Inhibitory JAK v léčbě revmatoidní artritidy – u koho, proč, kdy a jak?
Cílená terapie malými syntetickými molekulami, ke kterým se řadí také inhibitory Janusových kináz, nepochybně znamená další krok kupředu v managementu středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy. Jaké možnosti tyto přípravky, zejména pak tofacitinib, přinášejí s ohledem na účinnost, bezpečnost či preference nemocných? Co říkají data z reálné klinické praxe? Proč je důležité včasné hodnocení odpovědi na léčbu a proč by se na jejím směřování měli podílet revmatologové spolu se svými pacienty? Nejen těmto tématům bylo věnováno jedno ze satelitních sympozií společnosti Pfizer, kterým provázel prof. Gerd Burmester, PhD, z Charité – Universitätsmedizin Berlin, Německo, a jež bylo součástí nedávného virtuálního kongresu European League Against Rheumatism (EULAR) 2021.
Úvodem setkání připomněla dr. Elizabeth Perkinsová z Rheumatology Care Center, Birmingham, USA, že jsou známy čtyři izoformy rodiny Janusových kináz (JAK), tj. JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, které se aktivují vždy v párech (tvoří různé dvojice) a dimerizují, aby se spojily s intracelulárními doménami různých cytokinových receptorů, což vede k aktivaci proteinů STAT – signálních transduktorů a aktivátorů transkripce. Posléze dochází k regulaci signalizace imunitních mediátorů, jako jsou interferony α, β či γ a interleukiny 2, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 21 a 23, to znamená cytokinů klíčových v patogenezi revmatoidní artritidy (RA). Na rozdíl od monoklonálních protilátek, které jsou zaměřeny proti jednomu specifickému cíli, mohou tedy malé molekuly prostřednictvím inhibice JAK blokovat současně několik cytokinových signálních drah aktivace zánětlivé kaskády, což je pro terapii RA výhodné.
„Vzpomínám si, jak velký zájem revmatologů to vzbudilo, když byl v roce 2012 ve Spojených státech schválen pro léčbu dospělých jedinců se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou první inhibitor JAK – tofacitinib,“ konstatovala dr. Perkinsová. O pět let později, v roce 2017, dostal tofacitinib, selektivní inhibitor především JAK1/3 a v menším rozsahu i JAK2 a TYK2, zelenou také od European Medicines Agency (EMA), a to pro dávku 5 mg dvakrát denně podávanou perorálně spolu s metotrexátem (MTX). V dané indikaci byly v EU registrovány také selektivní inhibitor JAK 1/2 baricitinib (2017) a selektivní inhibitory JAK1 upadacitinib (2019) a filgotinib (2020). Tyto přípravky, hlavně však tofacitinib, byly v kombinaci i v monoterapii testovány v rozsáhlých klinických programech fáze III/IV u rozličných kohort pacientů – ať už netolerujících, či neadekvátně odpovídajících na MTX, konvenční syntetické nebo biologické léky modifikující chorobu (csDMARD, bDMARD). „Díky tomu můžeme našim nemocným s odlišnými fenotypy RA lépe vysvětlit a doložit potenciální výhody i nevýhody jejich terapie,“ uvedla přednášející.
Efektivita potvrzena v klinických studiích…
Zmínila se přitom podrobněji o čtyřech 12měsíčních randomizovaných studiích zaměřených na efektivitu kombinace MTX plus inhibitorů JAK, respektive placeba, respektive inhibitoru TNFα adalimumabu u osob se středně těžkou až těžkou RA, kteří neodpověděli na MTX nebo ho netolerovali. Jednalo se o studii ORAL Standard s tofacitinibem (van Vollenhoven et al., NEJM 2012), RA‑BEAM s baricitinibem (Taylor et al., NEJM 2017), SELECT‑COMPARE s upadacitinibem (Fleischmann et al., Arthritis & Rheumatology 2019) a FINCH 1 s filgotinibem (Combe et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2021). „Ačkoli nemůžeme výsledky těchto prací přímo porovnávat, protože se liší metodikou i charakteristikami pacientů, jedna věc je všem společná. Kterýkoli z inhibitorů JAK totiž prokázal statisticky významně lepší účinnost oproti placebu a numericky lepší nebo podobnou účinnost s adalimumabem – ať už z hlediska odpovědi podle ACR20 po šesti měsících, nebo přísnějšího kritéria ACR50. K dispozici tak máme konzistentní a klinicky smysluplná data,“ komentovala dr. Perkinsová.
Jedním z hlavních důvodů, proč jsou podle ní inhibitory JAK využívány v léčbě RA, je jejich rychlý nástup účinku. Demonstrují to např. závěry studie ORAL Solo u nemocných nedostatečně reagujících na csDMARD (Fleischmann et al., NEJM 2012), v níž monoterapie tofacitinibem 5 mg dvakrát denně vedla už po dvou týdnech k statisticky signifikantně častější odpovědi podle ACR20 ve srovnání s placebem, přičemž rozdíl mezi oběma rameny zůstal výrazný i po třech měsících (59,8 vs. 26,7 %; p < 0,001). Zajímavé je, že u těch, kteří byli po čtvrt roce převedeni z placeba na inhibitor JAK, bylo postupně dosaženo podobné účinnosti jako u těch, kteří byli tofacitinibem léčeni od počátku. Ukazuje se taktéž, že inhibitory JAK pozitivně ovlivňují i výsledky hlášené pacienty (PRO – patient reported outcomes). Jak vyplývá z nedávné práce Nowella et al., publikované v Arthritis Research & Therapy 2021, pacienti s RA často zdůrazňují jako klíčové parametry bolest a její intenzitu, únavu, funkční schopnosti a mentální zdraví (deprese, úzkosti, kognitivní funkce apod.). „To jsou jejich nejvyšší priority, které musíme při léčbě zohledňovat,“ apelovala dr. Perkinsová s tím, že tofacitinib, baricitinib, upadacitinib i filgotinib ve výše zmíněných studiích vedly k většímu zmírnění bolesti i únavy v porovnání s placebem či adalimumabem.
… i v klinických registrech
Další důležité informace o tom, jak inhibitory JAK fungují v reálné praxi, přinášejí klinické registry, kterých je po celém světě několik desítek. Jedním z nich je i australská observační studie OPAL‑ ‑QUMI, do níž bylo od března 2015 do září 2018 zařazeno 1 950 dospělých pacientů s RA, kteří zahájili léčbu tofacitinibem nebo bDMARD a byli sledováni minimálně rok. Převážnou většinu souboru tvořily ženy, průměrný věk činil 61 let, medián trvání choroby 9–10 let, zhruba polovina měla vysokou a čtvrtina středně vysokou aktivitu onemocnění a necelých 60 procent souběžně užívalo nejméně jeden csDMARD. „Po 18 měsících sledování se ukázalo, že nemocní léčení tofacitinibem – častěji v monoterapii – vykazovali podobnou účinnost a perzistenci na léčbě jako při podávání biologik,“ upozornila dr. Perkinsová a upřesnila, že remise podle DAS28 dosáhlo 58, respektive 52 procent jedinců ve prospěch tofacitinibu, pro obě terapeutická ramena pak byla remise podle CDAI okolo 30 procent a medián doby setrvání na léčbě přibližně 34 měsíců (Bird et al., Clinical Rheumatology 2020). Zmínila se rovněž o švýcarském registru SCQM, jenž v období od srpna 2013 do září 2020 zahrnul 2 600 dospělých jedinců s RA a nově nasazenou terapií tofacitinibem, inhibitory TNFα (adalimumabem, etanerceptem, golimumabem, certolizumabem nebo infliximabem) či biologiky s jiným mechanismem účinku (abataceptem, sarilumabem nebo tocilizumabem). Většinu souboru opět představovaly ženy, průměrný věk se v jednotlivých kohortách pohyboval mezi 54–59 roky, průměrná délka trvání choroby mezi 9–12 roky a průměrná hodnota CDAI mezi 19–21. Z analýzy dat vyplynulo, že doba setrvání pacientů na léčbě tofacitinibem byla delší než v případě inhibitorů TNFα a obdobná jako při užívání ostatních biologických léčiv. Zároveň bylo prokázáno, že přidání csDMARD do kombinace příznivě ovlivnilo perzistenci na léčbě pouze u anti‑TNFα přípravků (Finckh et al., RMD Open 2020).
„Proč bychom tedy měli u našich nemocných se středně těžkou až těžkou RA využívat inhibitory JAK jako cennou alternativu k ostatním terapeutickým možnostem?“ položila závěrem řečnickou otázku dr. Perkinsová a odpověděla s tím, že jednak existují klinické studie, jež poskytují spolehlivé důkazy o jejich účinnosti včetně rychlého nástupu účinku a zlepšení parametrů stěžejních pro samotné pacienty, jako jsou bolest či únava, a jednak jsou již k dispozici dlouhodobé údaje z reálné klinické praxe, které naznačují srovnatelnou, či dokonce lepší efektivitu tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNFα.
Co víme o bezpečnosti?
V navazující přednášce prof. Hendrik Schulze‑Koops, PhD, z Ludwig‑Maximilians‑Universität München, Německo, zdůraznil, že pro informované rozhodnutí o konkrétní léčebné strategii RA, které by mělo jednoznačně proběhnout ve shodě revmatologa s pacientem, je naprosto zásadní posouzení přínosů a rizik jednotlivých přípravků. „Jak jsme již slyšeli, s podáváním tofacitinibu u jedinců se středně těžkou až těžkou RA máme takřka desetileté zkušenosti,“ dodal s tím, že do dubna 2019 bylo v klinických studiích a dlouhodobých extenzích celosvětově léčeno tofacitinibem více než 208 000 nemocných.
V této souvislosti prof. Schulze‑Koops mj. upozornil na analýzu Cohena et al., která byla publikována v RMD Open 2020 a jež integrovala bezpečnostní data z klinických studií fáze I, II, III, IIIb/IV a prodloužených extenzí dostupná k březnu 2017 (s výjimkou studie ORAL Surveillance). Zařazeno do ní bylo 7 061 dospělých jedinců s RA, kteří obdrželi alespoň jednu dávku tofacitinibu (celková expozice 22 875 pacientoroků), průměrnou dávku 5 mg dvakrát denně dostalo 3 066 pacientů (celková expozice 8 171,3 pacientoroku). V uvedené podskupině byl výskyt nežádoucích příhod vyžadujících zvláštní zřetel následující: 0,4 na 100 pacientoroků pro velké kardiovaskulární příhody (MACE), 2,8 pro závažné infekce, 3,5 pro herpes zoster, 0,3 pro oportunní infekce vyjma tuberkulózy, 0,1 pro tuberkulózu, 0,8 pro malignity vyjma nemelanomových kožních nádorů (NMSC), 0,4 pro NMSC, 0,1 pro perforace gastrointestinálního traktu a 0,2 pro žilní tromboembolismus. „To je incidence srovnatelná s tím, co obvykle vídáme u bDMARD, v případě hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie také u csDMARDs,“ komentoval přednášející a dodal, že výjimkou je výskyt pásového oparu, který byl při terapii tofacitinibem vyšší. Obdobné bezpečnostní informace jsou známy taktéž pro baricitinib (Genovese et al., Lancet Rheumatology 2020) a upadacitinib, jenž je navíc asociován se zvýšeným rizikem vzniku aktivní nebo latentní tuberkulózy (Cohen et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2021), v případě figotinibu byla naopak hlášena reaktivace herpes zoster na úrovni dolní hranice pozorované u biologik (Winthrop et al., ACR 2020).
Tofacitinib a riziko MACE či malignit
Ve druhé části svého vystoupení se prof. Schulze‑Koops detailněji věnoval nedávným výsledkům randomizované, otevřené studie fáze IIIb/IV ORAL Surveillance. Ta byla speciálně zaměřena na zhodnocení bezpečnosti léčby tofacitinibem ve dvou různých dávkách (5 mg/10 mg dvakrát denně) v kombinaci s MTX oproti léčbě adalimumabem/ etanerceptem plus MTX – a to u 4 362 pacientů se středně těžkou až těžkou RA ve věku 50 let nebo starších a s přítomností alespoň jednoho dalšího kardiovaskulárního rizikového faktoru (aktivní kuřáctví, hypertenze, HDL < 40 mg/dl, diabetes, anamnéza ischemické choroby srdeční, rodinná anamnéza předčasného onemocnění koronárních tepen, přítomnost mimokloubního onemocnění spojeného s RA). „Nutno podotknout, že pro nemocné s RA nebo psoriatickou artritidou není tofacitinib v dávce 10 mg dvakrát denně schválen,“ poznamenal přednášející. Primárním cílem studie ORAL Surveillance bylo prokázat non‑ ‑inferioritu tofacitinibu oproti inhibitoru TNFα z hlediska výskytu posuzovaných MACE a posuzovaných malignit (kromě NMSC). Kritérium non‑inferiority přitom bylo naplněno tehdy, pokud horní hranice 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro poměr rizik (HR) nepřesáhla hodnotu 1,8.
Jak připomněl prof. Schulze‑Koops, v únoru 2019 zjistila „Data Safety Monitoring Board“, že u nemocných léčených tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně byl statisticky významně častěji zaznamenán vznik plicní embolie a rovněž zvýšení celkové mortality. V důsledku toho došlo ke změně protokolu a pacienti, kteří se rozhodli zůstat ve studii, byli převedeni na nižší dávku 5 mg dvakrát denně. „Na konci ledna 2020 doporučila EMA používat tofacitinib s opatrností u všech jedinců s vysokým rizikem vzniku krevních sraženin. Udržovací dávka 10 mg dvakrát denně v indikaci ulcerózní kolitidy by neměla být indikována u pacientů, kteří mají známé rizikové faktory žilního tromboembolismu, pokud je dostupná vhodná alternativní léčba,“ konstatoval s tím, že evropský regulátor také doporučil, aby osoby starší 65 let byly s ohledem na zvýšené riziko rozvoje závažných infekcí léčeny tofacitinibem pouze v případě, že pro ně neexistuje jiná terapie. Odpovídajícím způsobem byl aktualizován i souhrn údajů o přípravku.
Letos v lednu pak společnost Pfizer oznámila výsledky primárního cílového ukazatele studie ORAL Surveillance. Ze srovnání souhrnných dat pro obě dávky tofacitinibu oproti inhibitoru TNFα vyplynulo, že předem stanovená kritéria non‑inferiority pro výskyt MACE a malignit nebyla splněna. Ukázalo se totiž, že při primární analýze byly MACE identifikovány dohromady u 135 pacientů s RA – 98 v kohortě léčené tofacitinibem (nejčastěji infarkt myokardu) a 37 v kohortě léčené adalimumabem či etanerceptem, což odpovídá incidenci 0,98, respektive 0,73 na 100 pacientoroků, tedy HR = 1,33 (95% CI 0,91–1,94; horní hranice přesahuje limit 1,8, tudíž není dosaženo non‑ ‑inferiority). Evidováno bylo 164 nádorových onemocnění (kromě NMSC), z toho 122 při podávání tofacitinibu (nejčastěji karcinom plic) a 42 při podávání inhibitoru TNFα, to znamená incidenci 1,13 vs. 0,77 na 100 pacientoroků a HR = 1,48 (95% CI 1,04–2,09; horní hranice opět přesahuje limit 1,8). „V březnu 2021 proto společnost Pfizer iniciovala přímou komunikaci se zdravotnickými profesionály, které upozornila na zvýšené riziko vzniku závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod či malignit při užívání tofacitinibu a na doporučení ohledně preskripce této léčby. V současnosti EMA dále vyhodnocuje data z postmarketingové studie ORAL Surveillance a jejich případný vliv na obsah souhrnu údajů o přípravku. Závěrečné stanovisko bude vydáno ihned, jakmile bude hodnocení dokončeno,“ naznačil prof. Schulze‑Koops.
Léčba k cíli a důsledné hodnocení odpovědi
Nad tím, jaké místo mají inhibitory JAK v managementu RA, se v posledním vystoupení zamýšlela doc. Ai Lyn Tanová z University of Leeds, Velká Británie. Zmínila se nejprve o využití konceptu „treat‑to‑target“ (T2T) u takto nemocných, který je doporučen v guidelines EULAR z roku 2019. Léčba k cíli by měla být u každého pacienta s RA zaměřena na dosažení setrvalé remise nebo nízké aktivity onemocnění (low disease activity, LDA). V případě aktivního onemocnění je přitom klíčová častá monitorace. Nedojde‑li ke zlepšení maximálně po třech měsících od zahájení terapie nebo pokud není dosaženo terapeutického cíle do půl roku, měla by být léčba upravena. „V úvahu je přitom potřeba brát i komorbidity nemocného, které mohou být relevantní z hlediska aktivity RA. Je známo, že když se aktivita nemoci během prvního čtvrt roku nesníží alespoň o 50 procent, pak je pravděpodobnost, že se pacient dostane do fáze remise nebo LDA, poměrně nízká,“ uvedla přednášející s tím, že pokud nemocný nedosáhne cíle léčby při podávání csDMARD v první linii a pokud jsou přítomny špatné prognostické faktory (např. kostní eroze), měl by být přidán biologický přípravek nebo cílený syntetický DMARD, jakým je právě inhibitor JAK. „Primárně bychom se měli snažit o to, abychom maximalizovali dlouhodobou účinnost terapie, zachovali kvalitu života po celou dobu kontroly symptomů a zabránili strukturálnímu poškození, které může vést k disabilitě našich nemocných. Docílit toho můžeme jedině důsledným hodnocením odpovědi na léčbu,“ zdůraznila doc. Tanová.
Upozornila v této souvislosti na sdruženou analýzu údajů z klinických studií u pacientů s RA (Aletaha et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2016), z níž mj. vyplývá, že ti, u kterých je po třech měsících zaznamenána odpověď na léčbu podle SDAI 85 % nebo ACR70, pravděpodobně dosáhnou po šesti měsících LDA (SDAI ≤ 11), zatímco ti, u kterých není zaznamenána odpověď SDAI 50 % nebo ACR20, na LDA patrně nedosáhnou. Podobná data jsou k dispozici i pro tofacitinib, jak naznačuje post hoc analýza klinického hodnocení ORAL Standard (van Vollenhoven et al., Arthritis Care & Research 2019). Prokázáno bylo, že jedinci, u nichž po měsíci nebo po třech měsících této léčby nedojde ke zlepšení skóre CDAI ≥ 6, s největší pravděpodobností nebudou po půl roce či po roce ve stadiu nízké aktivity nemoci (CDAI ≤ 10). „Měření časné odpovědi na tofacitinib tak může usnadnit rychlejší klinické rozhodování,“ komentovala doc. Tanová. Jak dále uvedla, studie z Brigham and Women’s Hospital v americkém Bostonu zase ukázala, že docílení remise pomocí strategie T2T vedlo ke zlepšení funkčních schopností a kvality života nemocných s již etablovanou formou RA (Alemao et al., Arthritis Care & Research 2016). „V průběhu pandemie COVID‑19 jsme se ale museli potýkat s tím, že koncept ‚treat‑to‑ ‑target‘ vyžaduje zejména v iniciální fázi terapie častější sledování – tj. klinické vyšetření, krevní testy a ultrasonografii. To znamená i osobní přítomnost pacientů v ambulanci, kterou však nebylo vždy možné absolvovat nebo ji mnozí odkládali, což by do budoucna mohlo přinést menší podíl nemocných v remisi,“ podotkla přednášející a dodala, že vzdálené či virtuální konzultace mohou být vhodné pro jedince v trvalé remisi, kteří neužívají DMARD nebo jsou jen na minimálních dávkách.
Závěrem doc. Tanová shrnula, že včasné nasazení inhibitorů JAK může hrát zásadní roli při dosažení léčebného cíle, především u nemocných, kteří neodpověděli na csDMARDs. „Stejně jako u jakékoli jiné terapie je důležité provést analýzu potenciálních přínosů a rizik u konkrétního pacienta, zohlednit jeho anamnézu, výsledky vyšetření, charakteristiky nemoci a také preference. Na základě toho pak můžeme udělat společné rozhodnutí o nejvhodnější léčbě,“ konstatovala.
Zdroj: MT