Jak být up‑to‑date u chronické virové hepatitidy B

Chronická HBV je nevyléčitelné onemocnění a pacienty ohrožuje progresí do jaterní cirhózy s rizikem selhání jater s nutností transplantace. Jaterní cirhóza při HBV je rovněž významným rizikovým faktorem rozvoje hepatocelulárního karcinomu (HCC). Virus hepatitidy B je dle klasifikace WHO řazen na druhé místo karcinogenních látek (po tabáku). Přibližně čtvrtina nemocných s HBV umírá na komplikace cirhózy či HCC a virus hepatitidy B je zodpovědný za 60 až 80 % všech HCC.

Množství nově nakažených pacientů od počátku 80. let minulého století setrvale klesá, což způsobilo jak zahájení vakcinace proti HBV v rizikových skupinách dospělých, tak později očkování novorozenců. Mezi lety 1982 až 2008 došlo v USA k 80procentnímu poklesu incidence akutní hepatitidy B. Podobný trend je zřetelný ve všech vyspělých zemích včetně České republiky.

Při iniciálním vyšetření pacientů s HBV je důležité určení sérologického typu onemocnění. Rozlišujeme mezi HBeAg pozitivní a HbeAg negativní variantou, což má velký význam pro určení dalšího vývoje a prognózy i pro určení typu a délky léčby. HBeAg pozitivní typ onemocnění znamená infekci tzv. divokým typem viru, který produkuje HbeAg. Tato varianta je typická spíše pro úvodní stadia HBV. V průběhu přirozeného vývoje HBV poté dochází k mutaci viru v genu kódujícím produkci HbeAg a tento antigen vymizí ze séra. HbeAg negativní varianta nemoci v současné době v populaci nemocných dominuje.

Cíle léčby

Přítomnost virové cccDNA v jádrech infikovaných hepatocytů trvale brání vyléčení a eliminaci viru a tento typ virové DNA slouží jako zásobárna viru s trvajícím rizikem obnovení replikace. Základním cílem léčby je proto zpomalení progrese nemoci a prevence rozvoje komplikací, tzn. především vzniku cirhózy a rizika HCC. Terapeutické úsilí nesměřuje k eliminaci viru z organismu, ale ke kontrole virémie. Dalšími cíli svědčícími pro zpomalení progrese nemoci jsou ústup zánětlivých změn v játrech, regrese fibrózy a normalizace ALT.

Eliminace HBsAg a sérokonverze anti‑HBs představuje významný faktor dosažení dlouhodobé a setrvalé remise, a tím zlepšení prognózy pacientů. Tohoto cíle se však podaří dosáhnout jen asi u 3 až 6 % pacientů po dlouhodobé léčbě.

Základním rizikovým faktorem progrese onemocnění je virémie. Vysoká virémie determinuje riziko vzniku cirhózy a rovněž řádově zvyšuje riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu. Studie REVEAL prokázala, že iniciální virémie v řádech 105 zvyšuje RR (relativní riziko) rozvoje HCC sedmkrát a virémie v řádech 106 zvyšuje toto riziko téměř dvanáctkrát. Ze studie dále vyplývá, že zvýšené riziko progrese onemocnění je přítomné při jakékoliv detekovatelné virémii a s její zvyšující se hladinou stoupá. Všechny aktuálně dostupné modality léčby hepatitidy B jsou tedy primárně zacíleny na supresi virové replikace, a tím redukci sérové HBV DNA na co nejnižší hodnoty (optimálně pod limit detekce, čili negativizace virémie), což prokazatelně vede k remisi onemocnění a prevenci dlouhodobých komplikací.

Indikace nemocných k léčbě

U všech HBsAg pozitivních pacientů by měla být léčba zvážena. HBV je definována na základě přítomnosti HbsAg v séru déle než šest měsíců, dále na základě přítomnosti HBV DNA, hodnot ALT a nálezu v jaterní biopsii. Základní indikací léčby dle aktuálních doporučení jsou tedy nálezy zánětlivých změn nebo pokročilé fibrózy v jaterní histologii, virémie více než 2 000 IU/ml a jakákoliv elevace ALT. Rozhodnutí o léčbě je však vždy individuální a bere dále v úvahu řadu dalších klinických faktorů (HBeAg status, věk, fertilita, komorbidity či koinfekce, motivace, přítomnost jaterní cirhózy).

Existují specifické skupiny nemocných, u nichž by protivirová léčba měla být zahájena vždy:

 -  s rychlou progresí jaterní insuficience či dekompenzací jaterní cirhózy,

 - nosiči HbsAg podstupující imunosupresivní či cytotoxickou léčbu,

 - s kompenzovanou jaterní cirhózou bez ohledu na virémii a hodnoty ALT.

Iniciální terapie chronické hepatitidy B

Při léčbě HBV a výběru přípravku je nutno vzít v úvahu následující faktory:

 -  rychlost dosažení virové suprese,

 - riziko vzniku rezistence na léčbu,

 - odhad délky léčby (časově omezená či dlouhodobá).

V současné době jsou pro léčbu chronické hepatitidy B k dispozici následující přípravky:

 - interferon: pegylovaný interferon alfa‑ 2a (PEG‑INF),

 - nukleosidová analoga: lamivudin (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudin (TBV), tenofovir (TDF).

Tyto látky se liší jak z hlediska účinnosti (rychlost a trvání virové suprese), tak rizika vzniku rezistence. Vznik rezistence je velmi důležitým faktorem léčby, neboť po něm dochází k opětovnému vzestupu virémie a toto prolomení léčby může vést k progresi onemocnění, k jaternímu selhání včetně fatálního průběhu. Nejvyšší riziko vzniku rezistence bylo zaznamenáno u lamivudinu, dále u adefoviru a telbivudinu. Tyto přípravky by se tedy neměly indikovat jako léky první volby u nemocných s HBV.

Na základě zhodnocení účinnosti a tzv. profilu rezistence se doporučuje terapii HBV zahájit buď ETV či TDF. Tyto přípravky mají nejvyšší protivirový účinek a současně vysokou bariéru proti vzniku rezistence (viz tab. 1 a 2).

Léčbu je možné zahájit i PEG‑INF, jehož výhodou je limitovaná doba aplikace (většinou 48 týdnů) a absence rizika vzniku rezistence. Pro léčbu PEG‑INF jsou indikováni především mladí pacienti, zvláště ženy před graviditou. Tento přípravek má ve srovnání s perorálními virostatiky vyšší účinnost při eliminaci HBeAg a HbsAg.

Nejvyšší účinnosti je dosaženo u pacientů s aktivní hepatitidou s vysokou hladinou ALT a s nízkou hladinou virémie. Je tedy výhodný u HBeAg pozitivních nemocných a je lékem volby u pacientů s HBV/HCV koinfekcí. Nevýhodou léčby PEG‑INF je nutnost podkožní injekční aplikace a nepříjemné nežádoucí účinky, které nejsou přítomny při léčbě perorálně podávanými virostatiky. LAM pro vysokou pravděpodobnost vzniku rezistence (viz tab. 2) není v současné době vhodné podávat jako lék první volby, nicméně zůstává stále v portfoliu protivirových přípravků ve speciálních klinických situacích:

 - profylaxe rekurence či reaktivace HBV u imunosuprimovaných nemocných,

 - léčba těžké akutní hepatitidy B.

V běžné indikaci při léčbě HBV by měl být podáván jen v kombinaci s ADV.

ADV má sice lepší rezistenční profil než LAM, ale vzhledem k suboptimální protivirové aktivitě není rovněž doporučován jako lék první linie.

Délka léčby

U pacientů s HBeAg + HBV je kromě suprese virémie dalším cílem dosažení sérokonverze anti‑HBe. Tento stav je spojen s pravděpodobností dlouhodobé virologické suprese s možným ukončením léčby. U těchto pacientů po dosažení HBeAg sérokonverze a určité době konsolidační léčby (přibližně šest měsíců) a při negativní HBV DNA v séru můžeme ukončit léčbu. V řadě studií však bylo dokumentováno, že i v tomto případě může po ukončení léčby HBV dojít k reaktivaci onemocnění a vzestupu ALT a HBV DNA s nutností nového zahájení léčby.

U pacientů HBeAg negativních tohoto cíle dosáhnout nemůžeme a cílem léčby je zde trvalá suprese virové replikace, a tím i prevence dlouhodobých komplikací. U většiny pacientů (> 95 %) však po vysazení protivirové léčby dochází k relapsu onemocnění s prudkým vzestupem virémie. Tento stav může vést i k prudkému zhoršení chronického zánětu a k jaternímu selhání. Je proto zřejmé, že již zahájená léčby virostatiky u HBeAg negativních pacientů musí být dlouhodobá. Jediným lékem při terapii HBV, který má definovanou délku podávání, je PEG‑INF, u něhož je délka léčby omezena na 48 týdnů.

Léčba bez časového omezení (dlouhodobá) je tedy indikována: u nemocných, kteří nedosáhnou HBeAg sérokonverze; u HBeAg negativních pacientů; u všech nemocných s již vyvinutou cirhózou (bez ohledu na HBeAg status).

Hodnocení odpovědi na terapii

Optimálním zhodnocením efektu indikované léčby je setrvalá suprese virémie pod detekční limit (negativní PCR) ve 12., 24. a 48. týdnu. Je tedy nutné v pravidelných intervalech kontrolovat hodnotu PCR HBV DNA.

Rychlé dosažení kompletní suprese virové replikace má rovněž velký význam pro prevenci vzniku rezistence. Řada studií prokázala, že po ukončení léčby pacientů s HBeAg sérokonverzí či s dlouhodobou HBV DNA negativitou a normalizací ALT dojde u vysokého procenta nemocných k reaktivaci onemocnění a vzestupu ALT a HBV DNA. Stále častěji se proto uvádí, že cílem léčby s možným ukončením není ztráta či sérokonverze HBeAg, ale především HBsAg.

Z aktuálně publikovaných doporučení léčby HBV vyplývá, že z hodnocení recentních dat týkajících se účinnosti a rizik vzniku rezistence vystupují jako léky první volby PEG‑INF, entecavir a tenofovir. Doporučená délka léčby HBeAg pozitivních pacientů je 6–12 měsíců po HBeAg sérokonverzi při trvale negativní virémii s nutností dalšího monitorování po ukončení léčby. U HBeAg negativních nemocných je doporučena léčba dlouhodobá, optimálně do sérokonverze HbsAg. Rozhodnutí o indikaci léčby HBV je závažné a mělo by vzít v úvahu celou řadu laboratorních a klinických faktorů včetně důsledné edukace pacienta a zjištění jeho preferencí.

Literatura k dispozici u autora

Zdroj: Medical Tribune