Inovace zacílení na CD20 v léčbě folikulárního lymfomu

Zavedení imunoterapie, konkrétně přidání anti‑CD20 protilátky rituximabu k chemoterapii znamenalo zásadní změnu v prognóze pacientů s B‑non‑Hodgkinovými lymfomy. V posledních letech se do klinické praxe dostává inovativní anti‑CD20 terapie, obinutuzumab – protilátka anti‑CD20 II. typu s glykosylovaným Fc fragmentem a lepší afinitou k efektorovým buňkám. Postavení obinutuzumabu v léčbě folikulárního lymfomu bylo tématem sympozia firmy Roche, které se konalo v rámci XI. plenárního zasedání Kooperativní lymfomové skupiny.

Pro pacienty s folikulárním lymfomem jsou hrozbou relapsy

Sympozium svou prezentací otevřel prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN. Připomněl, že incidence non‑Hodgkinových lymfomů setrvale stoupá, folikulární lymfom je přitom druhý nejčastější. Mortalita přesto zůstává v posledních třiceti letech zhruba stejná, dokonce lze zaznamenat i mírný pokles, což lze přičítat stále lepší léčbě. Stálým problémem zůstávají relapsy, ke kterým může dojít i s odstupem mnoha let. Pacienty lze stratifikovat podle rizikovosti do kategorií nízké, střední a vysoké riziko, a to podle kritérií FLIPI, FLIPI‑2, PRIMA‑PI. V této souvislosti prof. Trněný prezentoval grafy z dat od vlastních pacientů, z nichž vyplývá, že nezáleží na době, která uplynula od diagnózy – riziko progrese onemocnění a úmrtí se v čase od ukončení léčby nemění.

Nahrazení rituximabu obinutuzumabem snižuje riziko progrese folikulárního lymfomu o 34 procent

Studie GALLIUM, prezentovaná již před dvěma lety, porovnává výsledky léčby rituximabem a obinutuzumabem v kombinaci s chemoterapií u pacientů s folikulárním lymfomem. Pacienti s nově diagnostikovaným folikulárním lymfomem byli randomizováni do dvou větví. První byla léčena standardně – v indukční fázi rituximabem v kombinaci s chemoterapií a následně dva roky udržovací terapií rituximabem (v dávce 375 mg/m2, D1). Druhá skupina pacientů byla léčena v indukční fázi obinutuzumabem v kombinaci s chemoterapií a následně dva roky udržovací terapií obinutuzumabem (v dávce 1 000 mg, D1, D8 a D15). Sledována byla účinnost, minimální reziduální nemoc, metabolická aktivita po léčbě a toxicita léčby. Účinnost byla vyjádřena pomocí parametru přežití bez progrese (PFS = progression free survival), kde bylo pozorováno během téměř tříletého, resp. čtyřletého sledování snížení rizika progrese onemocnění ve skupině s obinutuzumabem o 34, resp. 27 procent oproti skupině s rituximabem. Dále se hodnotila doba do potřeby další terapie – ta se zkrátila o 32, resp. 30 procent. Pokud byli pacienti rozděleni podle rizikovosti, pak byly u pacientů se středním a vysokým rizikem pozorovány stejné trendy jako v obecné populaci, u pacientů s nízkým rizikem však chyběly. Nakonec byly porovnávány výsledky podle užitého chemoterapeutického režimu (CHOP, CVP, bendamustin), v parametru PFS nebyl zaznamenán rozdíl.

Obinutuzumab zvyšuje negativitu minimální reziduální nemoci na konci indukční terapie

Přítomnost minimální reziduální nemoci (MRD) na konci indukční terapie je spojena s vyšším rizikem progrese onemocnění. Z hlediska MRD na konci indukce bylo zkoumáno, jaký má vliv přidání obinutuzumabu k chemoterapii. V rameni s rituximabem bylo dosaženo nejvýraznější, 90% MRD negativity u pacientů léčených současně bendamustinem, patrně proto, že je sám o sobě silnou lymfodepleční látkou. Režimy CHOP a CVP měly účinnost 78, resp. 76 procent. Po přidání obinutuzumabu se účinnost všech tří režimů signifikantně zvýšila na 91 až 93 procent. Nejvýraznějšího účinku se dosáhlo u pacientů léčených v režimu CVP, který je sám spojen s časnější progresí. Přidáním obinutuzumabu se výsledky přiblížily ostatním, což znamená, že obinutuzumab může pomoci slabším chemoterapeutickým režimům.

Obinutuzumab prodlužuje období metabolické remise u pacientů s pozitivitou MRD na konci indukční terapie

Metabolická aktivita onemocnění u pacientů s folikulárním lymfomem byla hodnocena podle kritérií Lugano 2014, měřena pomocí PET‑CT. Pacienti, kteří dosáhli remise na konci indukční léčby, měli prognózu výrazně lepší než pacienti, kteří jí nedosáhli. Ve skupině pacientů, kteří nedosáhli kompletní metabolické odpovědi, se přidáním obinutuzumabu riziko progrese onemocnění výrazně snížilo. Je přitom známo, že pacienti, kteří nedosáhnou metabolické odpovědi, mají výrazně horší přežití. Nejlepší prognózu mají pacienti, u kterých je indukční terapií dosaženo MRD negativity a metabolické remise.

Obinutuzumab snižuje riziko časného relapsu onemocnění (POD24)

Velkým problémem jsou pacienti s časnými relapsy (do 24 měsíců od zahájení terapie, POD24), kteří mají signifikantně horší přežití než ostatní – medián 7,6 roku, osmileté přežití 47,7 procenta, přičemž ostatní pacienti dosahují přežití 88,6 procenta. Progrese onemocnění v prvních 24 měsících od zahájení léčby nastala u 17,4 procenta pacientů léčených rituximabem a u 10,1 procenta pacientů léčených obinutuzumabem.

Mírně vyšší je toxicita obinutuzumabu oproti rituximabu

U obinutuzumabu byl pozorován mírně vyšší výskyt infekcí, febrilní neutropenie a reakcí na infuzi oproti rituximabu. U pacientů léčených současně bendamustinem je vyšší riziko úmrtí, patrně v důsledku potlačení CD4+ lymfocytů. Přesto jsou nežádoucí účinky obinutuzumabu srovnatelné s rituximabem.

Obinutuzumab a chemoterapie je v současnosti jedinou strategií s lepšími výsledky než dosavadní léčba rituximabem a chemoterapií

V léčbě folikulárního lymfomu jsou slibné i další látky. Dosud však u žádné z nich nebyla prokázána vyšší účinnost, než vidíme u obinutuzumabu. Jmenujme alespoň studii RELEVANCE, ve které byly porovnávány výsledky léčby kombinací rituximab + lenalidomid s konvenční terapií chemoterapeutiky s rituximabem. Výsledky léčby byly v obou skupinách pacientů srovnatelné, což znamená, že léčba rituximabem + lenalidomidem může být alternativou pro pacienty, kterým nemůžeme podat obvyklou chemoterapii. Léčba se používá např. ve Spojených státech a je pravděpodobné, že bude registrována pro pacienty s relabujícím onemocněním i u nás.

Je parametr přežití bez progrese (PFS) klinicky relevantní ukazatel?

Po prof. Trněném vystoupila prim. MUDr. Heidi Móciková, Ph.D., z Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, která se zamýšlela nad významem hodnocení parametru přežití bez progrese (PFS). Zdůraznila, že pacienti s folikulárním lymfomem tvoří vysoce heterogenní skupinu pacientů různého věku a s komorbiditami, což může modifikovat mortalitu (pacienti zemřou v souvislosti s komorbiditami) a může znamenat potřebu úpravy dávkování léčby, což opět může ovlivnit progresi a mortalitu. Celkové přežití tedy nemusí být vypovídajícím parametrem účinnosti léčby. Nejlepších výsledků (vyjádřeno PFS) se dosahuje v první linii léčby, v léčbě opakovaných relapsů se PFS zkracuje. Proto je pochopitelné, že je snaha již v první linii léčby použít co nejúčinnější léčbu. Je trochu problém, že se ve studiích někdy zlepšení PFS automaticky nepromítá do celkového přežití, např. právě ve studii GALLIUM. Je to pravděpodobně dáno tím, že zde existuje účinná záchranná léčba. Dalším vlivem může být fakt, že symptomatičtí pacienti s velkou nádorovou masou jsou léčeni bez ohledu na rizikové faktory podle univerzálního schématu. To znamená, že část těchto pacientů dostává léčbu lehce nadměrnou a jiným pacientům podávaná léčba nemusí stačit. Proto by bylo vhodné používat přístup upravený podle rizikových faktorů už v 1. linii léčby, např. zohlednit pacienty POD24 – podle studie GALLIUM mají POD24 častěji muži v klinickém stadiu IV, grade IIIa, s vysokým FLIPI, s vysokým LDH, léčení schématem CVP. Prim. Móciková dále shrnula požadavky na moderní léčbu folikulárního lymfomu, ve kterých figuruje celkové přežití srovnatelné s běžnou populací, maximální prodloužení doby do relapsu, minimální toxicita a ambulantní podávání. V závěru nastínila otázky k diskusi – týkaly se např. volby chemoterapeutického režimu nebo otázky záchranné léčby po selhání léčby obinutuzumabem.

Chybějí data porovnávající subkutánní rituximab s obinutuzumabem

Doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph.D., z Fakultní nemocnice Brno upozornila, že se na trhu objevila nová forma rituximabu podávaná s.c., a to v tzv. flat dose, podobně jako obinutuzumab. To znamená, že drobnější pacienti dostávají relativně vyšší dávky rituximabu. Bylo by zajímavé porovnat obinutuzumab s léčbou rituximabem s.c., nejlépe ve stejném schématu podávání. K superiorním ambicím obinutuzumabu je na rozdíl od ostatních rezervovaná. Původnímu tématu své přednášky se věnovala krátce, zmínila data ze studií GALLIUM a GADOLIN, bezpečnost a snášenlivost obinutuzumabu lze považovat za dobrou.

Obinutuzumab zaujímá místo v první linii léčby pacientů s vysokým a středním rizikem relapsu a v záchranné léčbě

Profesor Marek Trněný hovořil o současných léčebných strategiích. Nyní se v podstatě nebere ohled na podskupiny pacientů. Ve studii GALLIUM vyšly u pacientů ve skupině s nízkým rizikem výsledky léčby rituximabem a obinutuzumabem stejné. Proto se nabízí pacienty s nízkým rizikem nadále léčit v první linii rituximabem (v režimu R‑CHOP, R‑CVP) a obinutuzumab použít až jako lék druhé linie v kombinaci s bendamustinem. U mladých pacientů by byla při časném relapsu indikována transplantace, pokud by onemocnění nebylo refrakterní k rituximabu, pak by se nabízela léčba R2 rituximabem v kombinaci s lenalidomidem. U pozdního relapsu by se léčilo kombinací rituximabu a lenalidomidu nebo rituximabu a bendamustinu s následnou udržovací terapií rituximabem.

Obinutuzumab by měl hrát roli v první linii léčby u pacientů se středním a vysokým rizikem. Při časném relapsu by se podávala salvage rituximabu a transplantace, nebo R2 rituximab s lenalidomidem. Při pozdním relapsu by byla strategie stejná jako u pacientů ze skupiny s nízkým rizikem. Podání rituximabu po obinutuzumabu je diskutabilní.

Obinutuzumab novou nadějí – kazuistika

MUDr. David Belada, Ph.D., přednesl kazuistiku muže, 51 let, s pokročilým stadiem folikulárního lymfomu s komponentou DLBCL, léčeného od r. 2016, opakovaně relabujícího, který po úhradových peripetiích dostal v květnu 2018 léčbu obinutuzumabem v kombinaci s bendamustinem. Po dvou cyklech léčby bylo dosaženo PET remise, v září 2018 podstoupil transplantaci, aktuálně v D150 trvá remise a je snižována imunosuprese.

U časně relabujících pacientů ověřte léčenou diagnózu opakováním biopsie

V rámci plenární diskuse se zopakovalo, že obinutuzumab má své místo v první linii léčby pacientů s vysokým a středním rizikem, většinou v kombinaci s chemoterapií CHOP, ve druhé linii léčby v kombinaci s bendamustinem. Diskutovala se rentabilita podávání obinutuzumabu, která se však může rázem změnit se zavedením biosimilars. Další testování se zaměří např. na podávání rituximabu po obinutuzumabu. Prof. Trněný nakonec apeloval na to, aby se u pacientů, kteří časně relabují, ověřovalo, co se vlastně léčí, aby pacientům byla znovu provedena biopsie.

Zdroj: MT