Inkretinový přístup mění paradigmata terapie a prevence diabetu 2. typu i jeho komplikací
Nová antidiabetika působící na bazi inkretinového systému - inkretiny, inkretinová mimetika (agonisté GLP-1) a inhibitory dipeptidylpetidázy - ovlivňují homeostázu glukózy zvýšením sekrece inzulinu glukózo-dependentním způsobem. Korigují však i další metabolické odchylky u diabetu 2. typu a vzhledem ke svému komplexnímu působení na metabolismus diabetika příznivě ovlivňují mikrovaskulární i makrovaskulární komplikace - kardiovaskulární rizika.1-4 Největším nedostatkem terapie diabetu 2. typu, což dokládají rozsáhlé studie a také studie provedená v posledních letech v ČR, je, že stávající terapií se nám nedaří u diabetiků 2. typu dosáhnout požadovaných terapeutických cílů kompenzace diabetu, a také to, že jsou často přehlíženy ostatní kardiometabolické rizikové faktory včetně hypertenze, obezity a dyslipidémie.
Výsledky rozsáhlých studií nových léčiv, které jsou zaměřeny na inkretinový systém, jsou určitým příslibem naplnění zmíněných potřeb. 5-10 V současné době ovlivnily strategii a taktiku léčby diabetu 2. typu nové poznatky v etiopatogenezi diabetu 2. typu, došlo k identifikaci některých faktorů, které nám pomohly dosáhnout příznivého posunu v léčbě diabetu. Došlo i k pokroku ve znalostech genetických závislostí a interakcí s vlivy zevního prostředí.
Výsledky těchto výzkumů svědčí o tom, že manifestace diabetu 2. typu je výsledkem vztahu genotypu a fenotypu. Zevní vlivy vedou při dlouhodobé expozici k inzulinové rezistenci (u diabetu 2. typu jde o kombinovanou buněčnou poruchu receptorovou i postreceptorovou). Dochází k pankreatické dysfunkci a snižuje se hmota buněk B.
Dochází k deficitu glukagon-like peptidu 1 (GLP-1). Dalšími faktory jsou lipotoxicita, glukotoxicita, zvýšené ukládání polypeptidu amyloidu, mitochondriální dysfunkce, endokrinní dysfunkce tukové tkáně, subklinická systémová zánětlivá dysfunkce. Další nové poznatky se týkají glukagonu, který vede především ke zvýšené produkci glukózy v játrech. Výzkum je rovněž intenzivně zaměřen na postupy ovlivňující oxidační stres, který je dnes považován za základní biochemický proces, jenž je příčinou obou typů diabetu a jeho komplikací.10-12
Poznání těchto molekulárních základů orgánových dysfunkcí vedlo k tendencím dosáhnout náročnějších cílů v léčbě diabetu 2. typu. Terapeutické postupy jsou daleko razantnější, agresivnější i komplexnější, než tomu bylo dříve (tab. 1).
Cílem je dosáhnout optimální kompenzace diabetu 2. typu, ale současně se snažíme i o ochranu pankreatických buněk B před zánikem, nebo ještě lépe o regeneraci či vznik těchto buněk. U diabetika 2. typu s nadváhou dále usilujeme o redukci hmotnosti, nebo alespoň o to, aby antidiabetikum bylo hmotnostně neutrální a abychom uchránili diabetika 2. typu nežádoucích účinků - především závažnějších hypoglykémií. Splnění těchto cílů optimální kompenzace za uvedených podmínek nám slibuje inkretinový přístup.13,14 Inkretinová léčba má významné místo v terapii diabetu 2. typu a řada světových významných diabetologů již dnes předpovídá, že inkretiny zaujmou časné místo v léčebném algoritmu diabetu 2. typu.
U nás jsou zatím zařazeny mezi léky druhé a třetí volby v kombinaci s metforminem, resp. s ostatními perorálními antidiabetiky, zvláště je ceněn pozitivní vliv na hmotnost a minimální nebezpečí hypoglykémie. Vzhledem k moderním trendům patrných ze studií s inkretiny vyplývá, že by diabetici mohli profitovat nejvíce ze včasné terapie inkretinovými léčivy, eventuálně i z léčby ve stadiu prediabetu v kombinaci s metforminem. Využilo by se tak především ochranného vlivu inkretinů na buňku B v počátečních stadiích diabetu.15
Mechanismus účinku inkretinového systému
Pozorování, že sekrece inzulinu je různá v závislosti na podání glukózy, byla popudem k rozsáhlému výzkumu v oblasti inkretinů. Identické dávky glukózy podávané perorálně mají za následek větší sekreci inzulinu než při podání intravenózním. Tento jev je znám jako inkretinový efekt. Je zprostředkován cestou střevních hormonů, jež navozuje sekreci inzulinu z pankreatických buněk B po perorálním podání glukózy. Na dávkově dependentním vztahu citlivosti buněk B na glukózu se podílí především GLP-1, zodpovědný za více než 60 % inkretinového efektu, a dále přispívá k inkretinovému účinku glukózo-dependentního inzulinotropního peptidu (glucose dependent insulinotropic peptide - GIP).
Inkretinová mimetika a analoga
Glukózo-dependentní inzulinotropní peptid (podle původního názvu gastroinhibiční peptid) byl objeven již v 60. letech minulého století a teprve 20 let po něm byl objeven glukagon-like peptid 1 (GLP-1) jako jeden ze tří štěpných produktů tehdy nově popsané molekuly proglukagonu. Ve stejné době bylo ale již zjištěno, že podávání GIP na rozdíl od GLP-1 není u diabetiků účinné. Glukózo-dependentní inzulinotropní peptid vzniká posttranslačními modifikacemi tzv. gip genu. Místem jeho produkce jsou enteroendokrinní buňky K lokalizované v proximální části tenkého střeva (především v duodenu a jejunu). Glukózo-dependentní inzulinotropní peptid se v místě působení váže na GIP receptor (GIPR). Hlavní rozdíl mezi GIP a GLP-1 je v tom, že GIP nevede u diabetiků 2. typu k poklesu glykémie a zlepšení kompenzace diabetu. Z těchto důvodů se zatím v léčbě diabetu 2. typu nepoužívá (tab. 2).16,3
Glukagon-like peptid 1
Glukagon-like peptid 1 byl pojmenován na základě podobnosti s glukagonem a vzniká jako produkt posttranslačního štěpení proglukagonového genu účinkem prohormonální konvertázy. Je produkován v enteroendokrinních buňkách tenkého střeva L (především distálního ilea a proximální části colon). Glukagon-like peptid 1 působí přes specifický receptor GLP-1R. Vazba na receptor vede k následné aktivaci adenylátcyklázy, jehož důsledkem je akumulace cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v buňce, aktivace proteinkinázy A, zvýšení koncentrací intracelulárního vápníku a mobilizace granulí obsahujících inzulin.
Tento mechanismus je přísně glukózo-dependentní, a proto k němu nedochází při normálních nebo nízkých hodnotách glykémií. Mimo střeva je GLP-1 produkován v mozkových neuronech. Stimulem produkce GLP-1 je strava s vysokým obsahem sacharidů a tuků, ale také např. umělá sladidla a vláknina. Na aktivaci sekrece GLP-1 se podílí i nervová regulace zprostředkovaná vlákny nervus vagus. Biologicky aktivní GLP-1 je během asi jedné až dvou minut degradován enzymem dipeptidylpeptidázou IV.7,17
Biologické působení GLP-1 může u diabetiků 2. typu normalizovat řadu poruch a příznivě ovlivnit průběh diabetu 2. typu:3,9,18-19
- posiluje sekreci inzulinu vyvolanou glukózou (potřebnou pro naplnění definice inkretinového hormonu), ale činí tak vysoce glukózo-dependentním způsobem, čímž brání GLP-1 samotnému, aby při korekci hyperglykémie provokoval hypoglykémii;
- podporuje syntézu proinzulinu pro doplnění zásoby inzulinu v buňkách B;
- navozuje sekreci somatostatinu a snižuje koncentraci glukagonu, tj. stimuluje buňky A, aby opět reagovaly na inhibiční účinek hyperglykémie, přičemž ponechávají kontraregulační glukagonové odpovědi nerušeny v případě hypoglykémie;
- zpomaluje gastrické vyprazdňování, což zpomaluje vstup živin do oběhu po jídle, vede ke snížení apetitu a časnějšímu navození sytosti, což při chronickém podávání vede k redukci hmotnosti;
- zvyšuje inzulinem stimulovaný metabolismus glukózy v tukových tkáních a stimuluje tvorbu glykogenu ve svalové tkáni a v játrech;
- při podávání GLP-1 byly popsány renální účinky (podpora exkrece sodíku a vody) a účinky neuroprotektivní a kardioprotektivní (ovlivnění metabolického poškození myokardu, příznivé dopady na změny krevního tlaku, vazodilatace aj.),20-23 v experimentu se prokázalo snížení rychlosti B-buněčné apoptózy, když jsou ostrůvky vystaveny toxickému prostředí (glukotoxicita, lipotoxicita, cytotoxické cytokiny); podpora diferenciace prekursorových buněk se schopností vyvíjet se v buňky B a proliferace B-buněčných linií (ve studii na hlodavcích), což vše může podstatně měnit nepoměr mezi apoptózou B-buněk a jejich regenerací a vést ke zvýšení B-buněčné hmoty (tab. 3).23-24
Agonisté GLP-1 v léčbě diabetu 2. typu
Koncept léčby agonisty GLP-1 se opírá o průkaz zvýšení postprandiální sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu, což ovlivňuje jak absenci první fáze inzulinové sekrece po jídle, tak inhibici sekrece glukagonu vedoucí ke zvýšené jaterní produkci inzulinu. Můžeme tak korigovat jak postprandiální vzestup glykémie, tak ovlivnit příznivě celý profil koncentrací glykémie během 24 hodin.
V klinické praxi však nemohlo být využito tohoto příznivého účinku na metabolismus diabetika, protože aktivita GLP-1 je přerušena dipeptidylpeptidázou IV. Aktivní formy GLP-1 (GLP-1(7-37 amid) a GLP-1(7-36 amid)) jsou za normálních okolností degradovány do dvou až tří minut po svém uvolnění v neaktivní variantu GLP-1(9-36 amid).
Především tento fakt způsobený rychlou proteolytickou degradací a inaktivací všudypřítomným enzymem DPP-IV a renální eliminací vedl k vývoji dvou skupin léčiv:
- k vývoji inkretinových mimetik, mezi něž patří analoga GLP-1 (exenatid prvně představený v roce 2005), která jsou rezistentní na působení DPP-IV a jsou charakterizována především značně delšími poločasy. V literatuře bývá upřednostňován název agonisté glukagon-like peptidu 1.
- k vývoji inhibitorů dipeptidylpeptidázy IV (sitagliptin prvně představený v roce 2007), což představuje terapeutickou alternativu, která spočívá v zamezení rychlé degradace GLP-1, čímž se prodlužuje jeho účinek.
Exenatid
Exenatid je syntetická verze exendinu 4, který byl objeven v krvi a izolován ze slin ještěrky Heloderma suspectum (Gila monster) jako odpověď na potravu. Ve slinách tohoto korovce bylo objeveno několik bioaktivních látek, které mají charakter lidských neurosekrečních hormonů. Exendin 4 působí u savců jako silný agonista na receptoru GLP-1, v důsledku jeho rezistence k inaktivaci enzymu DPP-IV má protrahovanější fyziologické působení (2,4 hodiny). Má tisíckrát silnější afinitu k receptoru glukagon-like peptidu 1. Jeho farmakologické vlastnosti jsou obdobné jako u glukagon-like peptidu 1. Rovněž klinické účinky exenatidu jsou prakticky shodné. S exenatidem jsou letité zkušenosti z běžné klinické praxe. Společným znakem všech inkretinových mimetik je, že jsou to peptidy a je nutné je podávat injekčně (s.c.).
Exenatid má celou škálu bilogických (antidiabetických) aktivit známých u glukagon-like peptidu 1.19,25-27 Souhrn klinických studií: účinek exenatidu byl zkoušen u diabetiků 2. typu (v monoterapii), kteří nebyli doposud léčeni antidiabetiky. Dále byl zkoušen exenatid v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey, glitazony a inzulinem. Ve všech těchto kombinacích vedlo podávání exenatidu ke zlepšení koncentrace HbA1c (v průměru o 0,5-1,3 %) a k poklesu hmotnosti.24,26,28,29 Exenatid se aplikuje subkutánně v základní dávce 5-10 ug dvakrát denně s dobrým účinkem u pacientů s diabetem 2. typu. Aplikuje se pomocí předplněného pera. Zlepšuje kompenzaci průměrně o 1,1 % HbA1c (v absolutním vyjádření) proti vstupní hodnotě.
Výsledky jsou podobné u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními či jejich kombinací s metforminem nebo sulfonylureou. Zvláště příznivý je trvalý pokles hmotnosti, který se pohybuje od 2 do 6,5 kg během půlroční léčby, a otevřené studie po dobu tří let sledování prokazují navíc setrvalý úbytek tělesné hmotnosti. Exenatid významně ovlivňuje postprandiální glykémii, je-li aplikován před jídlem; pokud je aplikován po jídle, není účinek tak výrazný. Jeho primární výhodou před ostatními antihyperglykemickými léčivy je skutečnost, že při podávání nezpůsobuje hypoglykémii, a dále schopnost podporovat sekreci inzulinu dokonce i u diabetiků, kteří již neodpovídají na léčbu sulfonylureovými perorálními antidiabetiky.
Z praktického hlediska je namístě poznamenat, že pokud zahajujeme monoterapii exenatidem, začínáme obvykle dávkou 5 ug dvakrát denně, injekci aplikujeme vždy před jídlem, ne však déle než hodinu před jídlem a interval mezi dvěma injekcemi exenatidu by neměl být kratší než šest hodin. Pokud se neobjeví závažnější komplikace, přecházíme podle klinického stavu na dávku 10 ug dvakrát denně. Pokud je již zahájena léčba metforminem, pokračujeme v kombinaci s metforminem. Metformin vždy v kombinaci ponecháváme. Pokud se rozhodneme exenatid podávat spolu se sulfonylureou, je vhodné dávku sulfonylurey vzhledem k hypoglykémiím snížit na polovinu. U pacientů s výraznější lačnou hypoglykémií zahajujeme léčbu bazálním inzulinem.
Ve studiích se zkouší exenatid jak s inzulinem glargin, tak s bifazickým inzulinem aspart.29 Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky bývají uváděny projevy gastrointestinálního diskomfortu, které jsou závislé na dávce a často spontánně v průběhu terapie mizejí. Exenatid je možné používat u pacientů s lehčí až středně těžkou renální insuficiencí. Je doporučována obezřetnost při zvyšování dávky z 5 na 10 ug u pacientů s clearance kreatininu 30-50 ml/min. U pacientů s jaterní insuficiencí není úprava dávky exenatidu nutná.
Exenatid lze v České republice předepsat ve dvou režimech. Indikační omezení pro nižší úhradu je shodné s omezením pro sitagliptin (viz dále), pro vyšší úhradu je omezení přísnější: exenatid je ke zvýšené úhradě indikován v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně sitagliptinu nebo thiazolidindionů) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako koncentrace HbA1c nižší než 6,0 % dle International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) a zároveň při obezitě druhého a vyššího stupně definované jako BMI > 35. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či výraznějšímu poklesu koncentrace HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není exenatid dále indikován.
Další vývoj inkretinových mimetik směřuje jak ke snížení rizika nežádoucích účinků, tak k prodloužení doby účinku, tedy ke snížení počtu nutných parenterálních aplikací. Vzhledem k příznivým výsledkům studií lze očekávat, že i k nám přijde nová forma exenatidu, kterou lze aplikovat pouze jednou týdně.
Exenatid LAR (long-acting release)
Tuto novou formu exenatidu stačí aplikovat pouze jedenkrát týdně, po injekci se exenatid uvolňuje z drobných granulí difuzí a erozí velmi pozvolna, takže účinná koncentrace je zabezpečena po celý týden. V klinické studii s tímto přípravkem byly aplikovány dávky 0,8 mg a 2,0 mg. Zlepšení kompenzace u pacientů s diabetem 2. typu bylo lepší po vyšší dávce - koncentrace HbA1c klesla o 1,7 %. Rovněž byl zaznamenán významný pokles hmotnosti (3,8 kg během 15 týdnů a incidence gastrointestinálního diskomfortu klesla na polovinu proti podání běžného exenatidu). Z publikovaných klinických studií je zřejmé, že exenatid LAR vykazuje lepší účinky na metabolické parametry než exenatid, při menším výskytu nežádoucích účinků a větším komfortu pro pacienty.3,30
Liraglutid
Liraglutid je analog GLP-1, který je vázán kovalentní vazbou na mastnou kyselinu. Silná vazba na sérový albumin prodlužuje jeho účinek, a proto může být aplikován pouze jednou denně. Molekula liraglutidu má 97% shodnost struktury s lidským glukagon-like peptidem 1. Malý rozdíl je příčinou lepších farmakokinetických vlastností, vyšší odolnosti proti degradaci DPP-IV, zpomalení resorpce z podkožního depa i vyšší vazby na plazmatický albumin. Výsledkem je dlouhý biologický poločas 13 hodin (11-15).
Pokles glykémie na lačno i postprandiálně je závislý na dávce liraglutidu a koreluje pozitivně s hodnotou vstupní glykémie.31,32 Účinnost liraglutidu byla podrobně zkoumána sérií klinických studií LEAD 1-6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes). Liraglutid byl podáván ve všech studiích LEAD v kombinaci s metforminem, ve studii LEAD 4 byla srovnávána účinnost přidání liraglutidu ke kombinaci metforminu s rosiglitazonem oproti samotné kombinaci metforminu s rosiglitazonem. Ve studii LEAD 3 byly glimepirid i liraglutid podávány v monoterapii.33-35 Ve všech uvedených studiích vedlo podávání liraglutidu konzistentně k poklesu lačné glykémie (o 0,8-2,4 mmol/l), glykovaného hemoglobinu (o 0,8-1,5 %) a tělesné hmotnosti (o 0,2-3,24 kg).
Na výročním zasedání European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2009 byla prezentována studie LEAD 2, která srovnávala účinnost liraglutidu s glimepiridem při současném podávání metforminu. Největší rozdíl byl ve vlivu na tělesnou hmotnost, kdy liraglutid snížil hmotnost o více než 3 kg ve srovnání s glimepiridem, kde byl zaznamenán dokonce váhový přírůstek. Rovněž výskyt hypoglykémií byl výrazně nižší ve srovnání s pacienty léčenými glimepiridem.
Na kongresu byly také prezentovány výsledky prodloužené studie LEAD 6, tedy studie srovnávající užívání exenatidu a liraglutidu. V této studii byl liraglutid mírně účinnější z hlediska snížení koncentrace HbA1c, glykémie na lačno a tělesné hmotnosti. Mírný rozdíl vyplývá z různého farmakokinetického profilu obou přípravků.3,32,34 Nové formy agonistů GLP-1, mezi které patří exenatid LAR, se budou pravděpodobně blížit v účinnosti liraglutidu. Liraglutid má podle výsledků všech studií pozitivní účinky jako ostatní agonisté GLP-1 a lze předpokládat i u liraglutidu zpomalení progrese diabetu 2. typu související se zvýšením senzitivity na inzulin a zvýšení počtu buněk B pozorovaných na zvířecích modelech.
Ve vývoji jsou i další perspektivní léčiva na bazi analog GLP-1, např. nariglutid a další.
Za zmínku stojí i fakt, že se intenzivně zkoumá i možnost podávání GLP-1 u diabetiků 1. typu, především z hlediska ochrany stávajících buněk B, kdy je u diabetiků 1. typu ještě zachována reziduální inzulinová sekrece, a v tomto stadiu jsou také úvahy o možnosti zlepšení postprandiální glykémie. Tyto možnosti terapie pacientů s diabetes mellitus 1. typu je nutno teprve v budoucnosti prokázat.
Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV - gliptiny
Inhibice dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV) je druhá, velmi účinná cesta využití endogenních inkretinů (GLP-1, GIP) v terapii diabetu 2. typu. Dosáhne se tím prodloužení biologického poločasu cestou inhibice jejich degradace, a tím dochází ke snížení glykémie zprostředkované zvýšením sekrece inzulinu (také však tím, že snižují koncentraci glukagonu). Velkou výhodou je perorální podávání gliptinů. Plnohodnotný účinek je však vázán na přítomnost dostatečné sekrece vlastního GLP-1.
Nejvýznamnějším účinkem gliptinů je, že zvyšují citlivost buněk B Langerhansových ostrůvků, obnovují první fázi inzulinové sekrece, nezvyšují hmotnost a jsou dobře tolerovány. Dipeptidylpeptidázy IV snižují postprandiální kolísání glykémií.9 Ochranná funkce gliptinů na regeneraci ostrůvkových buněk B byla prokázána experimentálně na zvířatech a zlepšení funkce buněk B je popisováno i v humánních studiích. První inhibitor DPP-IV sitagliptin byl v Evropě i v ČR zaregistrován již v roce 2007.
Sitagliptin
Sitagliptin je v klinické praxi určen k perorálnímu podávání, základní dávkou je 100 mg jednou denně p.o. ve formě potahovaných tablet. Po perorálním podání je sitagliptin dobře vstřebán, biologická dostupnost je 87 %, metabolizováno je asi 16 % podané dávky, zejména na CYPA4, méně na CYP2C8. Klinický účinek sitagliptinu je ekvivalentní ostatním třídám perorálních antidiabetik, na rozdíl od nich však s velmi nízkým rizikem nežádoucích účinků. Z metaanalýzy klinických studií vyplývá, že sitagliptin je v klinické praxi velmi dobře snášen - bývá uváděno pouze 1,2krát vyšší relativní riziko vzniku nasofaryngitid, ostatní vcelku nezávažné nežádoucí účinky se vyskytují velmi zřídka. Má velmi malé riziko vzniku hypoglykemických epizod v průběhu léčby, klinické projevy mohou být zvláště v případech, kdy je kombinován s přípravky sulfonylurey. Jeho účinek na hmotnost je hodnocen jako neutrální, avšak v některých studiích byl popisován pokles hmotnosti pacientů.36-38
Sitagliptin snižuje v monoterapii koncentraci HbA1c o 0,6-1,2 % v závislosti na úvodních hodnotách HbA1c. Sitagliptin podporuje funkci buněk B, nejspíše však i v souvislosti s faktory na sekreci nezávislými. Diskutuje se o zvýšení počtu buněk B a úpravě distribuce buněk A a B pankreatu.39-42 Ve studiích bylo prokázáno signifikantní zlepšení HOMA-B indexu, dále byl prokázán pokles poměru proinzulin/inzulin (obr. 1).
Sitagliptin v léčbě diabetu 2. typu lze definovat v souladu s výsledky klinických studií s ohledem na platná omezení dle Souhrnu o léčivém přípravku jako lék druhé volby u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními a maximálně tolerovanou dávkou metforminu, jako lék druhé volby k sulfonylureovým přípravkům nebo glitazonům při nesnášenlivosti metforminu a jako třetí lék do kombinací s metforminem a sulfonylureou při nedostatečném účinku režimových opatření a dvojkombinace léčiv u pacientů, u nichž potřebujeme minimalizovat riziko hypoglykémie.
Sitagliptin nemá smysl podávat jako náhradu jiného perorálního antidiabetika, ale naopak, jako zintenzivnění stávající léčby. Výjimkou může být náhrada sulfonylurey k zamezení hypoglykémiím. Terapeutická dávka je 100 mg jednou denně. V současnosti je preskripce vázána na odbornost diabetologie, popřípadě interní lékařství.
Nyní je zaregistrována i fixní kombinace s metforminem (sitagliptin 50 mg + metformin 850/1 000 mg). Tato fixní kombinace je indikována u pacientů, u kterých nebylo dosaženo adekvátní úpravy glykémie při maximální tolerované dávce metforminu a sulfonylurey, a je indikována i v kombinaci s glitazonem, pokud není diabetes dostatečně kompenzován, při maximální tolerované dávce metforminu a glitazonu. Podává se jednou až dvakrát denně. Její výhodou je, stejně jako u všech kombinovaných přípravků, zlepšení compliance pacientů k léčbě.
Vildagliptin
Vildagliptin je selektivní inhibitor DPP-IV, který byl v ČR uveden na trh již před rokem. Účinnost a bezpečnost vildagliptinu byla prověřena celou řadou klinických studií, kde byl pacientům podáván jednak v monoterapii, jednak v kombinaci s metforminem, sulfonylureou (glimepiridem v dávce 4 mg denně) a s pioglitazonem. V minulém roce byla publikována analýza studie, jejímž cílem bylo prokázat non-inferioritu přidání vildagliptinu k metforminu oproti glimepiridu. Zde bylo prokázáno ve vildagliptinové skupině zlepšení glykemického profilu, nebyla zaznamenána žádná těžká hypoglykémie a podávání vildagliptinu navíc snížilo hmotnost.
Non-inferiorita kombinace vildagliptin/metformin proti kombinaci glimepirid/ metformin tak byla prokázána. Vildagliptin je určen pro léčbu dvojkombinací s metforminem nebo glitazonem v dávce 50 mg ráno a večer. Při dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey je doporučená dávka 50 mg, podávaná jednou denně ráno. U pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných snižuje koncentraci HbA1c o 0,5-0,9 % proti placebu.
Vildagliptin jako přídatná terapieu pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných metforminem snižuje koncentraci HbA1c o 0,7-1,1 %. Obdobně jako u sitagliptinu se vliv na lipidové spektrum u vildagliptinu neliší od placeba. Nízká incidence nežádoucích účinků, nízké riziko hypoglykémie a nepřítomnost přírůstku hmotnosti byla zaznamenána v řadě studií. Lék je dobře snášen bez významných interakcí.31,44-46
Eucreas
Eucreas je kombinační přípravek vildagliptinu a metforminu (vildagliptin 50 mg + metformin 850/1 000 mg). Eucreas je indikován u pacientů, u nichž nebylo dosaženo adekvátní úpravy glykémie maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu nebo u těch, kteří již byli léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metforminu.
Saxagliptin
Saxagliptin je třetí inhibitor DPP-IV, který má být uveden na český trh. Jde rovněž o vysoce selektivní inhibitor DPP-IV a jeho selektivita má být srovnatelná se sitagliptinem, resp. vildagliptinem.47 Celá řada analog GLP-1, např. albiglutin a taspoglutin, jsou v poslední fázi klinických zkoušení. Z gliptinů jsou v klinických zkouškách např. alogliptin, který již byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léků (FDA) povolen.
Na závěr lze říci, že terapie na bázi inkretinů je reálným příslibem dosažení cíle komplexní léčby u diabetu 2. typu a užitečným přídavkem k existujícím antidiabetikům. Protože zatím neexistují rozsáhlejší srovnávací studie optimální terapeutické odpovědi na obě dvě skupiny léčiv, je těžké identifikovat optimální populaci pacientů vhodných pro tuto terapii. Rozdíly mezi inkretinovými mimetiky a inhibitory DPP-IV jsou následující: receptorové agonisty GLP-1 (GLP-1RA) je nutno podávat subkutánní injekcí, protože jde o peptidy, kdežto inhibitory DPP-IV se podávají ve formě tablet.
Agonisté receptorů GLP-1 jsou pravděpodobně o něco málo účinnější než inhibitory DPP-IV, ale výrazně snižují hmotnost, zatímco inhibitory DPP-IV obvykle úbytek hmotnosti nenavozují (jsou hmotnostně neutrální). Agonisté receptorů GLP-1 vykazují pravděpodobně výraznější účinek na zachování buněka je u nich popisován pozitivní účinek na systolický krevní tlak.7,47,48 Perspektivně se receptoroví agonisté GLP-1 mohou objevit v klasifikaci jako alternativa třetí linie k inzulinu.
Výhodou obou skupin je možnost kombinační terapie s jinými perorálními antidiabetiky, glukózo-dependentní povaha jejich inzulinotropních účinků, které jsou spojeny s velmi malým rizikem hypoglykémie, pozitivní účinky na zástupné kardiovaskulární parametry, jak bylo zmíněno výše.Inkretinová mimetika budou preferována jistě v terapii diabetu 2. typu s BMI > 30 kg/m2 a mohou nahrazovat i antiobezitika (tab. 4).3,16,34
Inhibitory DPP-IV jsou jako perorální terapie důležitou léčbou v prevenci hypoglykémie (např. u pacientů, kteří si neuvědomují hypoglykémii, obsluhují motorová vozidla nebo těžké stroje, u geriatrických pacientů aj.) nebo je-li nežádoucí další přírůstek hmotnosti vzhledem ke konkomitantním komplikacím obezity.
Nejvíce klinických informací máme o sitagliptinu, který byl prvním inhibitorem DPP-IV na trhu. O sitagliptinu máme také nejvíce dat a má zatím i nejširší spektrum možných indikací.
Co se týče pankreatitidy ve spojitosti s inhibitory DPP-IV, jde o případy velmi vzácné a kauzální souvislost nebyla prokázána. Rovněž pokud jde o ovlivnění regulace buněčného cyklu a nádorové proliferace, resp. diseminace, nelze získat žádná klinická data, která by tuto souvislost naznačovala.3
Léčba založená na inkretinovém principu je bezesporu velmi bezpečnou a účinnou možností terapeutického ovlivnění diabetu 2. typu.15,16,47,49
Jde o atraktivní antidiabetika, která si pravděpodobně v budoucnosti vynutí změnu fázového přístupu v terapii diabetu 2. typu, změnu ve smyslu patofyziologicky založeného algoritmu diabetu 2. typu, která vyplývá z vlastností inkretinů: ochraňují buňky B - resp. obnovují sekreci inzulinu buňkou B, při jejich užívání nedochází k přírůstku hmotnosti, nýbrž k její redukci, a léčba nevede k závažným hypoglykémiím (pokud nejsou užívány v kombinaci s jinými antidiabetiky způsobujícími hypoglykémii). Zavedením inkretinů se otevírá nová etapa terapie diabetu 2. typu.
Literatura
1. Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 2008;60,470-512.
2. Svačina Š, Šmahelová A, Haluzík M. 8.4. Perorální antidiabetika. In: Škrha J, et al. Diabetologie. Praha: Galén, 2009, s. 284-298.
3. Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu, 102 stran - v tisku.
4. Perušičová J. Nové léky pro diabetiky 2. typu do klinické praxe. Lék List 2007;4:18-20.
5. Abu-Hamdah R, Rabiee A, Meneilly GS, et al. (Clinical review: The extrapancreatic effects of glucagonlike peptide-1 and related peptides. J Clin Endocrinol Metab 2009;94,1843-1852.
6. Svačina Š. Potenciální nová antidiabetika v příštím desetiletí. Vnitř Lék 2009;55:429-433.
7. Perušičová J. Inkretinová mimetika v léčbě diabetes mellitus 2. typu. In: Perušičová J, et al. Léčba inzulinem a diabetes mellitus 2. typu. Brno: Facta Medica, 2009, s. 175-192.
8. Kvapil M. Inkretiny - hormonální systém s velkou budoucností pro léčbu diabetu 2. typu. Diabetologickéminimum pro internisty. Současné trendy v terapii diabetu 2. typu. Intern Med 2009;11(suppl. C): C48-56.
9. Šmahelová A. Gliptiny - nová skupina léčiv v diabetologii. Farmakoterapie 2008;3:347-350.
10. Škrha J, et al. Diabetologie. Praha: Galén 2009, 417 stran.
11. Rybka J. Strategie léčby diabetu 2. typu - 2007. Současná klinická praxe 2008;7:19-27.
12. Rybka J. Diabetes mellitus 2. typu, co víme a v co věříme (stručný nástin etiopatogenetických poznatků). Diabetes a obezita 2008;8:31-39.
13. Haluzík M, et al. 2. Léčba diabetes mellitus 2. typu perorálními antidiabetiky. In: Haluzík M, et al. Praktická léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2009, s. 27-57.
14. Kvapil M, Rybka J. Sitagliptin: první představitel inkretinové léčby dorazil do ČR. Medical Tribune (Komp Amb Med Diabetol) 2008;32:3.
15. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2010;33(Suppl 1):S62-S69.
16. Nauck MA , et al. Incretin-based therapies. Diabetes Care 2009;32(suppl 2):S223-S231.
17. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194-206.
18. Drucker DJ, Nauck MA .The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-1705.
19. Svačina Š, Doležal T. Exenatid. Farmakoterapie 2008;3:291-295.
20. Nikolaidis LA , Doverspike A, Hentosz T, et al. Glucagon-like peptide-1 limits myocardial stunning following brief coronary occlusion and reperfusion in conscious canines. J Pharmacol Exp Ther 2005;312: 303-308.
21. Poornima I, Brown SB, Bhashyam S, et al. Chronic glucagon-like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failure-prone rat. Circ Heart Fail 2008;1:153-160.
22. Timmers L, Henriques JP, de Kleijn DP, et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. J Am Coll Cardiol 2009;53,501-510.
23. Bhushan R, Elkind-Hirsch KE, Bhushan M, et al. Improved glycemic control and reduction of cardiometabolic risk factors in subjects with type 2 diabetes and metabolic syndrome treated with exenatide in a clinical practice setting. Diabetes Technol Ther 2009;11:353-359.
24. Bunck MC, Diamant M, Corner A, et al. One-year treatment with exenatide improves beta-cell function compared to insulin glargine, in metformin treated type 2 diabetes patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care 2009;32:762-768.
25. Nelson P, et al. The incretin mimetic exenatid as a monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2007;9:317-326.
26. Kim D, MacConell L, Zhuang D, et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatid on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1487-1493.
27. Wajcberg E, Tavaria A. Exenatide: clinical aspects of the first incretinmimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2009;10:135-142.
28. McCall AL, Cox DJ, Brodows R, et al. Reduced daily risk of glycemic variability: comparison of exenatide with insulin glargine. Diabetes Technol Ther 2009;11:339-344.
29. Bergenstal R, Lewin A, Bailey T, et al. Efficacy and safety of biphasic insulin aspart 70/30 versus exenatide in subjects with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with metformin and a sulfonylurea. Curr Med Res Opin 2009;25:65-75.
30. Haluzík M, et al. Praktická léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2009, 361 stran.
31. Rosenstock J, et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:217-223.
32. Vilsboll T. Liraglutide: a new treatment for type 2 diabetes. Drugs Today 2009;45:101-113.
33. Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD- 3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373:473-481.
34. Nauck M, Marre M. Adding liraglutide to oral antidiabetic drug monotherapy: efficacy and weight benefits. Postgrad Med 2009;121:5-15.
35. Nauck MA , et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes mellitus (LEAD- 2 Met). Diabetes Care 2009;32:84-90.
36. Ahren B. Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin-diabetes control and potential adverse events. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23: 487-498.
37. Aschner P, Katzeff HL, Guo H, et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12:252-261.
38. Bock G, Man CD, Micheletto F, et al. The effect of DPP-I V inhibition with sitagliptin on incretin secretion and on fasting and postprandial glucose turnover in subjects with impaired fasting glucose. Clin Endocrinol (Oxf) 2009 Dec 18. [Epub ahead of print]
39. Raz I, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006;49:2564-2571.
40. Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, et al. Beneficial endocrine but adverse exocrine effects of sitagliptin in the human islet amyloid polypeptide transgenic rat model of type 2 diabetes: interactions with metformin. Diabetes 2009;58:1604-1615.
41. Hermansen K, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab 2007;9:733-745.
42. Raz I, Chen Y, Wu M, et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2008;24:537-550.
43. Banerjee M, Younis N, Soran H. Vildagliptin in clinical practice: a review of literature. Expert Opin Pharmacother 2009;10:2745-2757.
44. Bosi E, Dotta F, Jia Y, Goodman M. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2009;11:506-515.
45. Bosi E, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007;30:890-895.
46. Deacon CF, Holst JJ. Saxagliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Adv Ther 2009;26:488-499.
47. DeFronzo RA , Okerson T, Viswanathan P, et al. Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr Med Res Opin 2008;24:2943-2952.
48. Burcelin R. EuCSGLP- 1. What is known, new and controversial about GLP- 1? Diabetes Metab 2008;34(6 Pt 1):627-630.
49. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 12:193-203.
Zdroj: Medicína po promoci