Inovativní diskuse o nových lécích a výzvách u CLL

Součástí letošních Olomouckých hematologických dnů byl workshop, který společně pořádaly společnost Janssen a Nadace Haimaom. Od podobných setkání se lišil významným zapojením moderních technologií. „Naším cílem je interaktivní formou probrat aktuální poznatky důležité pro diagnostiku a volbu léčebné strategie u chronické lymfocytární leukémie (CLL). Rádi bychom sdíleli zkušenosti, jak léčba této nejčastější leukémie dospělého věku probíhá v českých centrech,“ řekl na úvod prof. MUDr. Tomáš Papajík, Ph.D., z FN Olomouc, který se ujal úlohy moderátora diskuse.

Komunikaci a výměnu názorů na workshopu usnadňovaly čtyři velké interaktivní panely. Kolem nich byli shromážděni zástupci jednotlivých center. Na ploše před sebou mohli sledovat dokumentaci modelového pacienta, bezprostředně se mohli vyjadřovat k jednotlivým důležitým momentům volby dalšího postupu léčby a také v případě potřeby měli k dispozici přístup do platných doporučených postupů. Jednotlivé týmy vedli prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z FN Brno, MUDr. Renata Urbanová, Ph.D., z FN Olomouc, MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., z FN Hradec Králové a prim. MUDr. Pavel Jindra z FN Plzeň.

Během workshopu účastníci komentovali průběh onemocnění CLL u pacienta, kterému bylo v době diagnózy teprve 57 let – v kontextu typické populace šlo tedy o mladého nemocného. Jeho virtuální sledování přitom trvalo plných deset let.

U tohoto nemocného se při běžné pracovní prohlídce ukázala leukocytóza 11,7 × 109 s 50 % lymfocytů a s dostatečným zastoupením granulocytů. Pacient byl v té chvíli bez závažnějších komorbidit, bez zvětšených lymfatických uzlin a bez hepatosplenomegalie. Léčil se pouze pro benigní hyperplazii prostaty. Prof. Papajík se krátce zastavil u algoritmu diagnostiky při takovém náhodném záchytu: „V České republice se můžeme opřít o doporučení České skupiny pro CLL, která vycházejí z mezinárodních doporučení, především z guidelines IWCLL. Určitě bychom měli provést základní fyzikální vyšetření s posouzením velikosti uzlin, podrobněji vyšetřit krevní obraz a také se zaměřit na morfologii buněk a jejich imunofenotyp.“

U tohoto nemocného byla nalezena morfologie buněk typická pro CLL a také typický imunofenotyp buněk CLL s koexpresí znaků CD5, CD19 a CD23. O diagnóze CLL tedy nebylo pochyb.

Na tomto místě padla první otázka, a sice co by přítomní odborníci v tuto chvíli potřebovali vyšetřit dále, respektive jaké informace jim chybějí. „Máme před sebou nemocného, který v tuto chvíli léčbu pravděpodobně nepotřebuje a kterého bychom klasifikovali jako stadium A dle Bineta. Nic zatím nenasvědčuje pro aktivní onemocnění, koncentrace hemoglobinu je v normě, stejně jako hodnota trombocytů,“ nastínil prof. Papajík s tím, že běžně mezinárodní guidelines v této situaci, kdy nemocný není indikován k léčbě podle známek aktivity choroby, nevyžadují další testování. Platí to i pro recentní doporučení IWCLL z roku 2018. Podle prof. Papajíka jde ale i o určitý kompromis zohledňující různé zvyklosti – v Evropě o takového pacienta dominantně pečují hematologická centra, v USA spíše praktičtí lékaři. Jedna ze skupin se rozhodla pro „americký“ přístup a s tímto panelem testů se prozatím spokojila, další by doplnila pouze RTG hrudníku. Dva týmy se však vyslovily pro provedení cytogenetického vyšetření. „V naší běžné praxi už cytogenetické a molekulárně‑biologické vyšetření děláme v okamžiku diagnózy CLL,“ uvedl prof. Doubek. „Nedělat v tuto chvíli nic dalšího však není chyba,“ shrnul MUDr. Jindra.

„Všichni se tedy shodneme na tom, že tento pacient je ideální kandidát pro strategii ‚watch and wait‘. Žádná z doposud publikovaných studií při stadiu A podle Bineta neprokázala, že by alkylační látky, purinová analoga nebo režim FCR prodlužovaly celkové přežití asymptomatických nemocných. To platí i pro rizikové pacienty. U tohoto nemocného si opravdu můžeme dovolit čekat,“ komentoval prof. Papajík. A v jakém režimu by mělo takové sledování probíhat? „Nemocného bych kontroloval po dvou měsících; pokud by dynamika vývoje onemocnění byla klidná, nebál bych se rozestup mezi kontrolami prodloužit na osm měsíců,“ řekl k tomu MUDr. Šimkovič. „Volbu intervalu dalšího sledování nám usnadní právě prognostické markery, které vyšetřujeme již při diagnóze. Při příznivém biologickém profilu to může být třeba za rok,“ dodal prof. Doubek.

Další důležitý bod přišel o tři roky později. Pacient přichází na kontrolu. Zhubl dva kilogramy, leukocytóza se prohloubila na 70 × 109/l, podíl lymfocytů je 90 %, množství hemoglobinu 115 g/l, koncentrace trombocytů 100 × 109/l, po stránce komorbidit se nezhoršil, celkový výkonnostní stav je nadále dobrý. „Už z těchto údajů vidíme, že nemocný zřejmě vykazuje určitou aktivitu choroby, i když by musel naplnit ještě některá další kritéria, abychom to mohli říci s jistotou. Je toto okamžik pro zahájení terapie?“ zeptal se prof. Papajík.

V tuto chvíli se již všechny týmy shodly, že je čas na doplnění molekulárněgenetických vyšetření. „Je třeba to vědět už jen proto, že nemocný, který má deleci 17p nebo mutaci genu TP53, neprofituje z imunochemoterapie FCR (fludarabin, cyklofosfamid a rituximab), nebo jen velmi málo. V dnešní době bychom měli u takových pacientů uvažovat o jiné léčbě, buď je zařadit do studie, nebo požádat pojišťovnu o úhradu inhibitoru BCR signalizace. Mutační stav je důležitým prognostickým markerem, kdy pacienti, kteří mají dobrý genetický profil, například mutaci 13q a mutovaný gen pro těžké řetězce imunoglobulinu (IGHV), mohou očekávat excelentní prognózu, pokud dobře zareagují na terapii FCR. U těch, kteří mají nemutovaný stav, FCR zlepšuje prognózu významně méně a u těchto pacientů vidíme kontinuální obraz relapsů po ukončení terapie. Mutační stav IGHV bude do budoucna důležitý prvek při rozhodování o terapii, zvláště pokud budeme mít k dispozici také jinou hrazenou léčbu první linie než imunochemoterapii,“ komentoval prof. Papajík.

Modelový pacient nemá deleci 17p, má deleci 13q14, nemá mutaci TP53, má mutovaný gen pro IGHV, jeho výkonnostní stav je stále výborný (ECOG 0) a CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) je 3. Je to tedy situace, kdy bychom ho měli začít léčit.

Hlavní volba před diskutujícími byla, zda nemocného léčit režimem FCR, či zvolit jinou terapii. Všechny týmy se přiklonily na stranu FCR. „Tento nemocný s dobrou funkcí ledvin a bez komorbidit je jednoznačně indikován pro tuto léčbu. Samozřejmě dopředu nemůžeme vyloučit hematologickou toxicitu. Pokud jde o prognostické markery, nemocný s delecí 13q a mutovaným IGHV pravděpodobně i v budoucnu, když budeme mít možnost nových léků v první linii, zůstane kandidátem imunochemoterapie,“ zdůvodnil prof. Doubek.

Dalším tématem k diskusi bylo, co by se změnilo, pokud by nemocný měl deleci 17p či mutaci TP53 s významně velkým klonem. Jaká terapie by pro něj byla nejvhodnější? V takovém případě všichni hlasovali pro ibrutinib. „Víme, že ibrutinib má data potvrzující, že pro tyto pacienty je indikován v první linii i v relapsu. Tomu odpovídá i SPC. Výsledky studií ukazují u pacientů s těmito charakteristikami na dobrou léčebnou odpověď a delší přežití v porovnání s imunochemoterapií. Ibrutinib má v této situaci velmi výhodný poměr mezi účinností léčby a její bezpečností. Zatím je to ale spíše hypotetická záležitost, protože pro ibrutinib v první linii nemáme úhradu, i když doporučení a SPC již říkají něco jiného,“ vysvětlil prof. Papajík.

V další klinicky důležité situaci měl modelový pacient za sebou šest cyklů režimu FCR a dostával se do kompletní remise. V tomto okamžiku se diskuse stočila k hodnocení minimální reziduální choroby (MRD) – a všichni panelisté se shodli na jeho významu. „Standardně provádíme vyšetření MRD fenotypizační metodou a je to parametr, který se nám v klinické praxi velmi osvědčil, navíc pacienta to nijak nezatěžuje,“ řekla MUDr. Urbanová. S tím souhlasil i MUDr. Šimkovič: „Tato informace je extrémně důležitá, protože pokud by pacient na režim FCR nereagoval, dostává se automaticky do vysoce rizikové kategorie. Pokud po léčbě FCR je MRD negativní, má nemocný velmi dobrý výhled na další roky bez relapsu choroby.“

Když přichází relaps

V další klinické situaci je virtuální pacient 22 měsíců od posledního cyklu FCR, kdy jeví známky relapsu. Standardně při takové progresi je namístě znovu zopakovat vyšetření prognostických markerů. Nádorový klon se u nemocného geneticky nijak nezměnil. Objevila se hypertenze, korigovaná při monoterapii. Za těchto okolností tři skupiny zvolily léčbu ibrutinibem, tým vedený prof. Doubkem se přiklonil k variantě retreatmentu FCR. „Je to nemocný s vynikající prognózou, u kterého pravděpodobně nedošlo ke klonálnímu vývoji, s velmi dobrými hodnotami krevního obrazu, ibrutinib a další možnosti bychom si nechali ještě v záloze.“ Tomu oponoval MUDr. Šimkovič: „Naše zkušenosti s retreatmentem stejným režimem, jaký byl použit na začátku, nejsou při léčbě časných relapsů dobré.“

Modelový nemocný byl tedy léčen ibrutinibem. Zmenšují se mízní uzliny, ustupuje hepatosplenomegalie. V krevním obrazu však během deseti týdnů dochází k významné elevaci lymfocytů na 170 × 109/l. „Většinu z nás to dnes již nechává klidnými, víme, že s největší pravděpodobností jde o fenomén lymfocytární redistribuce, kdy buňky z lymfatických uzlin a lymfatických orgánů přecházejí do krevního řečiště a pak teprve podléhají apoptóze,“ řekl prof. Papajík a zeptal se, jak se k této situaci postavit z hlediska hodnocení léčebné odpovědi.

„V této chvíli se musíme rozhodnout, zda požádáme o schválení léčby na další tři měsíce,“ upozornil. „Určitě bychom žádali pojišťovnu o pokračování léčby, protože nemocný na terapii reaguje. Uzavřeli bychom to jako počínající parciální remisi s lymfocytózou,“ komentovala MUDr. Urbanová. I ostatní klinici se závěrem parciální remise s lymfocytózou souhlasili.

„Ve studiích je zřejmé, že tito nemocní nemají horší prognózu než pacienti bez lymfocytózy, i takový nemocný může, i když výjimečně, dosáhnout kompletní remise, respektive velmi kvalitní dlouhodobé léčebné odpovědi,“ konstatoval prof. Papajík.

Ochrana nemocných před infekcí je jedním z nejdůležitějších úkolů hematoonkologických pracovišť. „I když léčba ibrutinibem není obecně myelosupresivní, dokonce se při ní zlepšují imunitní funkce, přesto jsou takto léčení nemocní ve zvýšené míře ohroženi infekcí. Navíc určitý imunodeficit je dán už charakterem choroby a předchozí léčba jej zpravidla prohlubuje,“ upozornil prof. Papajík.

I to bylo třeba u modelového nemocného řešit. Potýkal se s respirační infekcí a praktický lékař s hematologickým centrem konzultoval, jaké antibiotikum nasadit. Zde se většinový názor přiklonil k amoxicilinu s kyselinou klavulanovou. Nikdo nevybral klaritromycin – a je k tomu dobrý důvod. „Klaritromycin se metabolizuje přes cytochrom CYP3A4, což by mohlo zvýšit koncentraci ibrutinibu v séru a zvýšit jeho nežádoucí účinky,“ vysvětlil prof. Papajík. I s tím mají lékaři v centrech své zkušenosti: „V praxi se setkáváme s tím, že nemocný nevhodné antibiotikum dostane a následně je nutné léčbu ibrutinibem přerušit. Stává se, že než nemocný přijde na kontrolu, je bez léčby BCR inhibitorem. Je tedy třeba také medikaci po ústupu infekce vracet, v tom vidím problém,“ popsal MUDr. Šimkovič.

Indikace transplantace

Poslední otázkou, kterou kasuistika přinesla, byla indikace transplantace. Na toto téma došlo v situaci, kdy je pacient při léčbě ibrutinibem v remisi již rok, je mu 63 let a stále žije bez významnějších komorbidit, pouze došlo k nevýznamnému snížení glomerulární filtrace. Zde se názory odborníků rozdělily půl na půl. Dvě centra by spíše transplantovala a dvě spíše nikoli. Prim. MUDr. Jindra za plzeňskou hematologii uvedl: „Transplantaci bychom vážně zvažovali, pro finální rozhodnutí by byl důležitý i fakt, zda by byl k dispozici příbuzenský dárce. Pokud by transplantační riziko bylo nízké a měli jsme optimálního dárce, určitě by transplantace byla možností pro tohoto nemocného v mladším věku a relativně stále v počátečním stadiu nemoci.“

Také MUDr. Šimkovič připustil, že jde o obtížné rozhodování. „Po první léčbě režimem FCR pacient zrelaboval relativně brzy a ani současná léčba nebude definitivní. Máme sice v záloze venetoclax, ale ten by nás odsunul do doby, kdy by transplantace už asi nebyla možná.“

Jak ale uvedl MUDr. Doubek, konečné rozhodnutí je na pacientovi: „Naše zkušenost je taková, že pokud je nemocný celkově v pořádku a léčba funguje, tak transplantaci většinou nechce.“

Poslední kolo diskuse zastihlo modelového nemocného ve věku 66 let, kdy je tři a půl roku na ibrutinibu a nastal relaps. Ani v této situaci není zatím ustáleno doporučení dalšího postupu, data o přechodu z ibrutinibu na idelalisib mnoho nadějí nedávají, větší naděje skýtá léčba venetoclaxem, jak vyplývá z pilotních studií fáze II. „U relapsu na ibrutinibu může hrát roli celá řada faktorů a okamžité vysazení nemusí být dobrým řešením. Měli jsme pacienta, u kterého se dávka redukovala, poté se obnovilo plné dávkování a nemoc zareagovala,“ podotkla MUDr. Urbanová. Přítomní odborníci se pak shodli na tom, že nejlepší variantou je zařadit nemocného do studie s novým lékem, pokud se taková možnost naskytne.

Poté již prof. Papajík workshop zakončil: „Sledovali jsme společně deset let průběhu onemocnění CLL u jednoho modelového pacienta. Byla to možnost vyzkoušet si jiný typ odborné komunikace, který můžeme do budoucna rozvíjet.“

Zdroj: MT