Inovace v léčbě plicní arteriální hypertenze

Ve dnech 17.–18. ledna 2014 se ve Špindlerově Mlýně konalo 8. sympozium Pracovní skupiny Plicní cirkulace České kardiologické společnosti ve spolupráci s Českou společností pro trombózu a hemostázu a Pracovní skupinou Kardio 35 ČKS. „Sekci týkající se inovace v léčbě plicní arteriální hypertenze podpořila společnost Actelion Pharmaceuticals CZ,“ vyzdvihl předsedající, prof. MUD r. Michael Aschermann, DrSc., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Otázkám toho, co vlastně očekáváme od specifické léčby plicní arteriální hypertenze (PAH), se nejprve věnoval prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. „Délka života není jediným parametrem, který nás zajímá. Zajímají nás klinické komplikace i kvalita života našich pacientů; řada z nich by vyměnila trochu kvalitnější život za pár měsíců toho méně kvalitního.“

Čas na změnu v klinickém hodnocení léčiv u PAH

Průběh onemocnění PAH je velice komplikovaný a částečně probíhá subklinicky. Šestiminutový test chůzí (6MWT) rozhodně není dostatečným parametrem pro to, abychom ho dále používali jako jediný a zásadní parametr účinnosti specifické terapie. Metaanalýza randomizovaných studií naštěstí ukazuje, že léčba, která byla validována na těchto principech, opravdu funguje. Optimistické výsledky metaanalýzy ukazují, že od doby, kdy jsme specifickou terapii k dispozici neměli, došlo k výraznému zlepšení. Přesto medián přežití kolem 40 měsíců pořád není ideální. Špatnou zprávou je, že rozdíl v šestiminutovém testu chůzí nekoreloval statisticky významně s mortalitou, s cílovým ukazatelem, který je složen z morbidity a mortality, ani s nutností hospitalizace pro srdeční selhání a s nutností transplantace plic či s tím, zda bylo nutno zahájit kombinovanou léčbu prostanoidy. Znovu tedy špatná zpráva pro šestiminutový test chůzí, který nekoreluje se zásadními klinickými parametry, přestože specifická léčba, zdá se, prognózu pacientů zlepšuje.

Doba do klinického zhoršení

Je zapotřebí přistoupit ke změně hodnocení účinnosti léčby. Jako nový parametr byla navržena doba do klinického zhoršení. „Bohužel studií, jako byla první studie s epoprostenolem, která přinesla velmi optimistický výsledek na velmi malé skupině pacientů, už se nenadějeme, a proto bude potřeba užívat kompozitního end‑pointu,“ konstatuje prof. Linhart. Tento výsledný ukazatel byl definován tak, že by měl být použit ve studii dvojitě zaslepené, která bude mít nezávislou hodnotící komisi k posuzování autenticity tohoto ukazatele. Zahrne mortalitu ze všech příčin, akutní hospitalizaci pro PAH (vč. nutnosti eskalace léčby pomocí intravenózně/subkutánně podávaného prostanoidu, transplantace plic a balonkové septostomie) a potom progresi onemocnění, která byla definována jako pokles hodnoty naměřené šestiminutovým testem chůzí oproti výchozí hodnotě o 15 % (potvrzena dvěma měřeními během 2 týdnů) a zhoršení funkční třídy WHO/NYHA (mimo třídu IV). Jak dopadla studie, která tuto strategii použila, o tom hovořil později další řečník, doc. Jansa.

Samotné hemodynamické a funkční parametry se tedy jeví jako nedostatečné pro hodnocení klinického zlepšení nemocných na specifické terapii. Nové léčebné strategie by měly prokázat zlepšení klinického osudu pacientů. Malé počty nemocných a omezené trvání studií vyžadují použití kompozitních end‑pointů. Tato strategie byla uplatněna v testování nového antagonisty endotelinových receptorů – macitentanu.

Macitentan v léčbě PAH – více než jen symptomatická terapie

Významně snížit riziko případů morbidity i mortality u PAH se podařilo novému duálnímu antagonistovi receptorů endotelinu (ERA) macitentanu v multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome), publikované v roce 2013.

Macitentan, duální inhibitor endotelinu a endotelinových receptorů, je molekula, která představuje posun v terapeutické blokádě receptorů pro endotelin. Chemické vlastnosti umožňují vynikající průnik do tkání, vysokou afinitu k receptorům pro endotelin (15krát vyšší než u bosentanu) a dlouhodobě vysokou koncentraci v tkáních. Ve zvířecím modelu byl prokázán i dobrý bezpečnostní profil.

Studii SERAPHIN kromě jiného zmínil další přednášející, doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D., z Centra pro plicní hypertenzi II. interní kliniky 1. LF UK a VFN. Do studie byl zařazen dosud jednoznačně nejvyšší počet pacientů (celkem 742), kteří dostávali účinnou látku velmi dlouho, průměrně 115 týdnů. Ve srovnání s předchozími klinickými studiemi u PAH byla významná část nemocných vstupně ve funkční třídě NYHA II (více než polovina) a více než 60 % pacientů dostávalo studijní léčbu do kombinace, především s inhibitory fosfodiesterázy 5. Kvalita života ve studii SERAPHIN byla měřena dotazníkem SF‑36 (Short Form 36‑Item) na začátku léčby, v šestém měsíci, dvanáctém měsíci a na konci studie. Výsledky potvrzují, že macitentan výrazně zlepšuje kvalitu života v porovnání s placebem. Jak fyzické, tak duševní komponenty kvality života byly u obou dávek macitentanu významně lepší oproti placebu. Macitentan byl dobře tolerován, nevedl k indukci hepatopatie ani otoků. V aktivně léčených skupinách byl vyšší výskyt anémie.

Uvedené závěry představují důležitý mezník v historii klinických testů při PAH a ukazují, že macitentan má potenciál nabídnout pacientům novou formu léčby. Macitentan ve studii SERAPHIN dosáhl primárního složeného endpointu (mortalita/morbidita). Studie SERAPHIN nastavila nový standard v testování léků a terapii PAH.

Co může nabídnout termostabilní epoprostenol?

Další novinkou v léčbě pacientů s PAH, o které na sympoziu hovořil MUDr. David Ambrož z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, je termostabilní epoprostenol. „V terapii plicní arteriální hypertenze se úplně na začátku objevil epoprostenol. Tento nejstarší lék byl schválen už v roce 1995. Nyní však máme k dispozici vylepšenou variantu.“ Klasický epoprostenol distribuovaný pod obchodním názvem Flolan je sice velmi účinný a velmi bezpečný lék, nicméně má spoustu ALE. Především je vysoce nestabilní. Při pokojové teplotě se znehodnotí do 12 h. Jeho biologický poločas je 3–5 min. Abychom docílili žádoucího účinku, musíme ho podávat v kontinuální infuzi 24 h denně 365 dní v roce. Výrazná termolabilita epoprostenolu nutí pacienty udržovat infuzní pumpu a naředěný roztok v chladu pomocí gelových sáčků. Navíc i při takovém chlazení naředěného roztoku se musí tento roztok podat do 40 hodin. To například velmi omezuje pacienty při cestování. Problémem je i bakteriální infekce, která se může dostat do těla při manipulaci s centrálním žilním katetrem.

Kvalita života v hlavní roli

Klasický epoprostenol je velmi účinný, funguje dobře, ale způsob podávání a nutnost neustálého chlazení výrazně zhoršuje kvalitu života. Po dvaceti letech přichází něco novějšího – stejná molekula (epoprostenol sodný), lyofilizovaný prášek je ale modifikován. U pomocných látek došlo k výměně glycinu za arginin a výměně manitolu za sacharózu. Tato změna vedla k tomu, že lék je stabilní při pokojové teplotě ne pouhých 12 h, ale 48 h, což má pro pacienty obrovskou výhodu. Dále si nemocní mohou roztok naředit dopředu – v ledničce nevydrží pouhých 40 h jako klasický epoprostenol, ale může tam být uchováván až 8 dní. „Skončí‑li infuze o půlnoci, nasadíte cartridge a nemusíte půl hodiny sterilně ředit lék,“ vyzdvihuje výhody termostabilního epoprostenolu MUDr. Ambrož. Zcela jistě přinese do budoucna zlepšení kvality života pro dané pacienty i benefit vyššího pH, který spočívá v menším riziku bakteriální infekce. Termolabilní Flolan (pH 10,3–10,8) je tak zatlačován do pozadí termostabilním epoprostenolem vyráběným pod obchodním názvem Veletri (pH 11,0–12,0).

Snižujeme rizika

Mezi rizika parenterální terapie patří extrakce permanentního katetru, selhání pumpy (včetně zamrznutí roztoku) a lokální infekční komplikace. Byla provedena farmakokinetická studie, která prokázala biokompatibilitu Veletri s Flolanem. Pochopitelně byla provedena i klinická studie s Veletri, a to EPITOME‑2 (Epoprostenol for Injection in Pulmonary Arterial Hypertension). Studovala efekt a bezpečnost převodu pacientů z Flolanu na Veletri. Celkem 41 pacientů s těžkou PAH léčených Flolanem bylo bezpečně převedeno na novou léčbu Veletri. Výzkumníky zajímalo, zda se u Veletri neobjeví nějaká nová nežádoucí příhoda, zda je obdobná hemodynamika jako u pacientů na Flolanu, zda jsou podobné výsledky v šestiminutovém testu chůzí, řešilo se BNP i kvalita života, které dosahují pacienti na Flolanu oproti Veletri. Hemodynamické vyšetření u nemocných léčených Flolanem i Veletri se statisticky nelišilo – při stejné dávce měli pacienti identický střední tlak v plicnici, obdobnou plicní cévní rezistenci a srovnatelnou vzdálenost dosaženou v 6MWT.

Co se ovšem výrazně změnilo, byla kvalita života. Pacienti zmiňovali lepší, komfortnější podávání Veletri. „Závěrem bych chtěl říct, že Veletri je stejně účinný přípravek jako epoprostenol sodný distribuovaný pod názvem Flolan. Přechod z Flolanu na Veletri je bezpečný, nevede ke zhoršení nemoci, k výskytu nového nežádoucího účinku ani k nutnosti zvýšení dávky léku. To není zanedbatelný aspekt, protože prostacykliny patří obecně k té nejdražší specifické terapii. Termostabilita Veletri je klíčová při zlepšení nepříliš dobré kvality života pacientů na takto složité terapii,“ uzavírá MUDr. Ambrož.

Zdroj: Medical Tribune