Interindividuální rozdíly v terapeutické odpovědi
SOUHRN
Fyziologické rozdíly mezi mužem a ženou ovlivňují aktivitu léčiv jak ve smyslu jejich farmakokinetiky, tak i farmakodynamiky. Farmakokinetika je u žen ovlivněna nižší tělesnou hmotností, pomalejší gastrointestinální motilitou, nižší aktivitou střevních enzymů a nižší glomerulární filtrací. Z důvodu pomalejšího vyprazdňování žaludku může být u žen zapotřebí prodloužení intervalu mezi požitím potravy a podáním léčiv, která ke svému vstřebání vyžadují prázdný žaludek. Velikost potřebné dávky mohou ovlivnit různé fyziologické odlišnosti. Například kvůli snížené renální clearance u žen mohou některé látky vylučované ledvinami, jako je digoxin, vyžadovat úpravu dávkování. Farmakodynamické rozdíly u žen zahrnují i vyšší senzitivitu , a tím vyšší účinnost beta‑blokátorů, opioidů, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a typických antipsychotik. Navíc ženy mají oproti mužům o 50–75 % vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucí lékové reakce. Jelikož ženy mají i vyšší sklon k torsade de pointes, léčiva, u nichž byla prokázána schopnost prodlužovat interval QT, by měla být podávána se zvýšenou obezřetností. Ženy by měly užívat nižší dávky digoxinu, přičemž mají i nižší cílové sérové koncentrace než muži.
Summary
Physiologic differences between men and women affect drug activity, including pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacokinetics in women is affected by lower body weight, slower gastrointestinal motility, less intestinal enzymatic activity, and slower glomerular filtration rate. Because of delayed gastric emptying, women may need to extend the interval between eating and taking medications that must be absorbed on an empty stomach. Other physiologic differences may affect medication dosages. For example, because renal clearance is slower in women, some renally‑excreted medications, such as digoxin, may require a dosage adjustment. Pharmacodynamic differences in women include greater sensitivity to and enhanced effectiveness of beta blockers, opioids, selective serotonin reuptake inhibitors, and typical antipsychotics. Additionally, women are 50–75 % more likely than men to experience an adverse drug reaction. Because women are prone to torsades de pointes, medications known to prolong the QT interval should be used with caution. Women should receive lower dosages of digoxin and have lower serum concentration targets than men because of higher mortality rates.
Celý článek naleznete v časopisu Medicína po promoci č.2/2010 str. 57
Literatura
1. Bren L. Does sex make adifference? FDA Consum 2005; 39:10–15.
2. Schwartz JB. The influence of sex on pharmacokinetics [published correction appears in Clin Pharmacokinet.
2004;43:732]. Clin Pharmacokinet 2003;42:107–121.
3. Fletcher CV, Acosta EP, Strykowski JM. Gender differences in human pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Ado-
lesc Health 1994;15:619–629.
4. Kimura T, Higaki K. Gastrointestinal transit and drug absorption. Biol Pharm Bull 2002;25:149–164.
5. Fleisher D, Li C, Zhou Y, Pao LH, Karim A. Drug, meal and formulation interactions influencing drug absorption after
oral administration. Clinical implications. Clin Pharmacokinet 1999;36:233–254.
6. Mojaverian P, Rocci ML Jr, Conner DP, et al. Effect of food on the absorption of entericcoated aspirin: correlation with gastric residence time. Clin Pharmacol Ther 1987;41:11–17.
7. Baraona E, Abittan CS, Dohmen K, et al. Gender differences in pharmacokinetics of alcohol. Alcohol Clin Exp Res 2001;25:502–507.
8. Schwartz JB. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. Clin Phar-
macol Ther 2007;82:87–96.
9. Ochs HR, Greenblatt DJ, Divoll M, et al. Diazepam kinetics in relation to age and sex. Pharmacology. 1981;23:24–30.
10. Xue FS, Tong SY, Liao X, et al. Dose‐response and time course of effect of rocuronium in male and female anesthe-
tized patients. Anesth Analg 1997;85:667–671.
11. Wedel M, Pieters JE, Pikaar NA, Ockhuizen T. Application of athree‐compartment model to astudy of the effects of
sex, alcohol dose and concentration, exercise and food consumption on the pharmacokinetics of ethanol in healthy vol-
unteers. Alcohol 1991;26:329–336.
12. Sowinski KM, Abel SR, Clark WR, Mueller BA. Effect of gender on the pharmacokinetics of ofloxacin. Pharmacother-
apy 1999;19:442–446.
13. Whitley HP, Fermo JD, Chumney EC, Brzezinski WA. Effect of patient‐specific factors on weekly warfarin dose. Ther Clin Risk Manag 2007;3:499–504.
14. Garcia D, Regan S, Crowther M, et al. Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice: implications for safer anticoagulation in the elderly population. Chest 2005; 127:2049–2056.
15. Bock KW, Schrenk D, Forster A, et al. The influence of environmental and genetic factors on CYP2D6, CYP1A2 and UDP‑glucuronosyltransferases in man using sparteine, caffeine, and paracetamol as probes. Pharmacogenetics 1994;4:209–218.
16. Yukawa E, Honda T, Ohdo S, et al. Population‑based investigation of relative clearance of digoxin in Japanese patients by multiple trough screen analysis: an update. J Clin Pharmacol 1997;37:92–100.
17. Dobbs NA , Twelves CJ, Gillies H, et al. Gender affects doxorubicin pharmacokinetics in patients with normal liver biochemistry. Cancer Chemother Pharmacol 1995;36:473–476.
18. Walle T, Walle UK , Cowart TD, Conradi EC. Pathway‑selective sex differences in the metabolic clearance of propranolol in human subjects. Clin Pharmacol Ther 1989;46:257–263.
19. Anderson GD. Sex and racial differences in pharmacological response: where is the evidence? Pharmacogenetics, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. J Womens Health (Larchmt) 2005;14:19–29.
20. Anderson GD. Gender differences in pharmacological response. Int Rev Neurobiol 2008;83:1–10.
21. Baca E, Garcia‑Garcia M, Porras‑Chavarino A. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in patients with nonmelancholic depressive disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004;28: 57–65.
22. Kornstein SG, Schatzberg AF, Thase ME , et al. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression. Am J Psychiatry 2000;157: 1445–1452.
23. Bano S, Akhter S, Afridi MI . Gender based response to fluoxetine hydrochloride medication in endogenous depression. J Coll Physicians Surg Pak 2004;14:161–165.
24. Seeman MV. Gender differences in the prescribing of antipsychotic drugs. Am J Psychiatry 2004;161:1324–1333.
25. Melkersson KI , Hulting AL, Rane AJ. Dose requirement and prolactin elevation of antipsychotics in male and female patients with schizophrenia or related psychoses. Br J Clin Pharmacol 2001;51:317–324.
26. Berkley KJ. Sex differences in pain. Behav Brain Sci 1997;20:371–380.
27. Pleym H, Spigset O, Kharasch ED, Dale O. Gender differences in drug effects: implications for anesthesiologists. Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:241–259.
28. Craft RM . Sex differences in drug‑ and non‑druginduced analgesia. Life Sci 2003;72:2675–2688.
29. Luzier AB , Killian A, Wilton JH, et al. Gender‑related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:594–601.
30. Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sexspecific meta‑analysis of randomized controlled trials [published correction appears in JAMAAMAAMA 2006; 295:2002]. JAMAAMAAMA 2006;295:306–313.
31. Cavallari LH, Helgason CM, Brace LD, et al. Sex difference in the antiplatelet effect of aspirin in patients with stroke. Ann Pharmacother 2006;40:812–817.
32. Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol 2001;2:349–351.
33. Drici MD, Clément N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? The example of drug‑induced long QT syndrome. Drug Saf 2001;24:575–585.
34. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis Investigation Group. N E ngl J Med 1997;336:525–533.
35. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex‑based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N E ngl J Med 2002;347:1403–1411.
36. Regitz‑Zagrosek V. Therapeutic implications of the gender‑specific aspects of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov 2006;5:425–438.
_____________________________________________________________________________________________________
Komentář
Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.
Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Koncem devadesátých let, tedy brzo po odhalení klinického významu rozdílné expozice léčivům i různé farmakologické odpovědi na lék, pronesl tehdejší prezident kardiologické společnosti v USA, profesor Braunwald, památnou větu: "Respektování individuálních rozdílů v terapeutické odpovědi a zavedení farmakogenetických principů do léčby kardiovaskulárních chorob je nejdůležitější výzvou, která před námi stojí v prvním desetiletí století nadcházejícího." Ano, interindividuální rozdíly v odpovědi na lék jsou velkým klinickým problémem, který se netýká pouze pohlavního dimorfismu, ale jedná se o problém daleko širší a klinicky významnější. Polymorfismy na úrovni resorpce, eliminace, distribuce, biotransformace či na úrovni cílových struktur odpovědných za farmakologickou odpověď existují a často stojí v pozadí za selháním léčby či za nežádoucím účinkem léku. Jak se pokusím v omezeném prostoru komentáře nastínit, o problému je potřeba nejprve vědět, teprve potom můžeme hledat řešení.
V centru pozornosti farmakologů i kliniků snažících se proniknout k jádru příčiny interindividuální variability odpovědi na lék, jsou rozdíly ve farmakokinetice léčiv, které vyplývají z rozdílné genetické výbavy - tedy z rozdílů farmakogenetických. Rozdíly expozice léku dané odlišnostmi pohlaví se pohybují řádově v desítkách procent. Naopak polymorfismy transportních a metabolických systémů či cílových enzymů či receptorů ovlivňují expozici ve stovkách procent, tedy zvyšují či naopak snižují součin koncentrace léku a dobu působení deseti- i stonásobně!
Podívejme se nejprve na metabolické systémy biotransformace léčiva a systému transmembránového transportu.
První systém, se kterým se lék po perorálním podání setká, je systém transportních membránových proteinů umožňující jak vstup do enterocytu, tak jeho eliminaci (obr. 1a). Již ve vlastním enterocytu molekula podléhá biotransformaci, zejména působením izoenzymů systému oxidáz CYP. Obdobné transportní proteiny umožňují přestup z enterocytu do kapilár portálního oběhu.
Stejná situace se opakuje na úrovni hepatocytu s tím rozdílem, že hepatální mikrosomy jsou v biotransformaci a bioeliminaci aktivnější, velká část zejména lipofilních léčiv bývá přímo eliminována do žluči (obr. 1b). Frakce léčiva, která se objeví v systémové krvi, může dosahovat jen několika mála procent, až se blíží stu procentům. Druhým klíčovým orgánem eliminace a inaktivace léčiv jsou ledviny, zejména renální tubuly. Epitelie tubulů jsou opět osazeny výkonnými transmembránovými transportními systémy i metabolickými systémy (obr. 1c).
Na všech úrovních - tj. enterocytu, hepatocytu, epiteliích tubulárního systému ledvin, endotelií cév či neuroglií - probíhá intenzivní přeměna cizorodých látek (xenobiotik), tedy i léčiv, s cílem jejich inaktivace a eliminace. Většina těchto systémů, s čestnou výjimkou izoenzymu CYP3A4, je polymorfních, a významná část populace pak patří na úrovni daného enzymu či transportního systému k rychlým, středním či pomalým metabolizátorům. Tyto rozdíly pak stojí v pozadí za skutečně významnými a často život ohrožujícími odchylkami na úrovni farmakokinetiky léčiv.
Příkladů na klinický význam polymorfismů měnících farmakokinetické vlastnosti systému můžeme nalézt stovky, řada z nich je velmi závažných. Vzpomeňme jen často užívané antiarytmikum propafenon. Ten je metabolizován velmi polymorfním izoenzymem CYP2D6. Část populace - pomalí metabolizátoři - běžné dávky propafenonu nestačí degradovat, lék se kumuluje a objevují se toxické příznaky. Většina, tj. téměř 90 % populace, jsou středními či rychlými metabolizátory a pro ně běžné léčebné dávky vyhovují.
Naopak pro velmi rychlé metabolizátory s multiplikací genu je dávka nedostatečná a léčba selhává. Z populačního hlediska sice standardní dávka (300-600 mg propafenonu denně) vyhovuje. Pro první typ nemocných by však bylo potřeba volit dávku kolem 100 mg denně, naopak pro druhý extrém dávku o řád vyšší.
V tomto kontextu se zvýšení expozice propafenonu o několik málo desítek procent u žen jeví jako nepodstatné.
Jiným příkladem polymorfismu významně ovlivňujícím prognózu nemocných je polymorfismus izoenzymu CYP2C19, který je zodpovědný za bioaktivaci clopidogrelu, léku snižujícího významně riziko aterotrombotické příhody - infarktu myokardu, iktu či úmrtí. Již léta víme, že část nemocných nereaguje na clopidogrel optimálně, či je dokonce k léčbě rezistentní. Příčin je více, hlavním důvodem však je nedostatečná konverze clopidogrelu (podávaného pro lepší resorpci jako proléčivo) na vlastní aktivní metabolit. Za fyziologické situace je asi 85 % proléčiva degradováno esterázami a pouze 15 % je aktivováno na účinný metabolit. V této skutečnosti je kámen úrazu, přeměna na aktivní metabolit neproběhne vždy tak, jak bychom očekávali - podkladem může být polymorfi smus konvertujících enzymů či inhibice konverze některými léky.
Enzymů nutných k bioaktivaci je více, klíčovým však je polymorfní oxidáza CYP 2C19. U nositelů alely CYP2C19*2 nebo CYP2C19*3 probíhá konverze velmi pomalu, významně větší část proléčiva je degradována na neúčinné metabolity a efekt clopidogrelu selhává. Jak ukázala farmakogenetická analýza studie TRITON-TIMI-38, u nemocných s alespoň jednou defektní alelou pro tento izoenzym, vyskytující se asi u 30 % populace, se objevilo o polovinu více závažných kardiovaskulárních příhod (KV úmrtí, infarkt či CMP); trombóz po implantaci stentu bylo dokonce třikrát více než u zbytku populace s funkčním izoenzymem.2 Nález byl potvrzen recentní analýzou registru myokardiálních infarktů ve Francii.
Druhou a stejně významnou oblastí jsou změny ve farmakodynamickém působení léku. Řada cílových struk tur - zejména receptorů a enzymů - je polymorfních, tj. odpovídají na působení léku s větší či menší intenzitou (obr. 1d). Tak se v populaci objevuje velká mozaika jedinců s různou citlivostí k léku i s různou expozicí léku.
Příkladem polymorfismu na úrovni změněné expozice i změněné citlivosti je léčba antikoagulanciem warfarinem. Warfarin, stejně jako ostatní antivitaminy K, inhibuje regeneraci oxidovaného vitaminu K blokádou vitamin-K reduktázy. Tento enzym je polymorfní a asi u čtvrtiny populace je více citlivý k inhibici antivitaminy K (tj. subpopulace warfarinsenzitivní) a na druhém pólu je stejná část jedinců k působení necitlivých (warfarin-rezistentní). Dále je warfarin metabolizován a inaktivován izoenzymem CYP2C9. I tato oxidáza může být polymorfní a u části populace může být afunkční (pomalí metabolizátoři) či naopak hyperaktivní (rychlí metabolizátoři). U prvních stačí k plnému antikoagulačnímu účinku dávky warfarinu kolem 1,5-3 mg denně, pro druhý extrém je potřeba volit dávku kolem 5-10 mg denně.
Sejde-li se však současně genotyp pomalého metabolizátora a současně genotyp "senzitivní", pak odpovídající léčebná dávka může klesnout i pod 1 mg warfarinu denně. Naopak druhým extrémem je koincidence "rezistentního" genotypu a současně rychlého metabolizátora. Zde musíme zvýšit dávku až k 15 mg warfarinu denně.4-6 Tedy opět: polymorfismus metabolických systémů či cílových enzymů se podílí na interindividuální variabilitě terapeutické odpovědí podstatně více než příslušnost k ženskému pohlaví.
Stále tak platí slova klasika: "Léčíme chorobu, o které víme velmi málo, podáváme lék, o kterém víme ještě méně, a to vše u pacienta, o kterém nevíme téměř nic." Bohužel, ještě po dvou stech let tato slova platí - v převážné většině o vlastním nemocném toho skutečně víme žalostně málo. Jeho farmakogenetická výbava nám zůstává zpravidla neodhalena. Přitom, jak je tomu například u zmíněného clopidogrelu či u warfarinu, farmakogenetické testování je již rutinně dostupné, jen je musíme u indikovaných nemocných využít.
LITERATURA
1. Jazwinska-Tarnawska E, et al. The influence of CYP2D6 polymorphism on the antiarrhythmic efficacy of propafenone in patients with paroxysmal atrial fibrillation during 3 months propafenone prophylactic treatment. Int J Clin Pharmacol Ther 2001;39:288-292.
2. Mega JL, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:411-413.
3. Simon T, et al. Genetic Determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009;360:363-375.
4. Yang L, et al. Impact of VKORC1 gene polymorphism on interindividual and interethnic warfarin dosage requirement. A systematic review and meta analysis. Thromb Res 2009 Nov 24 (v tisku).
5. Moyer TP, et al. Warfarin sensitivity genotyping: a review of the literature and summary of patient experience. Mayo Clin Proc 2009;84:1079-1094.
6. Wang B, et al. Genetic polymorphism of the human cyto chrome P450 2C9 gene and its clinical significance. Curr Drug Metab 2009;10:781-834.
Zdroj: Medicína po promoci