Jak co nejlépe převést pacienta s roztroušenou sklerózou přes všechny křižovatky
„Cesta pacienta s roztroušenou sklerózou není přímá ani rovná. Zdravotníci by proto měli být schopni nemocného individuálně podpořit ve všech klíčových momentech – od prvních příznaků, stanovení diagnózy a zahájení léčby přes relapsy, úpravu léčebného plánu či změnu medikace až po nástin perspektivy života s RS,“ uvádí Noreen Barkerová, specializovaná RS sestra, National Hospital for Neurology and Neurosurgery in London, Velká Británie.
V úvodu prvního ze satelitních sympozií podpořených společností Merck, které proběhlo 13. října v rámci programu letošního kongresu Evropského výboru pro léčbu a studium roztroušené sklerózy (ECTRIMS), N. Barkerová na základě svých profesních zkušeností dodala: „Pacienti se nejčastěji ptají na nežádoucí účinky léčby, na to, nakolik léky dostanou jejich nemoc pod kontrolu, jak rychle zapůsobí, nakolik je jejich podávání komfortní, jak často budou muset docházet do centra na kontroly, nakolik bude nemocí a její léčbou omezen jejich život, zaměstnáním počínaje a třeba cestováním konče, zda budou moci během léčby plánovat založení rodiny – a aktuálně samozřejmě také, zda jejich léčba nezvýší riziko infekce virem SARS‑CoV‑2 a vážnějšího průběhu COVID‑19.“
Na tyto klíčové otázky hledali přednášející odpovědi založené na zkušenostech s kladribinem – perorálně podávaným analogem purinu, který brání replikaci DNA. V první fázi po podání kladribinu se snižuje počet lymfocytů, po šesti až devíti měsících nastává druhá fáze, kdy dochází k obnově (rekonstituci) jejich počtu i vlastností. Výsledkem je dlouhodobá kvalitativní změna imunitního systému.
Úvahy pro zahájení léčby
Dr. Sara Eichauová z Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, Španělsko, zdůraznila, že při úvahách o zahájení léčby roztroušené sklerózy (RS) jde vždy o nalezení rovnováhy mezi účinností (včetně rychlosti nástupu účinku) a bezpečností, resp. snášenlivostí.
Rychlost a šíře účinku
V otevřené, jednoramenné studii fáze IV MAGNIFY‑MS byla při léčbě kladribinem pozorována signifikantní změna v počtu standardizovaných aktivních lézí již od konce prvního měsíce a kontinuálně v čase pokračovala.
Jak dále konstatovala dr. Eichauová, post hoc analýza studie MAGNIFY‑MS potvrdila účinnost kladribinu nejen v celé studované populaci, ale i v subpopulacích pacientů s vysokou aktivitou relapsů (high relapse aktivity, HRA – definované jako ≥ 2 relapsy během posledního roku před vstupem do studie, bez ohledu na předchozí léčbu modifikující chorobu) a s vysokou aktivitou onemocnění při léčbě (disease activity on treatment, DAT – definované jako ≥ 1 relaps v předchozím roce a ≥ 1 T1 léze enhancující gadolinium nebo ≥ 9 T2 lézí při léčbě jinými léky modifikujícími chorobu).
Konkrétně kladribin snížil oproti placebu relativní riziko v ukazateli roční míry relapsů (ARR) v celé studijní populaci o 58 procent, u pacientů s HRA o 68 procent a u pacientů s HRA + DAT o 67 procent. V ukazateli času do klinicky potvrzené progrese EDSS bylo riziko (ve stejném pořadí) oproti placebu sníženo o 47 procent, resp. o 82 procent, resp. o 82 procent.
Komfortní podávání
„Další z pacienty preferovaných voleb je komfort podávání vyžadující minimum kontrol a pohodlné užívání doma, což je v současné době samozřejmě žádoucí – omezit počet návštěv zdravotnického zařízení znamená snížit u našich pacientů riziko expozice viru SARS‑CoV‑2,“ pokračovala dr. Eichauová.
V této souvislosti vyzdvihla schéma podávání tabletové formy kladribinu ve dvou pulsech ve dvou po sobě následujících rocích do celkové kumulativní dávky 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Každý z obou léčebných pulsů zahrnuje 10 dní podávání kladribinu (pět při zahájení léčby a pět po uplynutí čtyř týdnů). Po dokončení obou léčebných pulsů není během třetího a čtvrtého roku žádná další léčba kladribinem nutná.
„To tedy znamená max. 20 dnů strávených na léčbě během čtyř let – s tím, že nejsou kladeny ani žádné vysoké časové nároky na monitoring. Vyžadováno je pouze vyšetření před každým ročním cyklem a poté jen monitoring ve třetím a sedmém měsíci po léčbě,“ uvedla dr. Eichauová.
Včasné zahájení, správně načasovaný switch
Přednášející s odkazem na recentní data z finského registru (Rauma et al.) prezentovaná v průběhu letošního kongresu ECTRIMS zdůraznila, že i pro kladribin platí pravidlo „čím dříve, tím lépe“, protože pacienti, kteří jej začali užívat až po ≥ 2 předchozích léčbách modifikujících chorobu (disease modifying treatment, DMT), měli vyšší riziko relapsů než ti dosud neléčení nebo max. s jednou předchozí DMT.
Mimochodem, jak správně přejít z jiné DMT k užívání kladribinu: „Provedení switche příliš brzy může vést k neočekávaným nebo nežádoucím efektům léčby, čekat příliš dlouho zase znamená riskovat opětovné vzplanutí choroby. Důležitá je dostatečná vymývací perioda,“ konstatovala dr. Eichauová.
Dosud bylo možno vycházet ze studie s 67 pacienty (Möhn et al.) prezentované na kongresu AAN 2020. Průměrná doba mezi poslední infuzí natalizumabu a první tabletou kladribinu v ní činila 3,4 měsíce a délka sledování 8–25 měsíců. Jen pět účastníků zaznamenalo relaps a šest aktivitu onemocnění na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI).
Kratší, pouze 14denní vymývací perioda při přechodu z natalizumabu na kladribin se ověřuje v otevřené, jednoramenné, multicentrické studii fáze IV CLADRINA plánující zapojit 40 pacientů s remitentní‑relabující RS (RR RS) nebo sekundárně progresivní RS (SP RS). V průběhu letošního kongresu ECTRIMS byly prezentovány výsledky interim analýzy prvních dvaceti pacientů, z nichž osmnáct již překročilo šest měsíců na léčbě kladribinem. U žádného z nich nebyly při MRI mozku potvrzeny žádné nové T1 léze enhancující gadolinium (Gd+) ani nové či zvětšující se léze T2.
Vytrvat, nebo změnit – praktické aspekty kontroly RS
„Studie CLARIFY‑MS nám pomohla lépe porozumět tomu, co pacienti od léčby očekávají a co ocení,“ vyjádřil své přesvědčení další přednášející, prof. Mathias Mäurer z Standort Juliusspital, Klinikum Würzburg‑Mitte, SRN. Připomněl, že pacienti léčení kladribinem ve studii reportovali signifikantní zlepšení kvality života hodnocené podle standardizovaného dotazníku MSQOL‑54, a to v doménách fyzického i mentálního zdraví, bez ohledu na to, zda za sebou již měli předchozí DMT, nebo dosud léčeni nebyli, ať odpovídali před pandemií COVID‑19, nebo během ní. „Průměrné uváděné zlepšení o 4,5 bodu na 10bodové škále MSQOL‑54, to v praxi znamená překročení hranice mezi totální ztrátou energie a plnohodnotným životem s rodinou a přáteli,“ zdůraznil prof. Mäurer.
Pozornost auditoria poté obrátil ke studii CLASSIC‑MS, která sleduje dlouhodobou účinnost kladribinu u pacientů ze studií fáze III CLARITY (a její extenze) a ORACLE‑MS.
V mediánu doby sledování 10,9 roku 90 procent pacientů od poslední dávky kladribinu ani nepotřebuje invalidní vozík, ani není upoutáno na lůžko (EDSS < 7). Z těch, kteří v původních studiích naopak nebyli exponováni kladribinu, má EDSS < 7 jen 77,8 procenta, což si prof. Mäurer osobně vykládá tak, že dlouhodobý efekt kladribinu je nezávislý na jakékoli předchozí léčbě DMT. Ve stejném mediánu doby sledování více než polovina (55,8 %) pacientů exponovaných v některé z původních studií kladribinu nepotřebovala již žádnou další léčbu DMT (u neexponovaných jen 26,8 %).
Vzhledem k tomu, že Německo bylo prvním státem, kde začal být kladribin v léčbě RS užíván, disponují jeho registry i cennými dlouhodobými daty. Profesor Mäurer uvedl třeba údaje z tzv. Essen/Münster kohorty, ve které míra relapsů u pacientů s RR RS po prvním podání kladribinu prudce poklesla a zůstávala nízká (a skóre EDSS setrvávalo stabilní) i 36 měsíců po ukončení léčby.
Prof. Mäurer závěrem odkázal na výsledek, ke kterému došel diskusní panel expertů z německy mluvících zemí ohledně dlouhodobého setrvání na výsledcích dosažených s kladribinem. V zásadě podle tohoto stanoviska existují tři scénáře. Tím prvním je optimální kontrola, tedy nízká aktivita onemocnění po prvním roce užití kladribinu, která dlouhodobě přetrvává i po druhém roce. Pak není důvod k jiné léčbě a je možno dlouhodobě profitovat z dosaženého stavu.
Druhým scénářem je průlom nemoci, kdy po prvním cyklu stoupne aktivita onemocnění. Podle prof. Mäurera však může mít tento scénář dva různé průběhy. Buď je nemoc aktivnější, než byla před léčbou kladribinem, pak je třeba provést switch na jinou DMT. Ale může se stát, že se aktivita RS sice zvýší, ale jen mírně. Pak má podle prof. Mäurera smysl vyčkat na druhý cyklus s dalšími dvěma pulsy, po kterých se nemoc pravděpodobně stabilizuje stejně jako v případě prvního scénáře.
A konečně třetím scénářem je suboptimální kontrola, kdy se aktivita nemoci po dokončení podávání kladribinu časem vrátí. „Pokud se tak stane v pátém roce a dalších letech, má smysl zvolit opět kladribin, zejména u pacientů, kteří předtím nebyli léčeni jinou DMT. Jinak je vhodné přejít na jinou léčbu,“ uzavřel prof. Mäurer.
Řešení otázek očekávaných i nečekaných
Vedle účinnosti a bezpečnosti jsou pro pacienty s RS důležité i další aspekty jejich léčby – plánování mateřství, riziko infekce či očkování, tedy zda vyvolá dostatečnou imunitní odpověď a zároveň zda nezpůsobí relaps.
Riziko COVID‑19
Dr. Barbara Korneková z Universitätsklinik für Neurologie, AKH Wien, shrnula data o celkovém riziku infekce SARS‑CoV‑2 a průběhu COVID‑19 – analýza zahrnula 657 pacientů s RS a se suspektním COVID‑19 a 1 683 pacientů s RS a potvrzeným COVID‑19. Riziko bylo podobné jako v celé populaci – pouze s tím, že pacienti, kteří užívali anti‑CD20 B‑buněčnou depleční léčbu okrelizumabem nebo rituximabem (ale také ti, kteří neužívali žádnou DMT), byli v mírně vyšším riziku hospitalizace pro těžší průběh COVID‑19 než ti léčení jinou DMT. Obecně tedy platí doporučení, že léčba RS by neměla být v době pandemie přerušována.
U pacientů léčených kladribinem nebylo podle studie prezentované recentně na letošním kongresu ECTRIMS (Giovannoni et al.) prokázáno vyšší riziko závažného průběhu COVID‑19 – ani oproti běžné populaci, ani oproti jiným pacientům s RS. Z 275 potvrzených případů mělo 16 procent závažnější průběh, ale žádný nevyžadoval umělou plicní ventilaci.
Očkování a humorální odpověď
Dr. Korneková připomněla, že podle MS International Federation je očkování proti SARS‑CoV‑2 doporučeno obecně všem pacientům s RS. U pacientů léčených kladribinem se s ohledem na možnou přechodnou depleci imunitních buněk doporučuje dokončit plnou vakcinaci dva až čtyři týdny před zahájením léčby kladribinem, totéž platí i pro 2. cyklus. Jinak se nejeví být pravděpodobné, že by podání vakcíny osobám již léčeným mělo mít vliv na imunitní odpověď.
Dr. Korneková si vzala na pomoc i data z reálné praxe. V izraelském registru se humorální odpověď na mRNA vakcínu Pfizer/BioNTech v podobě titru IgG protilátek nelišila mezi neléčenými pacienty s RS, zdravou populací a pacienty s RS léčenými kladribinem – s tím, že u osob léčených fingolimodem a okrelizumabem byly koncentrace významně snížené. Většina nežádoucích účinků po mRNA vakcíně nesouvisela s RS, jen sporadicky byly po první, resp. druhé dávce hlášeny nové nebo zhoršující se neurologické symptomy (2, resp. 4,8 procenta) nebo relaps (2,1, resp. 1,6 procenta).
Pro kladribin jsou k dispozici i data týkající se očkování obecně. V subanalýze studie MAGNIFY‑MS prezentované letos na AAN i ACTRIMS vedlo očkování proti sezonní chřipce a viru varicella zoster, i když bylo provedeno v časové blízkosti zahájení 1. či 2. cyklu podávání kladribinu, k dosažení protektivní imunity. Po 12 měsících navíc nebyly zaznamenány změny v koncentracích protilátek IgG ani IgM – bez ohledu na depleci či repopulaci B buněk.
Ve studii CLOCK‑MS se u léčených kladribinem, kteří byli očkováni proti sezonní chřipce, udržely (nebo zvýšily) séroprotektivní protilátky v průběhu čtyř týdnů po vakcinaci.
A ještě jednou data z Izraele, konkrétně z kohorty z Hadash Medical Center – všichni pacienti léčení kladribinem měli dva až tři týdny po podání mRNA vakcíny Pfizer/BioNTech pozitivní sérologickou odpověď proti spike proteinu srovnatelnou se zdravými účastníky i s neléčenými pacienty s RS.
Plánování mateřství
RS je diagnostikována nejčastěji u žen (2–3krát častěji než u mužů) ve fertilním věku (průměr 32 let). Dr. Korneková připomněla, že během gravidity a kojení může být užíván interferon beta‑1a, který je tak v daném období vhodnou náhradou většiny ostatních DMT.
Léčba kladribinem plánování mateřství umožňuje – okno příležitosti se otevírá, jakmile dojde k rekonstituci lymfocytů, tedy šest měsíců po ukončení pulsu v druhém roce léčby. Kojení může být zahájeno týden po poslední dávce, protože poločas eliminace kladribinu je kratší než 24 hodin a kompletně je eliminován za méně než sedm dnů.
Pandemie jako krok vpřed?
Prof. Gavin Giovannoni z Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, Velká Británie, potvrdil, že pandemie COVID‑19 měla významný dopad na péči o pacienty s RS kvůli výpadku dostupnosti zdravotních služeb a narušení standardu jejich poskytování. Odložení léčby, deeskalace terapie nebo její přerušení při čekání na vakcínu může mít vliv na budoucí výsledky.
„Na druhé straně nám výzkum v souvislosti s COVID‑19 dal mnohem hlouběji nahlédnout i do dějů spojených s imunitní rekonstituční léčbou RS,“ zdůraznil prof. Giovannoni.
Kladribin v první redukční fázi cílí selektivně na lymfocyty, funkce přirozené imunity jako první linie obrany organismu je tím dotčena jen minimálně. Ve fázi repopulace je většina B buněk naivních, množství paměťových B buněk zůstává nízké, ale setrvalé a není ovlivněna produkce protilátek – to vysvětluje nízkou míru výskytu infekcí u pacientů léčených kladribinem obecně. V rekonstituční fázi pak nejsou zaznamenávány žádné dlouhodobé bezpečnostní signály a imunokompetence je obnovena.
Hledání nových terapeutických cílů pokračuje – pozornost se upíná k BTK
V rámci programu letošního kongresu ECTRIMS se 13. října uskutečnilo i diskusní sympozium pořádané pod hlavičkou MS AcadeMe a podpořené rovněž společností Merck.
Prof. Xavier Montalban z Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya, Barcelona, Španělsko, připomněl, proč je třeba hledat nové terapeutické cíle. Stávající DMT modifikují průběh RS tím, že cílí na akutní zánět, ale neumějí dostatečně postihnout chronický zánět a neurodegeneraci. Z toho plynou čtyři základní problémy. Za prvé přetrvávající aktivita onemocnění a s ní spojená progrese disability. Dále fakt, že neurodegenerace začíná časně, a proto je časná účinná léčba kruciální. Tím pádem za třetí vystupuje do popředí potřeba nových léků s průkazem aktivity na imunopatologii v centrálním nervovém systému (CNS), která je klíčem k progresi disability. A konečně za čtvrté užívání stávajících vysoce účinných léků provázejí určité obavy ohledně bezpečnosti – v podobě rizika kontinuální deplece B buněk, závažných infekcí, sekundárních autoimunitních reakcí či vzniku malignit.
Prof. Heinz Wiendl z Universitätsklinikum Münster, SRN, zrekapituloval terapeutické cíle, na něž působí stávající DMT. RS je zprvu poháněna přirozenou imunitou. V cirkulaci se tedy léky zaměřují na eliminaci CD52 imunitních buněk, depleci CD20 B buněk a inhibici adhezních molekul VLA‑4. V lymfatickém systému regulují fungování imunitních buněk blokátory sfingosin‑1‑fosfátu (S1P), inhibitory mitochondriálního enzymu dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH) a analog purinu kladribin, který působí na rekonstituci imunity. „To znamená, že naprostá většina dnes užívaných léků je aktivní mimo CNS, protože neprostupuje přes hematoencefalickou bariéru a neovlivňuje zánět v mozku,“ uvedl v diskusi prof. Wiendl.
Prof. Montalban poté nastínil nové cíle, které se studují a které by podle jeho názoru v případě úspěchu mohly být terapeuticky využitelné do deseti let. Jedná se o stovky studií, v nichž do fáze III klinického zkoušení zatím dospěly molekuly cílící na remyelinizaci (metformin, clemastin), imunotoleranci (masitinib, imatinib), neuroprotekci (simvastatin, ibudilast), na specifické buňky vrozeného imunitního systému (inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy evobrutinib, fenebrutinib, tolebrutinib) a také na střevní mikrobiom.
Proč je BTK jako nový cíl pro léčbu RS atraktivní
Brutonova tyrosinkináza (BTK), jak uvedl prof. Heinz Wiendl, je zapojena do procesů přirozené imunity (klíčovým mediátorem jsou makrofágy, BTK hraje roli v signalizačním downstreamu receptoru Fcγ myeloidních buněk) i adaptivní imunity – BTK se podílí na expresi klíčových molekul zapojených do prezentace antigenu a na aktivaci, proliferaci a diferenciaci B buněk, na produkci cytokinů a sekreci protilátek.
Ve fázi akutního zánětu u RS jsou klíčovým hráčem lymfocyty pronikající přes hematoencefalickou bariéru, které řídí neurologický zánět a demyelinizaci, což je spojeno s relapsy. Naopak chronický zánět spojený s neurodegenerací a progresí onemocnění je řízen buňkami v CNS – meningeálními folikulárními B buňkami, aktivovanými makrofágy, mikrogliemi a astrocyty. Jak uvedl prof. Wiendl, v experimentech byla pozorována vysoká míra exprese BTK v mikrogliích a astrocytech kolem demyelinizovaných lézí.
Inhibice BTK tedy může snížit akutní i chronický neurologický zánět, protože zasahuje na mnoha místech a v mnoha buňkách současně.
Potenciál inhibitorů BTK v léčbě RS
Jak bylo řečeno dříve, do třetí fáze klinického zkoušení u RS zatím pokročily tři inhibitory BTK. Co je o nich známo a co se očekává od probíhajících studií, o tom navzájem diskutovali již citovaní prof. Montalban a prof. Wiendl s dr. Jiwon Ohovou z St. Michael’s Hospital, University of Toronto, Kanada, a s prof. Patrickem Vermerschem z Centre Hospitalier Regionale et Universitaire de Lille, Francie.
Tolebrutinib
Dr. Ohová uvedla hlavní výsledky studie fáze 2b, které byly prezentovány loni v průběhu kongresu EAN. Po 12 týdnech léčby tolebrutinib 60 mg/den prokázal signifikantní benefit oproti placebu v redukci počtu nových T1 Gd+ lézí (primární cíl), průměr 0,13 vs. 1,03 léze, snížení relativního rizika o 85 procent. Celková doba sledování (16 týdnů) však byla relativně krátká.
Pokud jde o bezpečnost, v uvedené studii byla zaznamenána nízká míra výskytu nežádoucích i závažných nežádoucích účinků (v celé studované populaci 1 těžký a 1 závažný, pouze 17 jakýchkoli nežádoucích účinků spojených s léčbou, žádný pacient kvůli intoleranci studii předčasně neukončil).
Prof. Wiendl poté představil probíhající klinické studie fáze III s tolebrutinibem:
- GEMINI 1 a 2 (pacienti s relabující RS), primárním cílem je roční míra relapsů oproti teriflunomidu jako aktivnímu komparátoru, výsledky jsou očekávány do konce roku 2023;
- HERCULES (pacienti s nerelabující sekundárně progresivní RS) a PERSEUS (pacienti s primárně progresivní RS, u kterých jsou dosud léčebné možnosti nejmenší), primárním cílem obou studií je šestiměsíční potvrzená progrese disability oproti placebu, výsledky jsou očekávány v srpnu 2024.
Fenebrutinib
Jak připomněla dr. Ohová, poznatky o fenebrutinibu lze zatím pouze extrapolovat ze studií fáze II v indikacích jiných autoimunitních onemocnění – revmatoidní artritidy, systémového lupusu erythematodes a chronické spontánní urtikarie. Nejčastějšími reportovanými nežádoucími účinky byly infekce a elevace jaterních enzymů, celkově byla léčba dobře tolerována (nežádoucí účinky fenebrutinib vs. placebo 6 vs. 3,2 procenta, nežádoucí účinky vedoucí k ukončení studie 10,7 vs. 4,7 procenta). V průběhu, délce trvání nebo závažnosti infekcí nebyl mezi pacienty s fenebrutinibem a placebem rozdíl, bez ohledu na to, zda současně užívali, nebo neužívali imunosupresiva.
Probíhající klinické studie fáze III s fenebrutinibem:
- FENhance (dvě studie se stejným názvem, designem i plánovaným počtem pacientů), zařazeni pacienti s relabující RS, primární cíl je složen z roční míry relapsů a doby do kompozitní 12týdenní klinicky potvrzené progrese oproti teriflunomidu a placebu. Výsledky se očekávají v září 2024;
- FENtrepid – první studie v indikaci primárně progresivní RS, která má vedle placeba i aktivní komparátor (okrelizumab). Primárním cílovým ukazatelem je doba do kompozitní 12týdenní klinicky potvrzené progrese, výsledky očekávány v květnu 2025.
Evobrutinib
Prof. Montalban zrekapituloval výsledky studie fáze II prezentované loni během společného kongresu ACTRIMS/ECTRIMS. Evobrutinib v dávce 75 mg dvakrát denně u pacientů s RRS nebo SPRS (≥ 1 relaps během dvou let před zařazením do studie, buď s jedním relapsem během jednoho roku před vstupem, nebo ≥ 1 T1 Gd+ lézí během šesti měsíců před vstupem) a s EDSS 0–6 oproti placebu:
- signifikantně snížil kumulativní počet nových T1 Gd+ lézí v týdnu 12–24 (primární cíl); 1,15 vs. 3,85,
- v sekundárním cílovém ukazateli dosáhl snížení roční míry relapsů (0,11 vs. 0,37 v týdnech 0–48), které bylo dlouhodobě udrženo (0,12 vs. 0,31 v týdnech 0–108) – jak zdůraznil prof. Montalban, evobrutinib je první inhibitor BTK, který u RS prokázal klinický efekt,
- v post hoc analýze (kongres AAN 2021) snížil sérové koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL), klíčového biomarkeru zánětu neuronů a poškození axonů – to podporuje hypotézu, že inhibice BTK příznivě ovlivňuje jak zánět v CNS, tak aspekty progrese RS,
- v další post hoc analýze (kongres ECTRIMS 2021) snížil objem tzv. pomalu expandujících lézí, statisticky významně u pacientů s RR RS, EDSS ≥ 3,5 a délkou trvání onemocnění ≥ 8,5 roku,
- navíc byl v substudii získán i důkaz o působení v CNS – evobrutinib byl kvantifikovatelný v mozkomíšním moku u všech léčených pacientů s RRS, jeho koncentrace zde byly v korelaci s koncentracemi ve volné plazmě.
Prof. Vermersch závěrem jako hlavní zkoušející představil probíhající studie fáze III s evobrutinibem:
- Evolution RMS 1 a 2 – u pacientů s RRS, primárním cílovým ukazatelem je roční míra relapsů založená na posouzení v 96. týdnu oproti teriflunomidu a placebu, výsledky očekávány v září 2023.