Itinerář na cestu k optimální péči o pacienty s RS
Jako cestovní plán sestavený individuálně pro fiktivní pacientku jménem Mia koncipovali přednášející obsah sympozia pořádaného v rámci kongresu EAN a podpořeného společností Roche.
K řadě individuálních charakteristik, které je nezbytné zvažovat při rozhodování o vhodné, účinné a bezpečné léčbě pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), přibyly v posledních měsících i některé nové aspekty – pandemie COVID‑19 se všemi svými dopady nejen na zdravotní rizika, ale i na systém poskytování zdravotní péče či očkování proti SARS‑CoV‑2. To vše by mohlo někdy lékaře a jejich pacienty snadno svést ze správné cesty…
Vykročit správnou nohou = nastavit bezpečný a účinný terapeutický plán
Začněme stejně jako prof. Frauke Zippová z Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg‑Universität Mainz, SRN, první částí pacientského příběhu:
Mia (28 let) se s RS léčí již několik let. Na začátku roku 2020 u ní došlo k symptomatickému zhoršení indikujícímu relaps onemocnění. Kvůli začínající pandemii COVID‑19 se Mia obávala navštívit zdravotnické zařízení, diagnóza relabující RS se u ní tedy zpozdila. Její neuroložka byla přesvědčena, že nasazení moderní vysoce účinné léčby by bylo tou nejlepší volbou pro zmírnění progrese onemocnění. S ohledem na řadu tehdejších neznámých ohledně rizika nákazy SARS‑CoV‑2 a průběhu COVID‑19 u pacientů s biologickou léčbou však zvolila raději konzervativnější přístup. Je otázkou, zda terapeutická opatrnost během pandemie, zejména v jejích počátcích, mohla ohrozit dosažení optimálních léčebných cílů RS…
Prof. Zippová konstatovala, že poskytování zdravotní péče bylo pandemií opravdu významně zasaženo a řada zdravotnických zařízení v důsledku opatření radikálně změnila své zavedené postupy. Recentně publikované výsledky průzkumu mezi 360 neurology (Portaccio et al., Multiple Sclerosis Journal 2021) ukázaly, že 92 procent z nich přešlo v době pandemie primárně na poskytování distanční telemedicínské péče, a pokud jde o magnetické rezonance, 58 procent indikovalo pouze urgentní nebo mandatorní vyšetření. Své preskripční chování ve vztahu k lékům modifikujícím chorobu změnilo 70 procent respondentů.
Tato předběžná opatrnost však může mít různé negativní konsekvence. Jak připomněla prof. Zippová, schopnost předvídat průběh RS hned od začátku je limitovaná, protože existuje jen málo opravdu standardizovaných biomarkerů predikujících tíži onemocnění. Nicméně RS bývá jen zřídkakdy dlouhodobě stabilní. Zpoždění léčby tedy může mít dopad na tíži onemocnění a rychlost jeho progrese. Prof. Zippová uvedla, že pacienti s RS užívající vysoce účinnou léčbu mají oproti těm léčeným konzervativněji o 34 procent signifikantně nižší riziko konverze jejich onemocnění do sekundárně progresivní formy (Brown et al., Lancet Neurology 2020).
Retrospektivní kohortová studie (He et al., Lancet Neurology 2019) odhalila nejen statisticky významné 66% riziko dlouhodobého zhoršení nemoci a progrese při odloženém nasazení vysoce účinné léčby, ale ukázala také, jak se v závislosti na něm zhoršovala disabilita v čase. Výchozí hodnota skóre EDSS pacientů s časně nasazenou vysoce účinnou léčbou činilo 2,2, s odloženou vysoce účinnou léčbou 2,1. Po šesti letech byl poměr EDSS v daných skupinách 2,2 vs. 2,9 a po deseti letech 2,3 vs. 3,5. S vysoce účinnou léčbou nasazenou časně tedy pacienti zůstávali dlouhodobě stabilní.
„Včasné nasazení vysoce účinné léčby zvyšuje šanci na prevenci progrese invalidity a funkčních ztrát, a tím i dlouhodobě zlepšuje kvalitu života pacientů s RS,“ uzavřela svou část sympozia prof. Zippová.
Udržet směr = včas provést switch na účinnější léčbu
Jak se dál odvíjel pacientský příběh:
Po zavedení striktních bezpečnostních opatření ve zdravotnických zařízeních proti šíření SARS‑CoV‑2 se Mia konečně odhodlala k návštěvě ambulance, aby s ní její neuroložka probrala možnosti, jak v léčbě RS pokročit kupředu. Tou dobou již bylo lepší porozumění pandemii COVID‑19. Publikovaná data poskytla hlubší vhled do problematiky těžšího průběhu COVID‑19 v závislosti na užívání léků modifikujících chorobu a ukázala, že vysoce účinné léky mohou být i v pandemické situaci nadále bezpečně předepisovány. Neuroložka měla na paměti riziko progrese Miina onemocnění, doporučila jí tedy eskalaci na anti‑CD20 B‑buněčnou depleční léčbu okrelizumabem. Otázkou je, jak a kdy tento switch správně provést…
Prof. Ludwig Kappos z Universitätsspital Basel, Švýcarsko, připomněl, že z registrů (COVISEP Francie, CoViMS North America, MuSC‑19 Itálie) i z farmakovigilančních sledování (Roche) se během prvního roku pandemie podařilo nashromáždit dostatek dat pro tvorbu guidelines ohledně léčby RS v době rizika COVID‑19. Na jejich základě Mezinárodní federace pro RS (MSIF) vydala letos v červnu aktuální doporučení, aby osoby s RS, které užívají léky modifikující chorobu (DMT), v léčbě pokračovaly i nadále, pokud ji jejich lékař nedoporučí ukončit.
Prof. Kappos připomněl data, která prezentovali Wiendl et al. v průběhu kongresu MSVirtual2020. Z pacientů s RS a suboptimální odpovědí na předchozí DMT, kteří přešli na okrelizumab, jich 74,8 procenta dosáhlo stavu bez známek aktivity onemocnění podle konceptu NEDA a 91,5 procenta nemělo známky aktivity onemocnění při zobrazení magnetickou rezonancí. V jiné studii (Brown et al., JAMA 2019) byla u pacientů s relabující RS pravděpodobnost konverze jejich onemocnění do sekundárně progresivní formy signifikantně o 24 procent nižší u těch, kteří byli eskalováni na vysoce účinnou léčbu v průběhu prvních pěti let od nástupu příznaků, oproti těm eskalovaným později.
„Na podporu rozhodnutí o převedení na vysoce účinnou léčbu je třeba zvážit různé individuální faktory – hodnotu skóre EDSS, nález na magnetické rezonanci mozku, bezpečnost a snášenlivost i preference samotného pacienta a míru jeho adherence k léčbě,“ zdůraznil prof. Kappos a dodal: „Pokud podpoříme naše pacienty v tom, aby lépe porozuměli podstatě progrese svého onemocnění, můžeme dosáhnout switche v pravý čas.“
K tomu uvedl osobní zkušenost s tím, jak on sám svým pacientům vysvětluje principy progrese RS, ke které, jak známo, dochází dvěma hlavními způsoby – jednak v důsledku relapsů a nekompletního zotavení se z nich, jednak nezávisle na relapsech. „V druhém případě poslouží přirovnání k napuštěnému bazénu, ze kterého pomalu malou prasklinou uniká voda. Na pohled zůstává takový bazén stále napuštěný – změnu postřehneme až v okamžiku, kdy je již významná část objemu vody nenávratně ztracena,“ uvedl prof. Kappos.
Závěrem citoval ze své vlastní práce (Kappos et al., JAMA Neurology 2020). V post‑hoc analýze kompozitního ukazatele potvrzené progrese invalidity (composite confirmed disability progression, cCDP), který zahrnuje hodnocení tří domén tělesného postižení (klinicky potvrzenou progresi, rychlost chůze a funkci horních končetin) u více než 800 pacientů s RS vyšlo najevo, že 88 procent potvrzené akumulace disability bylo důsledkem PIRA, tedy progrese nezávislé na aktivitě relapsů. Což podle jeho názoru otevírá i otázku platnosti současného dělení RS na relabující a progresivní formu.
Neobcházet překážky = jak do kontextu léčby RS začlenit očkování proti SARS‑CoV‑2
Příběh pacientky Mii pak dále pokračoval:
Po převedení na léčbu okrelizumabem zůstává její onemocnění stabilní, bez známek aktivity. Mie byl nabídnut termín očkování proti SARS‑CoV‑2, ale ve stejném týdnu byla objednána i na infuzi okrelizumabu. Kontaktovala proto svoji neuroložku s dotazem, zda by nemělo být podání okrelizumabu odloženo na později. Neuroložka teď musí zvážit důsledky odložení terapie na možnou progresi RS na straně jedné oproti případnému oslabení imunitní odpovědi na očkování na straně druhé…
„Všichni pacienti s RS by měli být očkováni proti COVID‑19. Zároveň platí, že by měli být očkováni neprodleně, jakmile je pro ně vakcína dostupná, jak se píše v doporučení MSIF z června 2021,“ připomněl v úvodu svého vystoupení prof. Gavin Giovannoni z Blizard Institute, Barts, a London School of Medicine and Dentistry, Velká Británie.
Jak dále konstatoval, vakcína nezhoršuje RS a nevyvolává relaps (Achiron et al., Multiple Sclerosis Journal 2021). Riziko progrese RS po vysazení DMT vždy převažuje nad případnými benefity (Giovannoni et al., Practical Neurology 2021). Ačkoli vakcinační odpověď může být slabší, alespoň nějaká odpověď je vždy lepší než žádná odpověď (Giovannoni et al., Practical Neurology 2021 a doporučení MSIF).
Svědčí pro to mj. výsledky studie VELOCE, ve které byla u pacientů s RS léčených okrelizumabem ověřována imunitní odpověď na vybrané očkovací látky – konkrétně na tetanový toxoid, 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu, 13valentní pneumokokovou konjugovanou vakcínu, očkování proti sezónní chřipce a také na imunogen keyhole limpet hemocyanin. S výjimkou 13valentní pneumokokové konjugované vakcíny, která zůstala bez odpovědi, pacienti s RS léčení okrelizumabem dosáhli u všech ostatních vakcín a imunogenů sice slabší, ale měřitelné humorální imunitní odpovědi, o níž se dá předpokládat, že její míra je protektivní.
Uspořádání studie VELOCE má samozřejmě, jak připomněl prof. Giovannoni, své limity. Nezahrnula pacienty s primárně progresivní RS ani pacienty mladší 18 let a starší 55 let. Nebyla hodnocena ani buněčná odpověď, ani odpověď na mRNA vakcíny či vakcíny s adenovirovým vektorem (ve studii byly pouze inaktivované vakcíny). Proto v současné době probíhá minimálně šest studií, které u pacientů léčených okrelizumabem ověřují odpověď specificky na vakcíny proti SARS‑CoV‑2.
Zároveň dodal, že smyslem očkování je připravit B buňky a T buňky adaptivního imunitního systému a nespoléhat se pouze na protilátkovou odpověď. Paměťové B buňky a T buňky produkují imunitní odpověď po opětovné expozici antigenu. Z dostupných dat je známo, že v běžné populaci lidé, kteří se úspěšně zotavili z COVID‑19, mohou mít nedetekovatelné neutralizační protilátky, zato mají významně silně vyvinutou SARS‑CoV‑2 T‑buněčnou paměť.
Diskuse o správném načasování očkování proti COVID‑19 by měla být podle prof. Giovannoniho vedena na individuální bázi se zvážením individuálního rizika progrese RS oproti prospěchu z vakcinace, se zahrnutím takových ukazatelů, jakými jsou tíže disability, komorbidity, dostupnost vakcíny či aktuální lokální epidemiologická situace. V praxi tak mohou nastat tři scénáře očkování a infuzní léčby RS. Optimální je ten, kdy je podání první a druhé dávky vakcíny proti SARS‑CoV‑2 načasováno tak, aby plánovaný termín infuze časově spadal někam doprostřed tohoto období. V reálném světe je pravděpodobnější situace, kdy se dodrží plánovaný termín podání infuze a očkování proběhne v jeho časové blízkosti. Konečně třetí scénář předpokládá odložení plánované infuze, před níž dostane přednost termín očkování. „Ve všech třech případech je u pacienta zajištěna větší či menší míra ochrany před infekcí SARS‑CoV‑2 a závažným průběhem COVID‑19 – ale v posledně jmenovaném případě musíme mít na paměti, že jej vystavujeme riziku zhoršení jeho RS a progrese onemocnění,“ uzavřel prof. Giovannoni. Trefit správně do cíle cesty = podpořit pacienty a znát jejich preference A jak to bylo dále s pacientkou z našeho příběhu? Miu kontaktovala specializovaná RS sestra, aby se ujistila, že nastavený léčebný plán je v souladu s jejími osobními očekáváními. Přitom se jí Mia svěřila, že plánuje založení rodiny, a proto ji zajímalo, zda léčba tak, jak je nastavena, zajistí, že její nemoc nebude mít dopad na schopnost pečovat o dítě. Zároveň ji zajímalo, zda bude muset v léčbě pokračovat dlouhodobě, protože je již nějakou dobu stabilizovaná, bez zjevných projevů aktivity RS.
Poslední přednášející, diplomovaná RS sestra Denise R. Bruenová z University of Virginia Health System MS Clinic, USA, připomněla, že důležitou hodnotou včasného nasazení a dlouhodobého užívání vysoce účinné léčby je zachování kvality života pacientů s RS.
Odvolala se na data z prodlouženého sledování pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RRS) ze studií OPERA I/II léčených okrelizumabem vs. interferonem beta‑1a. Po dvou letech byly studie odslepeny a všichni pacienti přešli v otevřené fázi na podávání okrelizumabu. V okamžiku odslepení byl rozdíl v poměru pacientů s EDSS ≥ 6 0,88 vs. 3,1 procenta, tzn. o 2,35 procenta ve prospěch okrelizumabu. Prospěch z časné léčby si pacienti randomizovaní od počátku k okrelizumabu udrželi i po 6,5 roce sledování (EDSS ≥ 6 5,1 vs. 8,3 procenta, tzn. rozdíl o 3,2 procenta oproti těm, kteří přešli na okrelizumab později). Zároveň měli pacienti s RRS, kteří od počátku užívali vysoce účinnou anti‑CD20 léčbu, po 6,5 roce o 46 procent nižší riziko chůze o holi.
„Existuje vysoká pravděpodobnost, že lidé žijící s RS mají na první pohled neviditelné příznaky, a pokud proti nim nezasáhneme včas, mohou mít v budoucnu nepříznivý vliv na snížení kvality života,“ zdůvodnila D. Bruneová, proč by se měla pozornost v praxi přesunout od měření aktivity onemocnění k prevenci progrese. K tomu by podle ní mělo být více využíváno kapacity specializovaných RS sester a pravidelnějšího hodnocení tří domén tělesného postižení podle skóre EDSS, měřeného testu chůze na 25 stop (T25FW) a testu devíti jamek (9HPT). „To nám umožní sledovat míru zdravotního postižení pacientů v průběhu času a identifikovat zhoršení, které může naznačovat progresi onemocnění, i když nedošlo k relapsu,“ zdůraznila D. Bruneová. Za výhodné v současné době považuje i to, že většinu testů není nutné provádět jen ambulantně, ale i dálkovým přístupem – existují pro ně i online platformy a mobilní aplikace.
Závěrem se vrátila k otázce plánování těhotenství, která je u pacientek s RS velmi aktuální, protože nemoc postihuje zejména ženy ve fertilním věku. Registr MSBase obsahuje data o více než 2 000 těhotenství a poskytuje podle D. Bruneové dobrý vhled do problematiky. Vyplývá z něj mimo jiné, že míra evidovaných relapsů RS v souvislosti s těhotenstvím a porodem se v čase stále snižuje – souvisí to s tím, jak přicházely na trh stále účinnější léky a zvyšovala se míra jejich užití v praxi. Z hlediska rizika reaktivace nemoci zůstává rizikovým rané poporodní období, proto je namístě uvažovat o včasném znovuzahájení vysoce účinné léčby RS po porodu. Riziko pro pacientku a plod spojené s užíváním léků musí být v rovnováze s udržováním účinné kontroly RS a s rizikem progrese onemocnění a invalidity v důsledku přerušení léčby.
Zdroj: MT