Inovativní terapeutické přístupy v léčbě obstrukční hypertrofické kardiomyopatie

Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je heterogenní onemocnění charakterizované hypertrofií myokardu, především septální části, bez jiné přímé příčiny, což často vede k diastolické dysfunkci, zvýšeným tlakům při plnění, poruchám relaxace myokardu a u části pacientů i k dynamické obstrukci výtokového traktu (LVOT). Podíl obstrukční formy HCM je přibližně 70 procent případů, právě tento subtyp je spojen s dyspnoickou symptomatologií, jako je dušnost, angina, synkopy, a s horší prognózou v souvislosti s rizikem srdečního selhání či náhlé smrti.

Tradiční farmakologická léčba první linie betablokátory a non‑dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů mívá u významné části pacientů omezený efekt na snížení tlakových gradientů a často nezabraňuje progresi symptomů. Navíc chybějí robustní data z randomizovaných klinických studií (RTC), o která by se dalo opřít. U vysoce symptomatických pacientů se používají především invazivní metody – chirurgická myektomie nebo alkoholová septální ablace (dříve označovaná jako PTSMA, perkutánní transluminální septální myokardiální ablace) –, které jsou spojeny s jistými riziky intervenčních metod. Vývoj cílené farmakoterapie představuje významný posun v této oblasti a konkrétně inhibitory myosinu byly předmětem sdělení doc. MUDr. Jiřího Bonaventury, Ph.D., z Kardiologické kliniky 2. LF UK a FN Motol na výroční konferenci České asociace srdečního selhání.

Inhibitory myosinu – převrat ve farmakoterapii HCM

Inhibitory myosinu jsou novou třídou léčiv, která mají potenciál ovlivňovat patologii přímo na molekulární úrovni kontraktilního aparátu myokardu. Cílem je maximálně snížit hyperkontraktilitu srdečního svalu, omezit nadměrné vytváření aktin‑myosinových příčných můstků a zlepšit energetickou efektivitu myokardu. Mavakamten (dříve MYK‑461) je první zástupce této třídy schválený FDA i EMA. Působí jako selektivní, alosterický a reverzibilní inhibitor β‑kardiální myosinové ATPázy – redukuje počet myosinových hlavic vstupujících do aktivního kontraktilního stavu, čímž snižuje sílu kontrakce a usnadňuje relaxaci. Dle slov doc. Bonaventury má výhodné farmakokinetické vlastnosti, jako je absorpce s vysokou biologickou dostupností (~85 %), maximální plazmatické koncentrace dosáhne přibližně za hodinu. U pacientů s HCM může při začátku terapie dojít k reverzibilnímu poklesu ejekční frakce (EF LK), což vyžaduje opatrnost a pravidelné echokardiografické sledování. Mavakamten je z plazmy odstraňován především prostřednictvím enzymů cytochromu P450. Terminální poločas je šest až devět dnů u normálních metabolizátorů CYP2C19 a 23 dnů u pomalých metabolizátorů CYP2C19.

Výsledky klinických studií s mavakamtenem potvrzují bezpečnost a výrazné zlepšení třídy NYHA

Dosavadní klinické studie s inhibitory myosinu, zejména s mavakamtenem, jednoznačně potvrdily jeho účinnost i bezpečnost v léčbě symptomatické obstrukční hypertrofické kardiomyopatie (HCM). Ve studii EXPLORER‑HCM (Olivotto et al., Lancet 2020), která zahrnovala 251 pacientů randomizovaných k léčbě mavakamtenem nebo placebem, byl primárním endpointem kombinovaný ukazatel zlepšení maximální spotřeby kyslíku (pVO2 ≥ 1,5 ml/kg/min) a alespoň jedné třídy NYHA bez zhoršení druhého parametru; tohoto cíle dosáhlo 37 procent pacientů léčených mavakamtenem oproti 17 procentům ve skupině s placebem. Léčba vedla rovněž k významnému snížení gradientu LVOT v průměru o 36 mm Hg, zvýšení pVO2 o 1,4 ml/kg/min a ke klinickému zlepšení symptomů bez zásadních bezpečnostních rizik. Studie VALOR‑HCM (Desai et al., Circulation 2025) se 112 pacienty již indikovanými k septální redukční terapii (SRT) prokázala, že po 16 týdnech léčby mavakamtenem 73 procent nemocných přestalo splňovat kritéria pro SRT, zatímco ve skupině s placebem k takovému zlepšení došlo jen u menšiny pacientů; primárním endpointem byla proporce nemocných, kteří SRT podstoupili nebo zůstali pro výkon indikováni. Dlouhodobá otevřená studie MAVA‑LTE (Garcia‑Pavia et al., Eur Heart J 2024), zahrnující pacienty po ukončení předchozích studií s mediánem sledování 166 týdnů, potvrdila trvalé zlepšení funkčních parametrů a stabilizaci srdeční funkce bez nových bezpečnostních signálů. U druhé generace inhibitorů myosinu, afikamtenu (CK‑3773274), přinesly studie REDWOOD‑HCM a SEQUOIA‑HCM (2024) srovnatelná zlepšení gradientu LVOT a symptomů při rychlejším nástupu účinku a stabilní dávce dosažené během několika týdnů; nejnovější práce MAPLE‑HCM (2025) pak potvrdila účinnost afikamtenu ve srovnání s metoprololem. „Společně tyto výsledky dokládají, že farmakologická intervence vede k významnému zlepšení hemodynamiky, tolerance zátěže a kvality života u pacientů s obstrukční HCM, přičemž účinnost je doprovázena příznivým bezpečnostním profilem i dlouhodobou stabilitou efektu,“ dodal doc. Bonaventura.

Postavení mavakamtenu v léčebném algoritmu a změna paradigmatu léčby HCM

Evropské guidelines ESC (2023) zahrnují mavakamten jako možnost léčby symptomatické obstrukční HCM u pacientů ve třídě NYHA II–III, pokud přetrvává významná obstrukce navzdory maximálně tolerované dávce konvenční terapie. V souvislosti s tím byla v Česku nedávno vytvořena síť specializovaných center (přibližně 10 pracovišť) pro léčbu kardiomyopatií, která mají kompetence pro aplikaci mavakamtenu. Podmínky použití v české praxi podle SPC a úhradových kritérií jsou: echokardiograficky potvrzená obstrukční HCM (LVOT ≥ 50 mm Hg klidově či po provokaci) u symptomatických pacientů (NYHA II–III) s ejekční frakcí LK ≥ 55 %. Dle slov doc. Bonaventury by pacienti měli mít vyčerpanou suboptimální odpověď na maximálně tolerovanou dávku betablokátorů, blokátorů kalciových kanálů či disopyramidu. Před zahájením terapie se doporučuje genotypizace CYP2C19 pro určení metabolického fenotypu, v závislosti na výsledcích u pomalých metabolizátorů a neznámého fenotypu by se měla zvolit nižší výchozí dávka (2,25 mg/den), u běžných metabolizátorů se užívá dávka 5 mg mavakamtenu za den. Kontrola EF LK a gradientu echokardiograficky: zpočátku měsíčně, poté v průběhu léčby pravidelně (např. každé tři měsíce). Pokud je EF LK nižší než 50 %, léčbu je nutné na čtyři týdny pozastavit a po opětovném zahájení začít nižší dávkou. U žen v reprodukčním věku je pro indikaci léčby inhibitory myosinu nutný negativní těhotenský test před zahájením a účinná antikoncepce během léčby a šest měsíců po ukončení z důvodu embryofetální toxicity. A konečně, úhradové podmínky v ČR (platné od 1. října 2024) stanovují, že léčba mavakamtenem bude hrazena jako centrová péče. Mavakamten je chápán jako možná alternativa a pomyslný most mezi farmakoterapií a invazivními výkony, s cílem snížit počet pacientů, kteří by jinak museli podstoupit myektomii nebo septální ablaci.

Specializovaná centra pro kardiomyopatie jako klíčový směr komplexní léčby HCM

Léčba inhibitorem srdečního myosinu mavakamtenem představuje inovativní přístup v managementu symptomatické obstrukční HCM — převratný krok směrem k cílené, mechanisticky racionální terapii nad rámec „jen symptomatické“ léčby. Klinické studie poskytují solidní důkazy o účinnosti a přijatelné bezpečnosti, české zkušenosti z praxe potvrdily, že v reálném prostředí lze dosáhnout srovnatelných účinků a zvládat rizika při dodržení protokolů sledování. V kontextu péče v ČR je důležité, aby pacienti byli léčeni ve specializovaných centrech doporučených Českou kardiologickou společností, která disponují echokardiografickým vybavením, zkušeným personálem a možností genetického testování. V nadcházejících letech bude klíčové rozšíření důkazů (zejména u podskupin jako neobstrukční HCM, pediatrická populace, pacienti s nižší EF LK) a optimalizace léčebných algoritmů s ohledem na individuální farmakokinetické profily. Další inhibitor srdečního myosinu afikamten a další výzkumy (MEMENTO, MERCUTIO, CIRRUS‑HCM) potvrzují, že farmakologická modulace kontraktility myokardu bude v následujících letech klíčovým směrem léčby této komplexní kardiomyopatie. red

Zdroje:

1. Olivotto I, Oreziak A, Barriales‑Villa R, et al.; EXPLORER‑HCM study investigators. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER‑HCM): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10253):759–769.
2. Garcia‑Pavia P, Oręziak A, Masri A, et al. Long‑term effect of mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2024;45(47):5071–5083.
3. Desai MY, Wolski K, Owens A, et al. Study design and rationale of VALOR‑HCM: evaluation of mavacamten in adults with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy who are eligible for septal reduction therapy. Am Heart J. 2021;239:80–89.
4. Lapka M. Farmakologický profil mavakamtenu v léčbě hypertrofické obstrukční kar­dio­myo­pa­tie. Klin Farmakol Farm. 2024;38(1):38–45.