Inhibitory SGLT 2 nepřestávají překvapovat – a pozitivně

Základní mechanismus účinku inhibitorů SGLT‑2 (gliflozinů) je relativně jednoduchý – tyto látky zamezují zpětnému vstřebávání glukózy z primární moči, a navozují tak řízenou glykosurii. Uplatnil se tak předpoklad, že jejich užívání by mohlo pomoci kompenzovat hyperglykémii diabetiků prostým navýšením ztráty glukózy. Postupně ale přibývala další, mnohdy překvapivá zjištění o pozitivním efektu gliflozinů. Výsledky provedených klinických studií prokázaly nejen jejich účinek na glykemickou kontrolu, ale ukázalo se, že látky vykazují robustní a na kontrole glykémie nezávislý efekt kardioprotektivní a renoprotekivní. „Během necelé dekády se tak zcela posunulo paradigma jejich použití. Doplněny byly studie na populaci nemocných se srdečním selháním, a to i bez přítomnosti diabetu, a glifloziny se dostaly mezi čtyři základní doporučené lékové skupiny v terapii srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF). Dapagliflozin je kromě toho jediným lékem, jehož účinnost a bezpečnost byla ověřena rovněž v populaci pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) bez ohledu na přítomnost diabetu, ve studii designované primárně na renální sledovaný parametr,“ otevřel multioborové sympozium podpořené společností AstraZeneca prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., z pražského IKEM.

Gliflozinům v diabetologické indikaci se na setkání věnoval prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., rovněž z pražského IKEM: „Populace diabetiků, pacientů se srdečním selháním a onemocněním ledvin se do jisté míry překrývají, a to nejenom proto, že sdílejí rizikové faktory, ale zároveň se navzájem potencují. Diabetes je nejvýznamnějším rizikovým faktorem rozvoje srdečního selhání a většina pacientů se srdečním selháním zároveň trpí diabetem. Použití gliflozinů, které mají pozitivní vliv na všechny tyto patologie, je tak značnou výhodou. Ještě donedávna platil v diabetologii úzus, že vhodnou terapií s dosažením kvalitní glykemické kontroly lze zabránit mikrovaskulárním komplikacím, žádná hypoglykemická léčba ale nemá vliv na komplikace makrovaskulární. To se nicméně změnilo právě s příchodem gliflozinů, respektive analog GLP‑1. Moderní léčba diabetu se tak opírá o komplexní ovlivnění komorbidit. Analogicky špatně kompenzovaný diabetes vede k diabetické nefropatii. Poškození ledvin potom dále omezuje terapeutické možnosti, u řady léků je nutné snížit dávku anebo jsou rovnou kontraindikovány. Naopak glifloziny lze použít i při poměrně významně snížené funkci ledvin, a to především v indikaci CKD nebo HFrEF. Například dapagliflozin lze nasadit až do eGFR 25 ml/min/1,73 m², SPC nedefinují hodnotu eGFR, při které je nutné již zavedený lék vysadit. Pro hypoglykemizující účinek je sice nutná zachovaná vyšší eGFR (standardně nad 60 ml/min/1,73 m²), aby došlo k dostatečné glykosurii, pro zachování kardioprotektivního a renoprotektivního efektu se ale zdá, že dostačují i její nižší hodnoty.“

Zajímavé přitom podle prof. Haluzíka je, že samotná glykosurie byla dlouhodobě vnímána jako nežádoucí jev, který provází špatnou kompenzaci onemocnění a znamená nepříznivou prognózu. Ukazuje se ale, že řízená terapeutická glykosurie vede naopak k celkově prospěšnému efektu na glykémii, tělesnou hmotnost, inzulinovou senzitivitu, krevní tlak a další parametry. Výhodou tohoto mechanismu účinku rovněž je, že je zcela odlišný od působení jakéhokoli jiného antidiabetika a v podstatě se všemi dalšími látkami vykazuje aditivní efekt bez zvýšení rizika hypoglykémií. „Přidání dapagliflozinu k jiné léčbě vedlo u pacientů s poměrně dobrou kompenzací s průměrným glykovaným hemoglobinem (HbA1c) mezi 60–70 mmol/mol k poklesu HbA1c o asi 10 mmol/mol bez ohledu na terapeutického partnera. V praxi se nejčastěji jedná o kombinaci s metforminem a/nebo inzulinoterapií. Přitom je známo, že pacienti vyžadující inzulin jsou z hlediska kompenzace diabetu 2. typu (T2DM) velmi obtížnou skupinou, možnost podání léku s dalším, na inzulinu nezávislým účinkem je tak u nich velmi cenná. Vzhledem k tomu, že T2DM je většinově provázen obezitou až metabolickým syndromem, je zcela zásadní vlastností antidiabetik jejich vliv na tělesnou hmotnost. I ten je v případě gliflozinů příznivý: Glifloziny obecně tělesnou hmotnost snižují, tento efekt ale není tak masivní, aby vedl ke kachexii nebo podvýživě. Průměrně se jedná o ztrátu hmotnosti kolem 4 kg během prvního roku léčby, poté se pokles zpomaluje až zastavuje. Na druhou stranu si ho ale nemocní většinou dlouhodobě udrží,“ řekl.

Americká FDA vyžaduje u nově registrovaných antidiabetik provedení velké randomizované studie zaměřené na kardiovaskulární bezpečnost. V případě dapagliflozinu se jednalo o DECLARE, dvojitě zaslepenou studii fáze IIIb. Celkem 17 160 pacientů s T2DM v ní dostávalo po medián sledování 4,2 roku buď dapagliflozin v dávce 10 mg denně, nebo placebo, všichni nemocní užívali dále standardní léčbu diabetu. Primárním sledovaným parametrem byl ukazatel MACE zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální IM a ischemickou cévní mozkovou příhodu (iCMP). Z hlediska MACE se dapagliflozin ukázal jako non‑inferiorní vůči placebu, a tím pádem z kardiovaskulárního pohledu bezpečný. Látka zároveň snížila riziko složeného sledovaného parametru mortality z kardovaskulárních příčin a hospitalizací pro srdeční selhání (HR = 0,83; 95% CI 0,73–0,95; p = 0,005) a výskyt sekundárního složeného sledovaného renálního parametru. „Také výsledky studie DECLARE se odrazily do mezinárodních diabetologických doporučení, podle kterých by všichni diabetici s komorbiditou CKD, srdečního selhání nebo aterosklerotického postižení měli dostat gliflozin nebo případně analog GLP‑1, pacienti s HFrEF preferenčně gliflozin. Obecně pokud indikujeme gliflozin u diabetika byť jen s podezřením na srdeční selhání, tak neuděláme chybu. Bohužel česká úhradová omezení jsou v diskrepanci s odbornými doporučeními a vyžadují zjednodušeně pro nasazení gliflozinu vstupní HbA1c minimálně 60 mmol/mol při plné terapii metforminem. Indikovaným nemocným, kteří tato kritéria nesplňují, tak nezbývá než nabídnout glifloziny jako samoplátcům, respektive pokud u nich panuje podezření na HFrEF, tak je namístě je odeslat ke kardiologovi, který může gliflozin předepsat v této indikaci. Naopak pokud nasazuje gliflozin kardiolog nebo nefrolog, je vhodné diabetologa konzultovat v případě osob s T2DM léčených inzulinem, u pacientů s anamnézou diabetické ketoacidózy, u starších nemocných s mnohočetnou kombinací antidiabetik a u diabetiků 1. typu. V takových případech je totiž často nutná úprava stávající léčby.“

Dapagliflozin v indikaci srdečního selhání

O podávání dapagliflozinu v indikaci srdečního selhání hovořil doc. MUDr. Vojtěch Melenovský, CSc., rovněž z pražského IKEM: „Chronické srdeční selhání se jen v ČR týká asi 300 000 osob a během posledních deseti let se prevalence zdvojnásobila. Za tímto trendem stojí rozvoj civilizačních rizikových faktorů, stárnutí populace, lepší diagnostika a léčba s delší dobou dožití. Zároveň platí, že srdeční selhání, CKD a případně diabetes se často vyskytují současně, zcela normální funkci ledvin má minimum pacientů. Platí to ale i opačně – úpravou funkce ledvin se zlepší prognóza nemocných se srdečním selháním. Glifloziny tak poskytují unikátní vlastnosti, kdy příznivě ovlivňují nejenom kardiovaskulární, ale i renální systém a nemocnému přinášejí komplexní benefit. Již ze studie ­DECLARE je zřejmé, že dapagliflozin je nejenom nefroprotektivní, ale rovněž snižuje riziko hospitalizace pro srdeční selhání, které lze chápat jako prediktor dekompenzace dlouhodobého průběhu. A nejlepší léčba srdečního selhání je taková, která zabrání jeho samotnému vzniku, respektive zhoršení do klinicky významně pokročilého stavu,“ komentoval.

Na základě slibného kardiovaskulárního benefitu ve studii DECLARE byla provedena randomizovaná studie DAPA‑HF, která sledovala podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg denně ve srovnání s placebem v populaci nemocných s HFrEF s ejekční frakcí levé komory (EFLK) pod 40 procent bez ohledu na přítomnost diabetu. Celkem se jí zúčastnilo 4 744 pacientů, převážně mužů, v průměrném věku 66 let, s průměrnou EFLK 31 procent a diabetici 2. typu tvořili 41 procent souboru. Většina pacientů spadala do třídy NYHA II–III, 47 procent bylo již v minulosti pro srdeční selhání hospitalizováno a všichni byli pro srdeční selhání intenzivně léčeni dle současného standardu. Primárním sledovaným parametrem byl kompozit mortality z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání s nutností hospitalizace nebo podání diuretik intravenózně. Během mediánu sledování 18 měsíců došlo k relativní redukci rizika (RRR) událostí primárního sledovaného parametru o 26 procent, k separaci křivek došlo velmi časně, už po jednotkách týdnů. Pacienti na dapagliflozinu zároveň zaznamenali RRR hospitalizace pro srdeční selhání o 30 procent, mortality z kardiovaskulárních příčin o 18 procent a celkové mortality o 17 procent. Kromě toho měla léčba dapagliflozinem rovněž pozitivní vliv na kvalitu jejich života, hodnocenou dle dotazníku KCCQ. Z hlediska bezpečnosti nebyly pozorovány žádné nové nežádoucí účinky, léčba musela být z důvodu toxicity vysazena u méně než pěti procent subjektů, závažné hypoglykémie nebo příhody diabetické ketoacidózy se nevyskytly. „Velmi podstatným závěrem studie DAPA‑HF bylo, že relativní redukce rizika byla konzistentní bez ohledu na přítomnost diabetu nebo vstupní hodnotu HbA1c, kardioprotektivní účinek tak byl nezávislý na kontrole glykémie. Dostáváme se tak do nové éry gliflozinů, kdy je tyto látky nutné přestat vnímat jako antidiabetika a začít je vnímat spíše jako kardioprotektiva s benefitem pro kontrolu glykémie. Kromě toho byl účinek dapagliflozinu konzistentní i v populaci nemocných se sníženou funkcí ledvin a podávání účinné látky vedlo k zpomalení dlouhodobého poklesu eGFR. Pacienti léčení dapagliflozinem vyžadovali méně kličkových diuretik a vykazovali zvýšení hematokritu, které nelze vysvětlit pouze zvýšenou diurézou. Právě lepší oxygenace tkání při zvýšené erytropoeze by mohla vedle osmotické dekongesce intersticia, hemodynamického unloadingu a nefroprotektivního efektu stát za příznivým účinkem na kardiovaskulární systém.“

Na základě výsledků studie DAPA‑HF byl dapagliflozin schválen v nové indikaci HFrEF bez ohledu na přítomnost diabetu. Látka se tak stala po boku inhibitorů ACE a sartanů, respektive sakubitril‑valsartanu, betablokátorů a antagonistů mineralokortikoidního receptoru součástí základních čtyř lékových skupin ke zlepšení prognózy srdečního selhání, schválení úhrady dapagliflozinu v této indikaci se očekává ještě během konce roku 2021. Všechna tato léčiva by měla být nasazena u nově diagnostikovaných pacientů co nejdříve najednou, nikoli sekvenčně při dekompenzaci. Na data z klinických studií pro použití v indikaci srdečního selhání se střední nebo zachovanou EFLK se zatím čeká, recentní doporučení ESC již ale podporují jejich použití u osob v riziku rozvoje srdečního selhání, především diabetiků. Dávka v indikaci HFrEF je shodná s použitím v diabetologii, podává se 10 mg jednou denně bez nutnosti titrace nebo laboratorních kontrol.

Dapagliflozin z pohledu nefrologa

Nefrologický pohled na problematiku gliflozinů doplnil prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc., z pražského IKEM: „CKD je definováno jako abnormalita ledvinné struktury nebo funkce, přítomná po více než tři měsíce, která ovlivňuje zdraví. Zdaleka ne všichni pacienti s CKD dojdou do stavu chronické renální insuficience až terminálního selhání ledvin, na druhou stranu prevence deteriorace klinického stavu u rizikových nemocných je prioritou. Poškození ledvin má totiž negativní vliv na celý organismus a je úzce propojeno s chronickým poškozením srdce a cév a diabetem. Poškození ledvin se nemusí manifestovat jenom poklesem glomerulární filtrace, frekventní a prognosticky závažná je rovněž albuminurie, obě poruchy se samozřejmě do jisté míry překrývají. CKD je velmi časté, v ČR se týká asi 12 procent dospělé populace, pacientů se selhávajícími ledvinami v dialyzačním programu nebo po transplantaci je u nás asi 10 000. Roční mortalita nemocných na dialýze dosahuje 18,4 procenta, je tak srovnatelná s mnoha malignitami, na kardiovaskulární komplikace umírá asi 43 procent nemocných na dialýze. V neposlední řadě je péče o dialyzované nemocné velmi drahá, zabránění progresi CKD je tak i zájmem ekonomickým.“

Léčba zpomalující průběh CKD se opírá především o inhibitory ACE a sartany, s nižší úrovní evidence se doporučuje rovněž kontrola hyperlipidémie statiny a dieta s omezením bílkovin. U diabetiků je klíčová kontrola glykémie. Kromě toho je kuřákům doporučeno přestat kouřit: „Paleta nástrojů tak dosud nebyla příliš pestrá, i proto je příchod gliflozinů v indikaci CKD velmi vítán. Glifloziny inhibují receptor SGLT‑2 v proximálním tubulu ledviny, a zamezují tak u diabetiků vstřebání asi 80 g glukózy denně, u nediabetiků o něco málo méně. Zároveň dochází ke zvýšeným ztrátám sodíku a vody. Na zvýšenou koncentraci sodíku reaguje macula densa v distálním tubulu, obnovuje se tubuloglomerulární feedback a dochází ke konstrikci patologicky dilatované vas afferens. Tento mechanismus je odlišný od působení inhibitorů ACE a sartanů, které vas efferens naopak dilatují. V obou případech dochází k omezení škodlivě působící hyperfiltrace, obě skupiny látek působí komplementárně na snížení intraglomerulárního filtračního tlaku, a tím i redukci ­poškození nefronu a proteinurie,“ vysvětlil prof. Viklický.

Klinický efekt dapagliflozinu u pacientů s CKD různé etiologie bez ohledu na přítomnost T2DM byl popsán v recentně publikované studii DAPA‑CKD. Dapagliflozin se tak stal dosud jediným gliflozinem, jehož účinnost a bezpečnost byla v této indikaci s primárním renálním sledovaným parametrem ověřena. Celkem 4 304 pacientů s eGFR 25–75 ml/min/1,73 m² bylo randomizováno buď k dapagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo placebu, všichni byli zároveň standardně léčeni. Primárním sledovaným parametrem byl kompozit setrvalého snížení eGFR o více než 50 procent, rozvoj terminálního selhání ledvin a úmrtí z kardiovaskulárních nebo renálních příčin. Medián sledování dosáhl 2,4 roku. Průměrná eGFR v čase randomizace byla 43 ml/min/1,73 m², etiologicky se nejčastěji jednalo o diabetickou nefropatii u necelých 60 procent probandů, 16 procent pacientů mělo ischemickou nefropatii nebo nefropatii spojenou s hypertenzí. Zařazeni byli ale také pacienti s IgA nefropatií, fokální segmentální glomerulosklerózou, membránovou nefropatií, nemocí s minimální změnou a dalšími příčinami. Celkem v experimentální větvi došlo k RRR událostí primárního sledovaného parametru o 39 procent s tím, že za redukci bylo zodpovědné snížení incidence jednotlivých složek kompozitu přibližně rovnocenně. Přínos dapagliflozinu byl navíc konzistentní napříč předem definovanými podskupinami na základě přítomnosti T2DM, míry albuminurie nebo vstupní hodnoty eGFR. RRR mortality kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání dosáhla v této populaci 29 procent. „Podávání gliflozinů má samozřejmě vliv na eGFR. Časně po jejich nasazení dochází zdánlivě paradoxně k jejímu mírnému poklesu, který je důsledkem snížení intraglomerulárního filtračního tlaku a omezení hyperfiltrace. Tento jev je žádoucí a pravděpodobně stojí za nefroprotektivním účinkem. Také ve studii DAPA‑CKD se pokles na dapagliflozinu záhy podstatně zpomalil. Naopak pokles eGFR u nemocných na placebu byl lineární od začátku s dlouhodobě podstatně výraznějším sklonem. K protnutí křivek došlo krátce po jednom roce léčby, po třech letech byl průměrný pokles na dapagliflozinu o 1,67 ml/min/1,73 m²/rok, na placebu potom o 3,59 ml/min/1,73 m²/rok. Důležité tak je tento patofyziologický mechanismus respektovat a při časném poklesu eGFR po zahájení léčby gliflozin nevysazovat,“ upozornil prof. Viklický.

Na publikaci studie DAPA‑CKD navázalo také zveřejnění post hoc analýzy výsledků použití dapagliflozinu v podskupině nemocných s IgA nefropatií. „Tato analýza je velmi podstatná, protože prokázala renoprotektivní účinek u CKD bez ohledu na etiologii. IgA nefropatie postihuje zpravidla mladší osoby, většina byla ve čtvrté a páté dekádě života, a je autoimunitního původu. Jedná se tak o úplně jinou populaci, většinou bez významnějších komorbidit, bez kardiovaskulární zátěže nebo diabetu. U těchto osob je účinek dapagliflozinu založen vyloženě na efektu na ledviny a nelze ho vysvětlit zlepšením funkce srdce a perfuze orgánů. Pacienti byli stratifikováni na základě dostupnosti bioptického ověření choroby, v obou skupinách byl dapagliflozin výrazně účinnější než placebo v redukci událostí primárního (HR = 0,29, resp. 0,26) i renálního (HR = 0,24 resp. 0,23) sledovaného parametru,“ komentoval prof. Viklický a dodal: „Na základě studie DAPA­‑CKD je renoprotektivní účinek dapagliflozinu při CKD bez ohledu na etiologii zcela evidentní. Bohužel v tuto chvíli zatím nemá v této indikaci stanovenou úhradu, a to i přes zřejmé klinické důkazy prospěšnosti.“