaktivovala.

K dispozici jsou i data pacientů, kteří již měli v anamnéze onkologické onemocnění. Těch vzhledem k prodlužující se délce života populace přibývá. Rozsáhlý klinický program 17 studií, kam byli zařazeni pacienti s předchozím onkologickým onemocněním, ukazuje, že během léčby RZB nedochází k reaktivaci onemocnění nebo ke vzniku nové malignity v jiné míře, než která je sledována u běžné populace.

Pokud jde o účinnost RZB u psoriatické artritidy, data potvrzují, že tento lék působí i na některé domény PsA: k úplnému vymizení projevů entezitidy došlo u 55 procent pacientů, u 75 procent nemocných došlo k úplnému vymizení příznaků daktylitidy a pokles skóre BASDAI ukazuje příznivý dopad léčby RZB na axiální příznaky PsA. Dochází i k úpravě CRP a snížení pocitu únavy a nevolnosti.

Novinkou je, že risankizumab je první inhibitor interleukinu 23, který byl v listopadu 2022 schválen EMA k léčbě Crohnovy choroby.

Osvědčený adalimumab napříč obory

Tato rekombinantní lidská monoklonální protilátka je namířena proti prozánětlivému cytokinu TNFα. Účinná látka přípravku má identickou strukturu jako protilátky, jež se normálně nacházejí v lidském těle. Funguje tak, že blokuje tumor nekrotizující faktor alfa, což je bílkovina, která – je‑li produkována v nadměrném množství – hraje klíčovou roli v zánětlivé odezvě mnohých onemocnění imunitního systému.

Adalimumab je dnes lékem běžně používaným napříč medicínskými obory. V současné době má schváleno již 16 indikací (např. revmatoidní artritida, PsA, ankylozující spondylitida, Crohnova choroba, psoriáza, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida, ulcerózní kolitida, axiální spondylartritida, uveitida, hidradenitis suppurativa nebo entezopatická artritida), z toho sedm indikací dětských. Lék je schválen od dvou let u polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy, od čtyř let věku pro ložiskovou psoriázu, pro léčbu Crohnovy choroby u pediatrických pacientů od šesti let nebo u dospívajících od 12 let pro terapii hidradenitidy.

Dalším průlomem v téměř dvacetileté historii tohoto léku byl prosinec 2021, kdy byla schválena nová indikační omezení a nyní lze adalimumab podávat již v případě selhání topické léčby a fototerapie, a není tedy nutné zkoušet systémovou konvenční terapii. Jak prof. Cetkovská uzavřela, adalimumab je na trhu v pěti různých formách, od 20 mg pro nejmenší děti až po balení 80 mg, které umožňuje pohodlnou aplikaci u pacientů s hidradenitidou 1× za 14 dní.