P r o : Stephan Martin

Otázka, zda lze redukovat kardiovaskulární riziko snížením glykémie, byla v současné době definitivně zodpovězena, a to díky nejnovějším vědeckým poznatkům. Až donedávna se vyskytoval názor (zejména mezi kardiology), že optimalizace glukózového metabolismu u diabetiků má v tomto směru jen podružný význam. Ve studii UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) 6 nedošlo během desetileté léčby inzulinem, popř. deriváty sulfonylurey k signifikantnímu poklesu incidence infarktu myokardu (p = 0,052) ani úmrtnosti (p = 0,44), ačkoli se průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1c) snížila ze 7,9 na 7,0 %. Z této skutečnosti se často vyvozoval závěr, že vzhledem k nedostatku důkazů je možno od optimalizace glukózového metabolismu u diabetiků upustit. Následná analýza studie UKPDS4 provedená za deset let po jejím ukončení však prokázala ve skupině, která byla intenzivně léčena, výrazně nižší výskyt infarktu myokardu (p = 0,01) a významný pokles úmrtnosti (p = 0,006), přestože se během sledování praktickými lékaři průměrné hodnoty HbA1c ve všech skupinách vyrovnaly.

Tento „paměťový účinek“ je pravděpodobně specifický pro glykémii, protože po ukončení intervence nebylo možno prokázat příznivý vliv optimální léčby arteriální hypertenze.5 Ukazuje se tedy, že HbA1c jako parametr glukózového metabolismu nepředpovídá krátkodobé kardiovaskulární riziko, nýbrž získává na významu s přibývající dobou trvání diabetu.

V nedávno ukončené studii ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) však optimální snížení glykémie nemělo na kardiovaskulární riziko významný vliv.2 Pokud jde o studii ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),1 jedno její rameno muselo být předčasně ukončeno vzhledem ke zvýšenému výskytu úmrtí. V této studii byla pro intenzivně léčenou skupinu stanovena cílová hodnota HbA1c 6,1 %, a aby se jí dosáhlo, lékaři podávali různé účinné a drahé léky: v 60 % šlo o kombinaci tří, ve 14 % čtyř a v 11 % pěti perorálních antidiabetik, přičemž 82 % respondentů bylo současně léčeno některým druhem inzulinu, 62 % v rámci intenzifikovaného režimu.

Opatření ke změně životního stylu se ve studii nebrala vůbec v úvahu, a to údajně proto, že je pacienti v běžné praxi stejně nedodržují. V důsledku toho se u 28 % diabetiků zařazených do skupiny s intenzivní léčbou zvýšila hmotnost o více než 10 kg, přičemž výchozí hodnota BMI činila v průměru 32,2 kg/m2. Ve skupině s intenzivní léčbou se hypoglykémie vyskytovaly třikrát častěji než ve skupině kontrolní. Tato skutečnost mohla být přinejmenším spoluodpovědná za vyšší úmrtnost pacientů, kteří měli již před zahájením studie latentní onemocnění srdce. Další zvláštnost studií ADVANCE a ACCORD spočívala v tom, že do nich byli zařazeni pacienti s diabetem zjištěným před osmi, respektive deseti lety, na rozdíl od nově diagnostikovaných pacientů ve studii UKPDS.

Není pochyby o tom, že budoucnost patří moderní diabetologii, která se zaměřuje na všechny komponenty metabolického syndromu, a ne pouze na jedinou, tj. zvýšenou glykémii. Tak např. ve studii Steno‑23 spočívala intervence v první řadě ve změně životního stylu, podle potřeby byly jednotlivé komponenty metabolického syndromu (diabetes mellitus, arteriální hypertenze, dyslipidémie) léčeny medikamentózně, navíc se vždy podávala kyselina acetylsalicylová a inhibitory ACE nezávisle na hodnotách krevního tlaku. Na konci studie byl v intervenované skupině prokázán významný pokles incidence mikrovaskulárních i makrovaskulárních příhod a v období následného sledování významný pokles mortality.

V současné debatě nejsou argumenty kardiologů a diabetologů diametrálně odlišné. Pacienti, u nichž diabetes trvá dlouho a může být spojen s latentním onemocněním srdce (jak tomu bylo ve studii ACCORD), vyžadují vyšší cílovou hodnotu glykovaného hemoglobinu, aby se předešlo škodám vznikajícím v důsledku hypoglykémie. Naproti tomu u jedinců s nově diagnostikovaným diabetem je indikována intenzivní optimalizace glukózového metabolismu.

V obou případech by se měl klást důraz na úpravu životního stylu, která představuje základní požadavek.

Intensive Blutglukosesenkung zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos: pro ■ DTSCH MED WOCHENSCHR 2009;134:1060.

LITERATURA

1. action to Control Cardiovascular risk in diabetes study Group. effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N engl J med 2008; 358: 2545 - 2559.

2. adVaNCe Collaborative Group. intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N engl J med 2008; 358: 2560 - 2572.

3. Gaede P, Lund-andersen H, Parving HH, Pedersen O. effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N engl J med 2008; 358: 580 - 591.

4. Holman rr, Paul sk, Bethel ma, matthews dr, Neil Ha. 10-year Follow-up of intensive Glucose Control in Type 2 diabetes. N engl J med 2008; 359: 1577 - 1589.

5. Holman rr, Paul sk, Bethel ma, Neil Ha, matthews dr. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N engl J med 2008; 359: 1565 - 1576.

6. Uk Prospective diabetes study (UkPds) Group. intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UkPds 33). Lancet 1998; 352: 837 - 853.

PROF. DR. MED. STEPHAN MARTIN

Westdeutsches diabetes-und Gesundheitszentrum, sana kliniken düsseldorf GmbH adresa pro korespondenci: Prof. dr. stephan martin, Ärztlicher direktor, Westdeutsches diabetes-und Gesundheitszentrum, sana kliniken düsseldorf GmbH, sana krankenhaus, Gerresheim, Gräulinger str. 120, 40625 düsseldorf, Brd e-mail: s. martin@ sana-duesseldorf.de
Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: 1060.

P r ot i : Nikolaus Marx

Pacienti s diabetem 2. typu mají zvýšené riziko aterosklerózy a jejích kardiovaskulárních komplikací – infarktu myokardu a cévní mozkové příhody.

Bylo prokázáno, že důsledná úprava krevního tlaku a koncentrace LDL cholesterolu významně redukuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, naproti tomu údaje o léčbě snižující glykémii nejsou jednoznačné. Ve studii UKPDS mělo snížení hodnot glykémie za následek významný pokles výskytu mikrovaskulárních komplikací, jak vyplynulo z porovnání intenzivně léčené skupiny diabetiků s kontrolní skupinou léčenou obvyklým způsobem. Incidence infarktu myokardu se snížila o 16 %, tato změna však nebyla statisticky významná, přes dlouhou dobu sledování a velký počet pacientů – cca 5 000.

Studie ADVANCE měla za úkol zjistit, zda intenzivní antidiabetická léčba s cílovou hodnotou glykovaného hemoglobinu < 6,5 % významně ovlivní výskyt makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací ve srovnání s léčbou standardní. Do studie bylo zařazeno 11 140 pacientů s diabetem 2. typu, kteří byli starší 55 let a měli ještě další rizikový faktor pro rozvoj kardiovaskulárního onemocnění. Po průměrné době sledování 4,3 roku činila průměrná hodnota HbA1c v intenzivně léčené skupině 6,5 %, v kontrolní skupině 7,3 %. Kombinovaný ukazatel zahrnující výskyt makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací vykázal v intenzivně léčené skupině významný pokles o 10 %, naproti tomu se nepodařilo prokázat významný vliv na incidenci infarktu myokardu a cévních mozkových příhod, ani na úmrtnost z kardiovaskulárních příčin.5

Ani ve studii ACCORD nedošlo v intenzivně léčené skupině k významnému poklesu cílového ukazatele složeného z výskytu úmrtí, infarktu myokardu a cévních mozkových příhod, přestože bylo dosaženo ještě většího poklesu glykovaného hemoglobinu (< 6 %). Zcela neočekávaně se v intenzivně léčené skupině zvýšila úmrtnost, takže tato větev studie byla předčasně ukončena.4 Příčina zvýšené úmrtnosti však zůstává neobjasněna, na prvním místě přicházejí v úvahu závažné hypoglykémie.1 Výsledky studie naznačují, že snížení glykovaného hemoglobinu z 8 na 6,5 %, které trvá pět let, nemá významný vliv na incidenci infarktu myokardu, cévních mozkových příhod ani úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Dosud však není známo, do jaké míry může mít příznivý účinek redukce vyšších hodnot HbA1c (např. z 10 na 7 %) a delší doba léčby.

Ze všech uvedených zkušeností vyplývá důležitý závěr, že rozvoj aterosklerózy a vznik makrovaskulárních komplikací diabetu je komplexní proces, který nelze zastavit ani významně zpomalit pouhou úpravou hodnot glykémie. Jedině léčba zaměřená na větší počet rizikových faktorů se podle současných znalostí jeví jako účinná metoda prevence. Studie Steno‑2, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2003, skutečně prokázala, že po intenzivní léčbě trvající 7,8 roku, která byla zaměřena na úpravu glykémie, krevního tlaku i lipidového spektra a zahrnovala inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II, kyselinu acetylsalicylovou a vitaminy, došlo ve srovnání s konvenční terapií k významnému snížení (o 53 %) cílového ukazatele kombinujícího výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu, cévních mozkových příhod, revaskularizačních výkonů a amputací končetin.

Mortalita zůstala významně snížena (o 46 %) i během následného sledování, které trvalo 13,5 roku.2 I když počet pacientů ve studii byl relativně malý, výsledky jednoznačně dokazují, že multifaktoriální intervence může výrazně snížit kardiovaskulární riziko, přičemž největší význam mají antihypertenziva a statiny. Zavedení takové intervence do všeobecné praxe bude vyžadovat užší spolupráci mezi kardiology a diabetology, stanovení společných terapeutických cílů a opuštění dosavadních „glukocentrických“ či „kardiocentrických“ hledisek.

Intensive Blutglukosesenkung zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos: CONTRA ■ DTSCH MED WOCHENSCHR 2009;134:1061.

LITERATURA

1. dluhy rG, mcmahon GT. intensive glycemic control in the aCCOrd and adVaNCe trials. N engl J med 2008; 358(24): 2630 - 2633.

2. Gaede P, Lund-andersen H, Parving HH, et al. effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N engl J med 2008; 358(6): 580 - 591.

3. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N engl J med 2003; 348(5): 383 - 393.

4. Gerstein HC, miller me, Byington rP, et al. effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N engl J med 2008; 358: 24: 2545 - 2559.

5. Patel a, macmahon s, Chalmers J, et al. intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N engl J med 2008; 358(24): 2560 - 2572.

6. UkPds. intensive blood-glucose control with sulfonureas or insulin compared with conventio nal treatment and risk of complications in patients with type ii diabetes. Lancet 1998; 352: 837 - 853.

PROF. DR. MED. NIKOLAUS MARX

Klinik für innere medizin ii, medizinische Universitätsklinik Ulm adresa pro korespondenci: Prof. dr. med. Nikolaus marx, klinik für innere medizin ii, medizinische Universitätsklinik Ulm, albert-einstein-allee 23, 89081 Ulm, Brd e-mail: nikolaus. marx@ uniklinik-ulm. de
Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: 1061.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Komentář

Intenzivní snižování glykémie s cílem redukce kardiovaskulárního rizika

Štěpán Svačina

Jednou z klíčových otázek současné dia betologie a kardiologie je interpretace rozporů studií z posledních 15 let, kdy intenzivní kompenzace diabetu vedla jak ke zvýšené, tak ke snížené kardiovaskulární mortalitě. 1
Je zajímavé, že oba autoři interpre tují výsledky velmi podobně a docházejí (na podkladě poměrně malé studie STENO2 a její extenze) k podobnému závěru - diabetika je třeba léčit komplexně skupinou několika farmak a docílit komplexní metabolické kompenzace lipidogramu, glykémie i krevního tlaku.

Oba autoři nejsou v zásadním rozporu. Redukce výskytu infarktu myokardu korekcí hyperglykémie vyžaduje určitý čas a v horizontu deseti let je v UKPDS jen hraničně signifikantní. Velmi významný je však profesorem Martinem interpretovaný výsledek extenze studie UKPDS, kde v poklesu výskytu infarktu myokardu dochází i dalších deset let již při srovnatelné kompenzaci diabetu. Obvykle se totiž málo upozorňuje na to, že studie UKPDS byla provedena u nově diagnostikovaných diabetiků 2. typu. Rovněž je otázkou, zda pokles HbA 1c ze 7,9 % na 7,0 % lze z dnešního hlediska považovat za intenzivní snížení glykémie.

Ve studii UKPDS byla kontrolní skupina léčená režimovými opatřeními. Ve studii ACCORD nebyla naopak režimová opatření využita. Dnes víme, že zejména fyzická aktivita redukuje kardiovaskulární riziko velmi výrazně.

Správně je zdůrazněno, že průměrný diabetik ve studii ACCORD byl již v 1. stupni obezity a přibral dalších 10 kg. Průměrný český diabetik není obézní a má dle české epidemiologické studie hmotnost v horní třetině pásma nad váhy.

Vyneseme-li diabetologické studie graficky, lze snadno ukázat, že čím větší je sklon poklesu HbA 1c v čase, tím problematičtější kardiovaskulární výsledek dostáváme. Studie UKPDS byla studií s pomalým a šetrným poklesem HbA1c.

Oba autoři dále nediskutují o přímých kardiovaskulárních účincích antidiabetik. Ty do značné míry prokázala studie UKPDS pro metformin. Oba inzulinové senzitizéry rosiglitazon i pioglitazon mají rovněž řadu důkazů o přímém účinku na cévní stěnu. To prokázaly např. studie na karotidách. 2,3

Pioglitazon riziko kardiovaskulárních příhod dle metananalýz snižuje. 4 Po zveřejnění tzv. Nissenovy metanalýzy se zdálo, že by rosiglitazon mohl zvyšovat výskyt infarktu myokardu. Re centně publikovaná studie RECORD toto podezření definitivně vyvrátila. 5
Zejména nová antidiabetika exenatid a liraglutid mají v experimentu řadu pozitivních účinků na cévní stěnu, mimo jiné rovněž snižují krevní tlak (podrobně např. v citaci 6).

Tyto účinky prokázala pro exenatid i citovaná studie ACCORD, kde bylo pacien tům podáváno velmi mnoho různých antidiabetik. Rozdíly mezi skupinami byly výrazné, ale nešlo o randomizaci, a výsledky nelze zatím validně interpretovat.

Celkem lze tedy názory obou autorů i dalších článků shrnout: Maximální pozornost je třeba věnovat kardiovaskulárnímu riziku u všech diabetiků. Ošetřující lékař by si měl na jejich kartě riziko vyznačit a při každé návštěvě se mu věnovat. Neměl by zapomí nat na pravidelnou režimovou edukaci.

Údaj o délce trvání diabetu je významný a měl by být všude v dokumentaci uváděn. Zejména u nově zjištěných diabetiků je kompenzace hyperglykémií velmi důležitá. Ovlivní život pacienta možná i na desítky let. U déletrvajícího diabetu je na místě snižovat glykémie s větší opatrností.

Je třeba sledovat i další metabolické parametry a léčbou dosahovat cílových hodnot lipidů, krevního tlaku i glykémie a snížit dlouhodobě hmotnost alespoň o 10 %.

U pacientů s déletrvajícím onemocněním je třeba bránit hypoglykémiím, které mohou zvyšovat kardiovaskulární riziko, ani dynamika poklesu glykémií, resp. HbA 1c by neměla být tak intenzivní.

Citované studie jsou provedeny u natolik rozdílné cílové populace, že je třeba vždy hodnotit individuální rizika pacienta a možná si položit i otázku, kterému typu pacienta ze studií se nejvíce podobá, a podle toho jej léčit.

Poslední léta ukázala, že o kardiovaskulárním riziku diabetika stále málo víme a že jsou třeba další studie k posouzení jeho ovlivnění. Velmi přehledně pak problematiku recentně uzavírá článek1 v přehledovém časopise Best Practice in Endocrinology and Metabolism v červnu tohoto roku, z něhož doslova cituji: "Přes určité rozpory rostoucí počet klinických studií ukazuje, že snižování glykémií (jako integrální součást komplexní terapie) redukuje kardiovaskulární riziko u diabetiků 1. i 2. typu.

Počet kardiovaskulárních příhod klesá přibližně o 10 - 15 % na 1 % HbA1c. Pro mortalitu nejsou výsledky tak přesvědčivé a je třeba studií trvajících déle než deset let. Ně která rizika terapie antidiabetiky jsou dána rizikem hypoglykémií a vzestupem hmot nosti, a ta se mohou zejména u pacientů s již přítomnými kardiovaskulárními chorobami podílet nepříznivě na mortalitě. Proto by měla být léčba antidiabetiky velmi individualizována s cílovou hodnotou HbA 1c pod 7 % či 6,5 % (dle Diabetes Control and Complications Trial) podle potřeb pacienta."

LITERATURA

1. Standl E, Müller M, Schnell O. The impact of glucose-lowering therapy on cardiovascular outcomes. Best Pract res Clin endocrinol metab 2009; 23: 401 - 411.

2. Lonnem, Gerstein HC, sheridan P, smith s, diaz r, mohan V, Bosch J, yusuf s, dagenais Gr; dream (diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) and sTarr investigators. effect of ramipril and of rosiglitazone on carotid intima-media thickness in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: sTarr (sTudy of atherosclerosis with ramipril and rosiglitazone). J am Coll Cardiol 2009; 53: 2028 - 2035.

3. Mazzone T, meyer Pm, Feinstein sB, davidson mH, kondos GT, d´agostino rB sr, Perez a, Provost JC, Haffner sm. effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. Jama 2006; 296: 2572 - 2581.

4. Nagajothi N, adigopula s, Balamuthusamy s, Velazquez-Cecena JL, raghunathan k, khraisat a, singh s, molnar J, khosla s, Benatar d. Pioglitazone and the risk of myocardial infarction and other major adverse cardiac events: a meta-analysis of randomized, controlled trials. am J Ther 2008; 15: 506 - 511.

5. Home Pd, Pocock sJ, Beck-Nielsen H, Curtis Ps, Gomis r, Hanefeld m, Jones NP, komajda m, mcmurray JJ; reCOrd study Team. rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (reCOrd): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009; 373: 2125 - 2135.

6. Svačina Š. antidiabetika a krevní tlak. in: Hypertenze - současné klinické trendy. Widimský J (ed.). Praha: Triton, 2007.
zační preskripce hypoglykemik po korekci na účinek postupů ovlivňujících glykémii.


PROF. MUDR. ŠTĚPÁN SVAČINA, DRSC.
3. INTERNÍ KLINIKA 1. LF UK A VFN, PRAHA

Zdroj: Medicína po promoci