Interakce mezi inhibitory protonové pumpy a antiagregancii

Summary

Drug interaction between proton pump inhibitors (PPI) and antiplatelet agents has recently been an often-discussed issue in terms of potential serious atherothrombotic complications due to interaction between individual representatives of the above classes of drugs. A major role seems to be played predominantly by interaction at the level of drug metabolism by some cytochrome P540 isoenzymes. Based on clinical and pharmacogenetic studies including platelet function analyses, the above drug interactions seem to be high-risk ones with potentially serious clinical sequelae.

Key words: proton pump inhibitors - antiplatelet agents - drug interactions - P450 cytochrome - CYP 2C19

Lékové interakce

Lékové interakce jsou defi novány jako ovlivnění účinku jednoho léku jiným lékem nebo jinou látkou z vnějšího prostředí. Důsledky mohou být pozitivní, ale i silně negativní. Nežádoucí účinky léků, jejichž podkladem mohou být lékové interakce a genetické dispozice k metabolismu jednotlivých látek, jsou považovány za jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí.1 Podle mechanismu rozeznáváme interakce farmakodynamické nebo farmakokinetické.

Farmakodynamické interakce probíhají obvykle na receptorové úrovni, k farmakokinetickým interakcím dochází na úrovni absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiv. Během absorpce mohou léčiva zamezit absorpci jiných léků změnou motility, pH nebo tvorbou chelátů. V případě změn distribuce dochází k vytěsnění z vazby na transportní nebo tkáňové bílkoviny. U interakcí na úrovni exkrece se jedná hlavně o vylučování léčiva ledvinami. Látka se může ledvinami vylučovat nebo aktivně reabsorbovat a jiné léky s ní mohou kompetovat.2 Jako významné se jeví interakce na úrovni metabolického systému. Mezi nejznámější patří enzymový systém cytochromu P450. Hlavní funkcí enzymů cytochromu P450 je změna funkčních skupin výchozí molekuly oxidací, redukcí nebo hydrolýzou v procesu biodegradace nebo bioaktivace léčiv.

Z farmakologického hlediska patří mezi hlavní izoenzymy CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 a CYP 1A2. Některé polymorfi smy izoenzymů ze skupiny cytochromu P450 mohou vést ke snížení aktivity enzymu až k jeho úplné neúčinnosti, jiné naopak účinek enzymu zvyšují. Na základě této skutečnosti pak můžeme pacienty dělit na ultrarychlé, rychlé, intermediární nebo pomalé metabolizátory. Existence těchto polymorfi smů může ovlivnit výskyt určitých lékových interakcí. Běžná dávkovací schémata obvykle vyhovují spíše středním až rychlým metabolizátorům, u pomalých dochází ke kumulaci léčiva s možností dosažení až toxických koncentrací, u ultrarychlých metabolizátorů pak koncentrace léku nedosahuje terapeutických hodnot a léčba je neúčinná.3 Příkladem výskytu genových polymorfi smů izoenzymů cytochromu P450 může být CYP 2C19, u něhož je počet nositelů alespoň jedné inaktivní alely v populaci cca 30 %.4

Antiagregancia

Léky zasahující do procesu primární hemostázy se nazývají antiagregancia. Jde o látky, které zasahují do procesu adheze, aktivace a agregace trombocytů různými mechanismy. Mezi hlavní indikace k podávání těchto léků patří primární a sekundární prevence aterotrombotických příhod (akutní infarkt myokardu, cévní mozkové příhody, ischemická choroba dolních končetin, restenózy stentů apod.).

V současnosti je v České republice asi 500 000 pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou (ASA) a asi 50 000 užívajících clopidogrel.4

Nejznámějším a nejstarším zástupcem této skupiny je kyselina acetylsalicylová. Její antiagregační účinek je dán ireverzibilní blokádou enzymu cyklooxygenázy v trombocytech, čímž je potlačen vznik tromboxanu A2, vedoucího k aktivaci destiček. Inhibiční efekt ASA je rychlý s maximálním účinkem do 15-30 minut, přetrvává cca 7 až 10 dnů, tj. po dobu životnosti trombocytů.

Další významnou skupinou mezi antiagregancii jsou léčiva, která chemicky patří do skupiny thienopyridinů, tj. clopidogrel nebo ticlopidin, dnes už méně užívaný, hlavně pro své závažné nežádoucí účinky ve smyslu neutropenie. Jsou to látky rovněž s ireverzibilním antiagregačním účinkem, které selektivně blokují vazbu ADP na destičkové receptory, a tím brání ADP-dependentní aktivaci komplexu glykoproteinových receptorů IIb/IIIa a vazbě trombocytů s fi brinogenem. Užívají se převážně v oblasti sekundární prevence aterotrombotických komplikací, zvláště pak u pacientů po koronárních intervencích a implantacích stentů do cévního řečiště, kdy se používají ve formě tzv. duální antiagregace společně s ASA.

Podle studie CAPRI, která srovnávala účinek clopidogrelu s ASA, je clopidogrel o 9 % účinnější a o 30 % bezpečnější než ASA.5 Ticlopidin potřebuje k plnému rozvinutí účinku 4-7 dnů, po vysazení účinek přetrvává kolem pěti dnů, na rozdíl od clopidogrelu, kde inhibice agregace nastává již po dvou hodinách a plný účinek se rozvíjí během 3-5 dnů, účinek po vysazení přetrvává kolem 3-7 dnů. Novým zástupcem skupiny thienopyridinů je prasugrel.

Jeho výhody oproti ostatním thienopyridinům spočívají hlavně v rychlejším a intenzivnějším působení; ve srovnání s clopidogrelem nedochází během jeho metabolismu k tvorbě inaktivních metabolitů a není ovlivněn polymorfismem izoenzymů cytochromu P450. Bohužel, na vrub lepší účinnosti jsou asi čtyřikrát častější krvácivé komplikace, proto by jeho preskripce měla být pečlivě zvažována. Doporučená denní dávka je 10 mg, u pacientů pod 60 kg tělesné hmotnosti by měla být denní dávka poloviční.6

Další novinkou je ticagrelor, který patří mezi non-thienopyridinová antiagregancia. Ticagrelor nepodléhá biotransformaci, jeho účinek je oproti clopidogrelu větší a s rychlejším nástupem, trvá však kratší dobu, čehož se vzhledem ke snadnější regulovatelnosti využívá před plánovaných chirurgickým výkonem nebo u pacientů se zvýšenou tendencí ke krvácení. Z dalších zástupců antitrombotik lze jmenovat indobufen nebo dipyridamol, které jsou však postupně vytlačovány blokátory ADP-receptorů s výhodnějšími farmakologickými vlastnostmi. Indobufen reverzibilně inhibuje tromboxansyntázu, po ukončení jeho podávání je plná funkce trombocytů obnovena do 24 hodin. Dipyridamol zabraňuje převážně adhezi destiček k poškozenému endotelu, má slabší účinek na jejich agregaci a aktivuje prostacyklin s vazodilatačním účinkem. Obvykle se podává třikrát denně.

Všem zástupcům této skupiny jsou společné základní nežádoucí účinky a kontraindikace.

Mezi hlavní nežádoucí účinky řadíme gastropatie, slizniční léze s vysokým rizikem krvácení do trávicího ústrojí v důsledku snížené agregace trombocytů. Mezi kontraindikace pak patří různé krvácivé stavy nebo přecitlivělost. Díky rozdílnému mechanismu účinku je možné kombinovat jednotlivé přípravky s významnějším antiagregačním účinkem. Vzhledem k této skutečnosti a frekvenci užívání kombinace antiagregancií, převážně pak v kardiologii u polymorbidních a starších pacientů, a s ohledem na výše zmiňované nežádoucí účinky této lékové skupiny lze očekávat rovněž navýšení těchto rizik. Největší riziko hemoragických komplikací je možno pozorovat u pacientů léčených ASA; u clopidogrelu je riziko krvácení asi o polovinu menší.7

Inhibitory protonové pumpy a H2-blokátory

Jednou z možností, jak zmenšovat výše uvedená rizika antitrombotické léčby, je kombinace s inhibitory protonové pumpy, event. s léčivy ze skupiny H2-blokátorů.8 Inhibitory protonové pumpy patří mezi látky tlumící sekreci žaludečních buněk. Potlačují sekreci kyseliny chlorovodíkové bez ohledu na typ stimulačního podnětu. Mezi hlavní zástupce této skupiny léků řadíme omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol a rabeprazol. Rozdílné vlastnosti jednotlivých přípravků v závislosti na jejich chemické skladbě jsou v oblasti farmakokinetiky, farmakodynamiky i lékových interakcí.

Existují ve formě proléčiv, která jsou konvertována na aktivní látku v kyselém prostředí žaludeční sliznice. Vylučují se parietálními buňkami do lumen v blízkosti H+/K+-ATPázy a v důsledku přítomnosti H+ iontů se mění proléčiva na reaktivní metabolity, které reagují s SH-skupinou protonové pumpy, čímž je ireverzibilně blokována její funkce.9

Maximální účinek lze očekávat asi po 24 hodinách, s plným odezněním efektu do 4-5 dnů nutných k syntéze nové protonové pumpy v parietální buňce. Biotransformace probíhá v játrech pomocí enzymatického systému cytochromu P450, přičemž omeprazol, lansoprazol a rabeprazol jsou považovány za významné inhibitory CYP 2C19, na rozdíl od pantoprazolu a esomeprazolu, u nichž je tento inhibiční potenciál zanedbatelný.10 Druhou skupinou léčiv, která mohou ovlivnit sekreci kyseliny chlorovodíkové, jsou inhibitory histaminových receptorů, H2-blokátory. Ty snižují bazální sekreci žaludeční kyseliny o 90 %, noční výdej asi o 70 %, avšak stimulovanou sekreci jsou schopny ovlivnit podstatně méně.

Jejich účinkem je blokován pouze histaminový receptor parietální buňky, kdežto muskarinový receptor, jehož prostřednictvím může být parietální buňka rovněž stimulována, zůstává neovlivněn. Navíc z výsledků některých studií vyplývá, že po 72 hodinách mají tendenci k vzniku tolerance, což vede k nutnosti navýšení dávky.11 Mezi hlavní užívané přípravky řadíme ranitidin a famotidin.

Interakce mezi kyselinou acetylsalicylovou a inhibitory protonové pumpy

Při kombinaci antitrombotik a inhibitorů protonové pumpy (IPP), jakožto dvou rozdílných skupin léčiv, lze očekávat výskyt lékových interakcí různého významu.
Kyselina acetylsalicylová je vůči lékovým interakcím méně citlivá, alespoň podle zatím dostupných informací. K ovlivnění její farmakokinetiky může dojít ve fázi resorpce, protože jako slabá kyselina vyžaduje ke vstřebání kyselé prostředí, což může narušit současné podání antacid nebo dalších antisekrečních léčiv. Pokud je indikováno podání ASA v kombinaci s inhibitory protonové pumpy, je lépe podat oba léky ráno na lačno, na konci dávkovacího intervalu IPP, kdy je pH v žaludku přece jen kyselejší a ASA s dobrou schopností resorpce se může vstřebat v dostatečné míře.4

Interakce mezi clopidogrelem a inhibitory protonové pumpy

V případě clopidogrelu je problematika lékových interakcí o něco složitější. Rozlišujeme zde dvě hlavní skupiny lékových interakcí. Jednak interakce na úrovni enzymů cytochromu P450, jednak interakce na podkladě genových polymorfi smů enzymů cytochromu P450. Clopidogrel je podáván ve formě proléčiva. Po požití je metabolizován pomocí systému enzymů cytochromu P450 v játrech, a to tak, že proléčivo je z velké části (asi z 85 %) degradováno esterázami na inaktivní metabolity a zbylá část (asi 15 %) pak pomocí izoenzymů CYP 2C19 a CYP 3A4 a dalších na aktivní, farmakologicky účinné metabolity.

Jak již bylo zmíněno, některé z IPP (omeprazol, lansoprazol, rabeprazol) patří k mohutným inhibitorům izoenzymu CYP 2C19; tak dochází k významnému ovlivnění biokonverze clopidogrelu a ke snížení jeho účinku ome zením tvorby aktivních metabolitů. Tím vzrůstá riziko vzniku aterotrombotických příhod a zvýšení morbi dity a mortality nemocných. V případě pantoprazolu a esomeprazolu podobný účinek jednoznačně prokázán nebyl.10

Z hlediska genových polymorfi smů izoenzymů cytochromu P450 je známo, že gen pro CYP 2C19 může s vyšší frekvencí obsahovat inaktivní alely,12 což vede ke snížení aktivity izoenzymu CYP 2C19 a tím opět k omezení možnosti konverze clopidogrelu na aktivní metabolity, zvláště pak v kombinaci s podáním "rizikových" inhibitorů protonové pumpy.

V případě metabolismu nového přípravku z řady thienopyridinů, prasugrelu, je riziko těchto komplikací minimální, vzhledem k tomu, že nedochází k většinové inaktivaci přípravku esterázami.

Experimentální a klinické studie

Na významnost lékových interakcí mezi protidestičkovými léky a inhibitory protonové pumpy upozornilo několik studií, jejichž výsledky byly v poslední době prezentovány. Ovlivňováním destičkových funkcí clopidogrelem podávaným společně s IPP se zabývaly některé experimentální práce na přelomu roku 2008. Jako nejsilnější inhibitor byl označen omeprazol; ovlivnění agregace pantoprazolem nebo esomeprazolem nebylo pozorováno.13,14 První retrospektivní analýza s více než osmi tisíci pacienty s akutním koronárním syndromem poukazuje na významně vyšší riziko recidivy (86 %, relativní riziko 1,86; p < 0,001) hospitalizace pro akutní koronární příhodu u pacientů užívajících současně IPP a clopidogrel.15

Studie PRINCIPLE TIMI 44 se zabývala sledováním inhibice agregace trombocytů v případě kombinace clopidogrelu a IPP nebo prasugrelu a IPP. Funkce trombocytů byly sledovány pomocí agregometrie a hodnocením indexu re aktivity trombocytů stanovením stupně fosforylace VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) - proteinu zprostředkovávajícího vlastní antiagregační účinek. Díky odlišnému způsobu metabolismu prasugrelu byla jeho bioaktivace v důsledku inhibice izoenzymu CYP 2C19 inhibitory protonové pumpy pouze zpomalena, kdežto u clopidogrelu měla tato inhibice CYP 2C19 významný negativní vliv na jeho antiagregační aktivitu.16

Další velkou studií je TRITON TIMI 38,12 která srovnávala účinek nového inhibitoru ADP receptoru prasugrelu s clopidogrelem na prognózu pacientů s akutním koronárním syndromem. Studie zhruba se 13 000 pacienty sledovala výskyt závažných kardiovaskulárních příhod jak v clopidogrelové, tak v prasugrelové větvi, avšak u pacientů užívajících současně IPP a thienopyridiny nebyl prokázán zvýšený výskyt kardiovaskulárních komplikací. Na druhou stranu farmakogenetická analýza této studie, která sledovala klinický dopad přítomnosti alespoň jedné inaktivní alely izoenzymu CYP 2C19 (asi 30 % populace), potvrdila o více než 50 % vyšší riziko kardiovaskulárních příhod oproti nosičům obou aktivních alel.

Z výsledků těchto a dalších prací, které se danou problematikou zabývají, nelze zpochybnit na základě studia destičkových funkcí existenci významné inhibice antiagregačního účinku clopidogrelu inhibitory protonové pumpy. Současně je prokazován významný vliv omeprazolu, lansoprazolu a rabeprazolu na účinek clopidogrelu. Poněkud rozporuplné výsledky pak podávají klinické studie. S ohledem na různorodé příčiny aterotrombotických příhod je nutno dále brát v úvahu mnoho dalších vedlejších faktorů, které mohly konečné výsledky ovlivnit. Jsou jimi např. délka podávání IPP, jejich jednotlivé zastoupení ve studiích, regionální rozdíly ve studiích, event. i ovlivnění ASA podávané v rámci duální antiagregace účinkem IPP.17

Stanoviska a doporučení

Na základě publikovaných studií bylo na internetových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv zveřejněno upozornění na možný existující problém, s doporučením pokračovat v terapii clopidogrelem se zvážením a event. přehodnocením nutnosti kombinace s IPP. Výbor pro humánní léčivé přípravky na základě známých informací doporučil zahrnout informaci o možné interakci mezi clopidogrelem a IPP do informací o léčivých přípravcích obsahujících clopidogrel.18

Krátkodobé i střednědobé podání clopidogrelu a IPP v doporučeném dávkování je považováno za bezpečné; při nejistotě lze léčiva podávat odděleně (clopidogrel ráno a IPP večer,19 nebo IPP před snídaní a clopidogrel před ulehnutím, nebo IPP před večeří a clopidogrel v poledne). 20

Řešením ke snížení dopadu možných interakcí by mohlo být použití ze studií zatím lépe vycházejících IPP - pantoprazolu a esomeprazolu. Nová antiagregancia - prasugrel nebo ticagrelor - mají lepší farmakologické vlastnosti. Limitem však může u těchto přípravků být vyšší cena a větší rizikovost z hlediska krvácivých komplikací v případě prasugrelu. U pacientů s podezřením na rezistenci vůči clopidogrelu by přicházelo v úvahu genetické vyšetření genových polymorfi smů izoenzymu CYP 2C19 se stanovením rezistence vůči clopidogrelu.

Závěr

Interakce mezi clopidogrelem a inhibitory protonové pumpy může vzhledem k frekvenci užívání této kombinace představovat závažný problém. I když výsledky klinických studií nejsou zcela jednoznačné, na základě vyšetření destičkových funkcí a z výsledků farmakogenetických studií lze usuzovat na existenci interakcí s vlivem na prognózu nemocných s kardiovaskulárními chorobami. Ačkoli pro definitivní posouzení interakcí mezi clopidogrelem a zástupci IPP bude třeba vyčkat výsledku dalších randomizovaných studií, je vhodné věnovat tomuto problému patřičnou pozornost.
Interakce mezi inhibitory protonové pumpy a antiagregancii

LITERATURA

1. Lazarou J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205.

2. Vlček J. Lékové interakce z pohledu klinického farmaceuta. Practicus 2009;8:10-15.

3. Bultas J. Farmakogenetika, účinek léku a lékové interakce. Remedia 2005;15:115-119. 4. Bultas J. Význam lékových interakcí a farmakogenetických faktorů v léčbě trombotických stavů - fakta a mýty. Med Prom 2009;10(Suppl 2, Vybrané kapitoly z kardiologie):36-44.

5. Hirsh J, Bhatt DL. Comparative benefi ts of clopidogrel and aspirin in high-risk patient populations: lessons from the CAPRIE and CURE sStudies. Arch Intern Med 2004;164:2106-2110.

6. Unger EF. Weighing benefi ts and risks - The FDA's review of prasugrel. N Engl J Med 2009;361: 942-945.

7. Dítě P, Novotný I, Penka M. Nesteroidní antifl ogistika, antikoagulancia, antiagregancia a změny sliznice žaludku a dvanáctníku. Intern Med 2008;10:384-386.

8. Vítovec J, Špinar J, et al. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. Praha: Grada Publishing, 2004.

9. Dolina J, Hep A. Antiulceróza. Remedia 2003;13:331-334.

10. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJm 2009;180:713-718.

11. Huang JQ, Hunt RH. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of H(2)-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising physician. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:355-370.

12. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.

13. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Infl uence of omeprazole in the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: The randomized, double blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-260.

14. Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, Kreiner G, Christ G, Jilma B. Eff ects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148e1-148e5.

15. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009,301:937-944.

16. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading - and maintenance - dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention. Circulation 2007;116: 2923-2932.

17. Bultas J, Suchopár J. Riziko kombinace theinopyridinů s inhibitory protonové pumpy - mýtus, nebo tvrdá realita? Medical Tribune 2009;25.

18. http://www.sukl.cz/klopidogrel-mozna-interakce-s-inhibitory-protonove-pumpy.

19. Klepáčková H, Solař M, Bureš J. Klopidogrel a inhibitory protonové pumpy. Folia Gastroenterol Hepatol 2009;7:130-132.

20. Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fi ction? Amer J Gastroenterol 2010;105:34-41.

Zdroj: Medicína po promoci