Ivabradin

SOUHRN

Ivabradin je unikátní lék, který snižuje při sinusovém rytmu srdeční frekvenci, aniž by ovlivňoval jiné parametry, ať již hemodynamické nebo elektrofyziologické. Umožnil nám tak studovat vztah srdeční frekvence a jejího farmakologického ovlivnění u různých chorobných stavů. Ivabradin je v současnosti registrován jednak pro léčbu chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí, jednak jako lék ke zmírnění anginózních symptomů. U chronického srdečního selhání je zvýšená srdeční frekvence nejenom markerem horší prognózy, ale je skutečným rizikovým faktorem. Farmakologické snížení srdeční frekvence je spojeno se snížením výskytu kardiovaskulárních příhod. To jednoznačně potvrdily výsledky klinické studie SHIFT. Při použití ivabradinu v léčbě stabilní anginy pectoris se sice zlepšují symptomy a tolerance zátěže, ale není ovlivněna prognóza. U nemocných s chronickou ICHS bez srdečního selhání nebo bez systolické dysfunkce levé komory a bez anginy pectoris jsou výsledky rozporuplné a ivabradin u nich není indikován. (Kap Kardiol 2017;9:59–63)

KLÍČOVÁ SLOVA

ivabradin, angina pectoris, chronická ischemická choroba srdeční, srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí

Ivabradin je zcela unikátní lék, který zpomaluje srdeční frekvenci. Je jediným zástupcem tzv. bradinů nebo také inhibitorů kanálů I_f. Je registrován jednak pro symptomatickou léčbu stabilní anginy pectoris (mimo USA) a jednak pro léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory (také v USA).

Ivabradin blokuje hyperpolarizací aktivovaný a cyklickými nukleotidy řízený kanál I_f, který se podílí na tvorbě elektrického vzruchu pacemakerových buněk sinoatriálního uzlu. Prodlužuje pomalou depolarizaci akčního potenciálu pacemakerových buněk, a tak snižuje srdeční frekvenci. Neovlivňuje jiné srdeční parametry, jako např. kontraktilitu myokardu, jeho relaxaci, síňokomorový převod vzruchů, repolarizaci komorového myokardu ani krevní tlak. Zpomalení srdeční frekvence je závislé jednak na dávce a jednak na výchozí srdeční frekvenci. Čím vyšší je výchozí srdeční frekvence, tím výraznější je bradykardizující účinek ivabradinu a opačně. Tím se vysvětluje nízké riziko vzniku extrémní nebo symptomatické bradykardie při jeho podávání.

V klinických studiích byl ivabradin podáván několika desítkám tisíc nemocných. Je velmi dobře tolerován a zdaleka nejčastějším nežádoucím účinkem je bradykardie, která přirozeně vyplývá z mechanismu jeho účinku, ale jen zřídka je těžká nebo symptomatická. O něco častější je také výskyt fibrilace síní. Specifickým, ale nikoli závažným nežádoucím účinkem je výskyt tzv. fosfénů – světelných fenoménů charakterizovaných zvýšenou světelností části zrakového pole, obvykle měnlivé intenzity a měnlivé barvy, připomínajících kaleidoskop. Tento zvláštní efekt je způsoben částečnou inhibicí kanálů v retině podobných kanálům I_f.

Ivabradin a stabilní angina pectoris

První a nejstarší schválenou indikací ivabradinu ve většině evropských a řadě mimoevropských zemí je symptomatická léčba stabilní anginy pectoris. Mechanismus antianginózního a antiischemického účinku ivabradinu je snížení spotřeby kyslíku v myokardu při zpomalení srdeční frekvence. Po řadě menších klinických studií, které porovnávaly ivabradin jak proti placebu, tak proti jiným antianginózním lékům, jako např. beta‑blokátorům, amlodipinu nebo dlouhodobě působícím nitrátům, byly provedeny dvě větší randomizované a dvojitě zaslepené studie, každá takřka s tisícovkou nemocných. V první z nich, klinické studii INITIATIVE, byl u 939 nemocných se stabilní anginou pectoris porovnán účinek 12týdenní léčby ivabradinem ve stoupající dávce 2×5 mg až 2×10 mg oproti léčbě atenololem ve stoupající dávce 50–100 mg. Výsledky prokázaly non‑inferioritu ivabradinu.¹

Kombinace ivabradinu s atenololem byla testována v randomizované a dvojitě zaslepené mezinárodní klinické studii ASSOCIATE, do které bylo zařazeno 899 nemocných se stabilní anginou pectoris. Po dobu čtyř měsíců byla porovnávána monoterapie atenololem proti kombinaci atenololu s ivabradinem ve stoupající dávce 2×5 mg až 2×7,5 mg. Kombinace ivabradinu s atenololem významně prodloužila toleranci zátěže a snížila spotřebu nitroglycerinu.²

Do první mortalitně‑morbiditní klinické studie s ivabradinem BEAUTIFUL bylo zařazeno 12 473 nemocných s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory (ejekční frakce < 0,40), kteří byli randomizováni buď k léčbě ivabradinem v dávce titrované od 2×5 mg do 2×7,5 mg, nebo k užívání placeba. Po průměrné době sledování 19 měsíců ivabradin nesnížil výskyt primárního klinického ukazatele složeného z kardiovaskulárních úmrtí, akutních infarktů myokardu a nově vzniklých srdečních selhání (HR = 1,0; p = 0,70).³ Nicméně při podskupinové analýze nemocných, kteří měli limitující anginu pectoris a současně vstupní klidovou srdeční frekvenci ≥ 70/min, snížil ivabradin významně počet hospitalizací pro fatální i nefatální infarkty myokardu a počet koronárních revaskularizací⁴   (tab. 1). Celkem 13 % nemocných mělo bradykardii, z toho 21 % symptomatickou, která vedla k přerušení léčby. Pouze u 0,3 % nemocných byl ivabradin vysazen pro výskyt fosfénů, rozmazané vidění nebo jiné vizuální fenomény, které ale všechny vymizely po ukončení léčby.

Na základě velmi nadějné pozitivní podskupinové analýzy výsledků ze studie BEAUTIFUL byla navržena a posléze provedena další velká mortalitně‑morbiditní klinická studie u nemocných s chronickou ICHS. Byla to studie SIGNIFY, do které bylo randomizováno 19 102 nemocných s dokumentovanou ICHS, bez srdečního selhání, s normální hodnotou ejekční frakce, sinusovým rytmem a klidovou srdeční frekvencí ≥ 70/min. Nemocní dostávali ivabradin v dávce 2×7,5 mg titrované do 2×10 mg, nebo placebo. Po průměrné době sledování takřka 28 měsíců nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného klinického ukazatele, kterým byla kardiovaskulární mortalita a výskyt nefatálních infarktů myokardu (6,4 % při ivabradinu vs. 6,4 % při placebu; HR = 1,08; interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,98–1,20; p = 0,20).⁵ U velké podskupiny nemocných s anginou pectoris limitující fyzickou aktivitu (třída II a více dle CCS), kterých bylo 12 049, byl dokonce zjištěn statisticky významný vzestup výskytu primárního kombinovaného klinického ukazatele (7,6 % při ivabradinu vs. 6,5 % při placebu; HR = 1,8; CI 1,03–1,35; p = 0,018). Toto nečekané zjištění může být částečně vysvětleno tím, že byla podávána vyšší dávka ivabradinu, než je maximální doporučená dávka (2×7,5 mg), protože průměrná dávka ivabradinu byla ve studii SIGNIFY 8,2 ± 1,7 mg dvakrát denně. Při srovnání s placebem byla také významně zvýšena incidence symptomatické bradykardie (7,9 % vs. 1,2 % při placebu; p < 0,001) stejně jako asymptomatické bradykardie (11,0 % vs. 1,3 %; p ≤ 0,001).

Ivabradin může být u osob se stabilní anginou pectoris použit ať již v monoterapii nebo v kombinaci s beta‑blokátory či jinými antianginózními léky, s cílem snížit symptomy (počet anginózních záchvatů) a prodloužit toleranci zátěže. Vzhledem k výsledkům studie SIGNIFY by však neměl být považován za antianginózní lék první volby. Spíše by se měl využívat u nemocných, kteří jiné antianginózní léky špatně tolerují nebo u nichž není angina pectoris dostatečně kontrolována jinou antianginózní monoterapií. Při léčbě stabilní anginy pectoris ivabradinem by nemocní měli být monitorováni pro symptomatickou bradykardii, zejména při kombinaci s beta‑blokátorem.

Ivabradin a srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí

Druhou indikací ivabradinu je léčba chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (podle starší klasifikace systolického srdečního selhání). Tato indikace je schválena celosvětově a je založena na výsledcích klinické studie SHIFT. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie vyhodnotila účinek ivabradinu oproti placebu u 6 558 nemocných s chronickým srdečním selháním, ejekční frakcí ≤ 0,35, sinusovým rytmem a klidovou srdeční frekvencí ≥ 70/min, kteří byli standardně léčeni léky pro srdeční selhání včetně maximální tolerované dávky beta‑blokátoru. Nemocní dostávali buď placebo, nebo ivabradin v dávce 2×5 mg titrované do 2×7,5 mg. Primárním sledovaným ukazatelem byl součet kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání. Po průměrné době sledování takřka 23 měsíců došlo při léčbě ivabradinem ke statisticky významnému poklesu sledovaného primárního ukazatele (24 % vs. 29 %; HR = 0,82; CI 0,75–0,90; p < 0,0001; NNT = 26). Hlavní podíl na poklesu ve výskytu primárního složeného ukazatele mělo snížení počtu hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání (HR = 0,74; CI 066–083; p < 0,0001), zatímco pokles kardiovaskulární mortality nebyl statisticky významný (HR = 0,91; CI 0,80–1,03; p = 0,128). Nicméně, ivabradin snížil významně některé sekundární ukazatele, jako např. mortalitu na srdeční selhání (HR = 0,74; p = 0,014), hospitalizace z jakékoli příčiny (HR = 0,89; p = 0,03) a hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů (HR = 0,85; p = 0,0002).⁶

Analýza výsledků studie SHIFT jasně prokázala vztah mezi vstupní srdeční frekvencí a prognózou nemocných se srdečním selháním. Čím vyšší je srdeční frekvence, tím vyšší je mortalita⁷   (obr. 1).

Z toho vyplývá, že srdeční frekvence je u nemocných se srdečním selháním ukazatelem rizika. Zároveň studie SHIFT prokázala negativní vztah mezi srdeční frekvencí dosaženou při léčbě ivabradinem a mortalitou. Čím větší je farmakologické snížení srdeční frekvence, tím nižší je mortalita⁷   (obr. 2).

To znamená, že zvýšená srdeční frekvence aktivně přispívá k výslednému stavu a že její farmakologické snížení je přínosné z hlediska prognózy. U srdečního selhání je tedy srdeční frekvence nejen ukazatelem rizika, ale skutečným rizikovým faktorem a je třeba ji farmakologicky snižovat. Při vstupní srdeční frekvenci ≥ 75/min již podávání ivabradinu vede nejen k významnému poklesu hospitalizací pro srdeční selhání, ale také k významnému poklesu kardiovaskulární (HR = 0,83; p = 0,0166) i celkové mortality (HR = 0,83; p = 0,0109)⁸   (tab. 2).

Po publikování údajů ze studie SHIFT schválila Evropská léková agentura (EMA) používání ivabradinu pro léčbu nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, sinusovým rytmem a přetrvávající klidovou srdeční frekvencí ≥ 75/min i přes léčbu beta‑blokátory v maximální tolerované dávce nebo při jejich intoleranci. Na základě výsledků studie byl ivabradin také od roku 2012 zařazen do doporučených postupů Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu srdečního selhání.^9,10 O něco později schválil ivabradin pro léčbu srdečního selhání také americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

Závěr

Velké množství epidemiologických důkazů prokázalo těsnou korelaci mezi srdeční frekvencí a celkovou či kardiovaskulární mortalitou. Získané údaje však neobjasňují úlohu zvýšené srdeční frekvence v rozvoji kardiovaskulárních onemocnění v podstatě proto, že nerozlišují, zda je zvýšená srdeční frekvence ukazatelem rizika, nebo rizikovým faktorem. Takové rozlišení má ovšem zásadní význam pro léčbu, protože pokud je zvýšená srdeční frekvence příčinou nebo jednou z příčin rozvoje kardiovaskulárních onemocnění a jeho progrese, pak by její snížení bylo prospěšné z hlediska prognózy.

Ivabradin, látka selektivně snižující srdeční frekvenci, nám umožnila hodnotit účinky snížení srdeční frekvence bez přímého ovlivnění dalších aspektů funkce srdce. Experimentální i klinické údaje o vlastnostech a účincích ivabradinu dokumentují významný léčebný přínos tohoto léčiva – zlepšení perfuze koronárních tepen (prokrvení myokardu, průtok koronárními kolaterálami) i výkonnosti srdce (zlepšení systolické funkce levé komory a regrese její remodelace). Díky provedeným klinickým studiím tak došlo k jasnějšímu vymezení úlohy ivabradinu v léčbě různých projevů kardiovaskulárního kontinua, ale také k určení role srdeční frekvence v tomto kontinuu. Výsledky studie SHIFT prokázaly, že zvýšená srdeční frekvence přispívá k výslednému stavu jako rizikový faktor a že její selektivní snížení ivabradinem je z hlediska prognózy prospěšné. U nemocných s anginou pectoris je srdeční frekvence hlavní determinantou doby trvání ischémie i perfuze myokardu, proto je její snížení nedílnou součástí antianginózní léčby. U nemocných se stabilní ICHS bez systolické dysfunkce levé komory pomohly výsledky studie SIGNIFY dospět k závěru, že zvýšená srdeční frekvence je ukazatelem rizika, její snížení sice nezlepšuje prognózu, ale zmírňuje symptomy anginy pectoris.¹¹

LITERATURA

1. Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al., for the INITIATIVE investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529–2536.

2. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, for the ASSOCIATE study investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta‑blocker therapy: a 4‑month, randomized, placebo‑controlled trial. Eur Heart J 2009;30:540–548.

3. Fox K, Ford I, Steg G, et al., for the BEAUTIFUL investigators. Ivabradin for patients with stable coronary artery disease and left‑ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2008;372:807–816.

4. Fox K, Ford I, Steg G, et al., for the BEAUTIFUL investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009;30:2337–2345.

5. Fox K, Ford I, Steg G, et al., for the SIGNIFY investigators. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med 2014;371:1091–1099.

6. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al., on behalf of the SHIFT investigators. Ivabradine outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo‑controlled study. Lancet 2010;376:875–885.

7. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al., for the SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a ramdomised placebo‑controlled trial. Lancet 2010;376:886–894.

8. Böhm M, Borer J, Ford I, et al. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol 2013;102:11–22.

9. Špinar J, Hradec J, Špinarová L, et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016;58:e530–e568.

10. Špinar J, Hradec J, Špinarová L, et al. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selháni z roku 2016. Připraven Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2016;58:455–494.

11. Ferrari R. The ivabradine journey. Eur Heart J Suppl 2015;17 (Suppl G):G1–GG9.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz

Zdroj: MT