Intenzivní inzulinová terapie u kriticky nemocných pacientů
Stresové hormony (katecholaminy, kortisol, glukagon, růstový hormon) a prozánětlivé cytokiny (TNFa, IL-6 apod.) uvolňované do krevního oběhu při akutním inzultu zvyšují produkci glukózy a snižují její periferní utilizaci interferencí s inzulinovou signální kaskádou, čímž navozují hyperglykemický inzulinorezistentní stav. Tato hyperglykémie má u kriticky nemocných pacientů řadu nežádoucích účinků na mnoho životně důležitých orgánů a orgánových systémů (kardiovaskulární systém, ledviny, nervový systém), dále negativně ovlivňuje intermediární metabolismus a zvyšuje oxidační stres. Působí též prokoagulačně a protrombogenně a snižuje obranyschopnost organismu vůči infekčním komplikacím.
I přes uvedené poznatky byla mírná hyperglykémie u kriticky nemocných pacientů původně považována za důležitou součást přežití v podmínkách akutního stresu. V roce 2001 však rozsáhlá randomizovaná studie, která byla provedena v belgické Lovani na souboru více než 1 500 kardiochirurgických pacientů, prokázala, že snížení glykémie až k normálním hodnotám (4,4-6,1 mmol/l) pomocí intenzivní inzulinové terapie vede k redukci nemocniční morbidity a mortality o více než 40 procent. Několik následujících studií potvrdilo podobný efekt i v dalších skupinách kriticky nemocných pacientů, i když se žádné z nich nepodařilo zopakovat výsledky uvedené lovaňské práce. Úprava glykémie intenzivní inzulinovou terapií (IIT) se proto postupně stala součástí doporučení k léčbě kriticky nemocných pacientů vydávaných odbornými společnostmi pro intenzivní medicínu, diabetologii a endokrinologii.
Diskuse o optimálním glykemickém rozmezí
Hlavním problémem komplikujícím využití IIT (a dominantním důvodem, proč další studie nebyly schopné reprodukovat lovaňské výsledky a některé musely být ukončeny předčasně) je výskyt závažných hypoglykémií. U nedávno ukončené, velmi rozsáhlé studie NICE-SUGAR, zahrnující přes 6 000 pacientů s celým spektrem kritických nemocí (interní, chirurgická, kardiochirurgická JIP), byla mortalita v rameni s těsnou kontrolou glykémie (4,5-6,0 mmol/l) oproti skupině s mírně vyšším cílovým rozmezím (8,0-10,0 mmol/l) lehce zvýšená (27,5 % vs. 24,9 %, p = 0,02), přičemž závažná hypoglykémie se v intenzivním rameni vyskytovala signifikantně častěji (6,8 % vs. 0,5 %, p < 0,001). Optimální glykemické rozmezí pro IIT patří proto v současnosti k nejdiskutovanějším tématům v intenzivní medicíně, přičemž se zdá, že se jeho hodnoty budou pro jednotlivé skupiny kriticky nemocných do jisté míry lišit. Z dostupných údajů se ukazuje, že nejvíce z těsné kompenzace glykémie profitují právě kardiochirurgičtí pacienti.
Dva základní protokoly - klouzavé a dynamické
Základem IIT je kontinuální nitrožilní infuze inzulinu lineárním dávkovačem, doplněná ev. o bolusové podání inzulinu intravenózně při výraznější hyperglykémii. K dosažení co nejtěsnější glykemické kompenzace s minimem hypoglykemických epizod a s co nejmenší zátěží ošetřujícího personálu jsou vyvíjeny různé protokoly a algoritmy pro dávkování inzulinu. V zásadě existují dva typy protokolů, jednak tzv. sliding scale - klouzavé, a dále tzv. dynamické protokoly. První jmenované jsou založeny na fixní rychlosti inzulinové infuze pro dané rozmezí glykémie (tzn. například pro rozmezí 5-8 mmol/l je dávka inzulinu 1 IU/h, pro rozmezí 8-10 mmol/l je dávka 2 mmol/l, apod.). Jejich využití je však minimální pro jejich nízkou efektivitu (většinou s jejich použitím bylo dosaženo průměrné glykémie 8,5-10,5 mmol/l). Jejich hlavním úskalím je především absence dostatečné reakce na rezistentní hyperglykémii a případné dynamické změny inzulinové senzitivity, ke kterým u kriticky nemocných pacientů často dochází.
Naproti tomu dynamické protokoly tento problém řeší tím, že každému rozmezí glykémie je přiřazena změna rychlosti inzulinové infuze (např. při glykémii mezi 6-8 mmol/l se rychlost zvyšuje o 1IU oproti předchozí hodině, pro rozmezí 8-10 mmol/l o 2 IU/h apod.). Pro první hodinu bývá užívána tzv. startovací dávka inzulinu pro dané rozmezí glykémie, přičemž vysoké hodnoty glykémie (obvykle nad 10 mmol/l) jsou zpravidla snižovány dodatečnými bolusy inzulinu. Interval mezi měřeními glykémie je rovněž dán protokolem a zpravidla se pohybuje od 1 do 4 hodin v závislosti na hodnotě glykémie a její stabilitě mezi jednotlivými měřeními. V závislosti na zkušenostech pracoviště a razanci protokolu je průměrná glykémie při použití těchto protokolů cca 6-7,5 mmol/l.
Vytvoření nových počítačových algoritmů
Snaha o další zefektivnění uvedených protokolů a zjednodušení jejich obsluhy vedla v poslední době k vytvoření počítačových algoritmů.
Existují jak relativně jedno duché protokoly založené na nekomplikované rovnici pracující s hodnotami za poslední dvě až čtyři měření, tak složitější algoritmy zohledňující anamnézu diabetu, vývoj inzulinové rezistence u konkrétního pacienta i další parametry za celou dobu sledování. Některé algoritmy rovněž umožňují kalkulovat s příjmem parenterální a enterální výživy a zohlednit dynamiku jejího vstřebávání.
V našich studiích používáme tzv. MPC algoritmus (Model Predictive Control) a jeho variantu s variabilním časem kontroly glykémie eMPC (enhanced Model Predictive Control) vytvořené MUDr. Hovorkou z Univerzity v Cambridgi, jehož ústřední komponentou je model napodobující glukoregulační systém založený na predikci výchylky glykémie a postupné optimalizaci dávky inzulinu. Vstupně se do algoritmu zadává aktuální glykémie, množství parenterální i enterální nutrice a hmotnost pacienta a výstupem je pak doporučena rychlost inzulinové infuze a čas další kontroly glykémie. Tento algoritmus se v několika studiích ukázal být velice účinným nástrojem pro těsnou kontrolu glykémie. U skupin pacientů s dávkováním inzulinu řízeným eMPC algoritmem byla glykémie signifikantně déle v cílovém rozmezí při minimálním výskytu těžších hypoglykémií.
Využití kontinuálního měření glykémie
Další zvýšení účinnosti a bezpečnosti IIT vede přes spojení počítačových algoritmů a kontinuálního měření glykémie (Continuous Glucose Monitoring - CGM). Četné studie prokázaly pozitivní vliv kontinuálního monitoringu (ať už retrospektivně nebo v reálném čase) na glykemickou kompenzaci u pacientů s diabetem mellitem. Stálý přísun aktuálních glykemických hodnot zase činí z kontinuálního monitoringu vhodný nástroj zásobující zvolený algoritmus nejčerstvějšími údaji umožňujícími pohotovou optimalizaci dávek inzulinu. Zásadním problémem kontinuálních glukózových senzorů potenciálně komplikujícím jejich širší využití u kriticky nemocných pacientů je však jejich přesnost a spolehlivost vyplývající z faktu, že neměří systémovou glykémii, ale hladinu glykémie v intersticiu a na hodnotu systémové glykémie jsou kalibrovány zadáním systémové glykémie naměřené pomocí glukometru. Cílem našich recentních prací bylo proto otestovat přesnost a spolehlivost systému, který by kombinoval eMPC algoritmus se systémem Guardian Reál-Time (MiniMed Medtronic) ke kontinuální monitoraci glykémie v reálném čase.
Vlastní zkušenosti
Uvedený systém jsme použili celkově u více než 30 pacientů podstupujících plánovaný kardiochirurgický výkon. Monitorace zahrnovala obvykle prvních 24 hodin po operaci. Ukázalo se, že přesnost kontinuálního senzoru byla i v nesrovnatelně těžších podmínkách jednotky intenzivní péče porovnatelná s jeho přesností u běžných diabetiků (hodnoceno pomocí Clarkovy analýzy chybové mřížky). V průběhu celého měření vyžadovala většina pacientů ke dvěma standardním kalibracím maximálně jednu dodatečnou rekalibraci systému. Použití systému kombinujícího eMPC a CGM vedlo v porovnání s běžným protokolem využívaným na kardiochirurgické JIP VFN k prodloužení doby strávené v cílovém rozmezí (stanoveném na 4,4-6,1 mmol/l) a zkrácení doby nad tímto rozmezím. Přestože došlo také k prodloužení času pod cílovým rozmezím, v průběhu celého testování nebyla zaznamenána ve skupině léčené na základě eMPC protokolu žádná závažná hypoglykémie (< 2,9 mmol/l) na rozdíl od standardního protokolu, kde jich bylo zachyceno několik.
Naše výsledky svědčí pro skutečnost, že námi testované spojení počítačového eMPC algoritmu s kontinuálním glukózovým systémem operujícím v reálném čase je dostatečně bezpečné i přesné k provedení rozsáhlejších studií, zaměřených i na jiné skupiny kriticky nemocných pacientů. Věříme, že uvedená kombinace představuje další krok na cestě k plně automatickému uzavřenému ("closed-loop") systému samostatně dávkujícímu potřebné množství inzulinu na základě aktuální glykémie -k umělému pankreatu. Takovýto systém by v budoucnu mohl najít své využití nejen u kriticky nemocných pacientů, ale potenciálně také u diabetiků 1. typu a diabetiků 2. typu léčených intenzifikovanou inzulínovou terapií.
Studie kombinující eMPC algoritmus s kontinuálním měřením glykémie byly podporovány VZ MŠM 0021620814.
Zdroj: