Jak diagnostikovat a léčit spondyloartritidy v časném stadiu

Je známo, že od výskytu prvních projevů ankylozující spondylitidy (AS) do  definitivního stanovení diagnózy tohoto onemocnění uplyne v průměru sedm až devět let. Důvodem tohoto zpoždění je jednak nedostatečné povědomí lékařů prvního kontaktu i revmatologů o ankylozující spondylitidě a také relativně pozdní výskyt radiografických známek sakroiliitidy. Proto byla vyvinuta klasifikační kritéria pro tzv. non‑radiografickou axiální spondyloartritidu, která v sobě zahrnují i vyšetření magnetickou rezonancí. A  právě tématu hodnocení sakroiliitidy pomocí magnetické rezonance se v  první přednášce symposia věnovala MUDr. Kristýna Grobelná z Revmatologického ústavu v Praze.

Úvodem připomněla, že spondyloartritidy představují skupinu chronických zánětlivých kloubních onemocnění postihujících nejčastěji páteř, ale i jiné klouby lidského těla a  zároveň bývají často asociovány s rozvojem entezitidy, daktylitidy a jiných mimokloubních manifestací. Do této skupiny onemocnění řadíme následující diagnózy: ankylozující spondylitidu, psoriatickou a reaktivní artritidu a enteropatickou, juvenilní a nediferencovanou spondyloartritidu. Podle klinických projevů lze jednotlivé klinické jednotky dělit na predominantně axiální nebo periferní formu, přičemž dle výsledků zobrazovacích vyšetření se axiální forma ještě dělí na časnou non‑radiografickou axiální spondyloartritidu a vlastní ankylozující spondylitidu.

Obtížnost stanovení diagnózy sakroiliitidy na  prostém rentgenovém (RTG) snímku je jedním z  faktorů pozdní diagnostiky ankylozující spondylitidy. Svou roli hraje také fakt, že při hodnocení nálezu na  RTG snímku existují velké diskrepance. Proto byla přijata nová diagnostická kritéria ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society), která umožnují klasifikovat axiální spondyloartritidu ještě před vývojem definitivní radiografické sakroiliitidy (obr. 1).

Tato kritéria jsou založena na třech novinkách, nových klasifikačních kritériích pro zánětlivou bolest v  zádech, zapracování antigenu HLA B27 do diagnostiky a použití magnetické rezonance k  hodnocení sakroiliitidy. U  pacienta může být onemocnění klasifikováno jako axiální spondyloartritida, pokud je přítomna chronická bolest v bederní části zad trvající déle než tři měsíce u nemocného mladšího 45 let, který současně splňuje buď podmínky tzv. zobrazovacího ramene algoritmu, nebo tzv. klinického ramene algoritmu.

Klasifikační kritéria ASAS vyžadují v zobrazovacím rameni průkaz sakroiliitidy zobrazovacími metodami a přítomnost jednoho nebo více typických příznaků. Zobrazovací metodou volby je RTG vyšetření sakro‑iliakálního skloubení, u mladých pacientů nebo při krátké době trvání bolestí je metodou volby i vyšetření magnetickou rezonancí (MR) sakro‑iliakálního skloubení. Vyšetření MR sakro‑iliakálního skloubení je také doporučeno u nemocných, u nichž diagnóza nemůže být stanovena na základě klinických příznaků a výsledku RTG sakro‑iliakálního skloubení.

Pro splnění kritérií v  klinické větvi pak musí být přítomen antigen HLA B27 a dva typické příznaky

Při vyšetření MR pacientů se sakroiliitidou lze hodnotit buď aktivní, nebo chronické zánětlivé léze. Mezi aktivní léze patří kostní edém, kapsulitida, synovitida a  entezitida; chronické léze naopak představují eroze, sklerózu, tuková depozita a ankylózu. „Je důležité, aby zařízení, kam budete pacienta na  magnetickou rezonanci odesílat, provádělo vždy dvě sekvence vyšetření. Jednak T1 váženou sekvenci pro hodnocení chronických změn a  STIR či postkontrastní sekvenci pro hodnocení akutních změn,“ doporučuje MUDr. Grobelná. MR by se měla provádět v  semikoronární rovině podél dlouhé osy sakrální kosti s maximální tloušťkou řezů 4 mm, a to tak, aby celé vyšetření mělo celkově 10–12 řezů.

VYUŽITÍ MAGNETICKÉ REZONANCE U PACIENTŮ SE SPONDYLOARTRITIDOU

Kostní edém bývá vnímán jako typická známka aktivního zánětlivého procesu. „Jako pozitivní hodnotíme pouze přítomnost edému periartikulárně a  dále musejí být přítomna dvě ložiska v rámci jednoho řezu nebo jedno ložisko ve dvou po  sobě následujících řezech,“ vysvětluje MUDr. Grobelná. V diferenciální diagnostice je podle ní potřeba pamatovat i na to, že ne každý kostní edém znamená sakroiliitidu. Připomněla také, že výskyt kapsulitidy a synovitidy bez nálezu kostního edému je velmi raritní, a proto je pro hodnocení aktivních zánětlivých změn dostačující provedení STIR sekvence.

Chronické změny charakteru sklerózy, erozí, depozice tuku nebo ankylózy jsou přítomny zejména u pacientů, kteří již mají vyvinutou ankylozující spondylitidu, u  non‑radiografické axiální spondyloartritidy se vyskytují mnohem méně, a to častěji u mužů.

Magnetická rezonance má své využití také v rámci monitoringu vývoje choroby. V současné době však neexistuje jasné doporučení, jestli a jak často opakovat MR k  monitoraci strukturálních změn. Pro hodnocení se využívá větší množství různých skórovacích systémů. Nejčastěji je to SPARCC skóre (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) či modifikované Berlin skóre.

Další využití najde magnetická rezonance při predikci progrese onemocnění a  odpovědi na  léčbu „Je prokázáno, že rozsáhlá zánětlivá aktivita v  podobě kostního edému při vyšetření magnetickou rezonancí může být použita jako prediktor dobré odpovědi na  anti‑TNF léčbu. Např. ve  studii s  golimumabem dosáhlo téměř 80 % pacientů, kteří měli na  počátku léčby vyšší zánětlivou aktivitu hodnocenou dle SPARCC, MR nebo elevace C‑reaktivního proteinu (CRP), v 16. týdnu léčby odpovědi ASAS 20. Ve  skupině nemocných, která měla na začátku léčby negativní nález zjištěný z vyšetření MR a normální hodnoty CRP, dosáhlo po 16. týdnech léčby golimumabem ASAS 20 pouze necelých 50 % nemocných,“ popisuje MUDr. Grobelná.

Kromě MR sakro‑iliakálního skloubení lze uvažovat také o  MR páteře. Ta však není obecně doporučenou metodou diagnostiky onemocnění. Lze ji využít pro monitoraci aktivity onemocnění, pro predikci vývoje nových syndesmofytů a celkové progrese.

BIOMARKERY U AXIÁLNÍ SPONDYLOARTRITIDY

Revmatologie se potýká s  velkým počtem pacientů. Otázkou je, jak odlišit velké množství nemocných s  běžnými degenerativními chorobami od pacientů se zánětlivými revmatickými chorobami. Ke  spolehlivější časné diagnostice, ale i lepší predikci odpovědi na léčbu by mohly přispět specifické biomarkery. O tom, které jsou studovány v souvislosti s  axiální spondyloartritidou (axSpA), hovořil prof.  MUDr.  Ladislav Šenolt, Ph.D., z Revmatologického ústavu v Praze.

Hned v úvodu připomněl, že biomarkerů, ať jsou to různé cytokiny produkované lymfocyty a  makrofágy, nebo faktory angiogeneze, kostní remodelace, či genetické faktory nebo protilátky, které jsou zkoumány v souvislosti s patogenezí axiální spondyloartritidy, predikcí vývoje onemocnění či odpovědi na léčbu, je velké množství. Zatím se však zdá, že nejlepším markerem je stále CRP

Diagnostika zatím v  praxi probíhá u  většiny pacientů na  podkladě klinického obrazu v  kombinaci s  fyzikálním a zobrazovacím vyšetřením a laboratorními testy. Od objevení prvních příznaků ke stanovení axiální spondyloartritidy však stále dochází k velkému zpoždění. K diagnostice může pomoci antigen HLA‑B27, který je jedním z  nejcitlivějších genetických markerů a  je přítomen u 90–95 % pacientů s ankylozující spondylitidou, méně často u nemocných s  axiální spondyloartritidou. Je však důležité si uvědomit, že se vyskytuje až u 8 % zdravé populace. Nadějným genetickým markerem by mohla být protilátka anti‑CD74, která je vysoce senzitivní v časné fázi onemocnění a mohla by přispět k časné diagnostice. Při hodnocení senzitivity a  specificity anti‑CD74 se zdá, že by diagnostický význam této protilátky mohl být v budoucnu větší než u HLA‑B27, nicméně je třeba další validace. HLA‑B27 stále zůstává primárním ukazatelem v diagnostice axSpA.

Také v oblasti hodnocení aktivity nemoci zůstává zlatým standardem magnetická rezonance, která nejlépe koreluje s  CRP (v  porovnání s  ostatními ukazateli aktivity nemoci), i když tato asociace není příliš silná. Hodnota CRP není navíc zvýšena téměř u poloviny pacientů s aktivní nemocí. Bohužel zatím není k  dispozici žádný specifický solubilní biomarker výskytu spondyloartritidy.

Asi nejvíce biomarkerů se vztahuje k prognóze onemocnění. Přítomnost syndesmofytů v  časných stadiích onemocnění, vysoké hodnoty CRP a  kouření jsou tři faktory, které se nejčastěji dávají do  souvislosti s  radiografickou progresí a  strukturálními změnami na  páteři u  pacientů s  axSpA. Existují již výsledky 12letého sledování radiografické progrese u pacientů s ankylozující spondylitidou. „Ukazuje se, že v  čase je sice progrese postižení páteře u  ankylozující spondylitidy na  jedné straně lineární, ale na druhé straně velmi variabilní, z čehož vyplývá, že u každého pacienta progrese probíhá trochu jinak. Během 12letého sledování byla průměrná progrese zhruba jedna jednotka za  rok, minimálně jeden nový syndesmofyt se objevil přibližně u poloviny pacientů, ale naopak u čtvrtiny nemocných nedošlo k žádné progresi. Rychlejší progrese byla spojena s mužským pohlavím, pozitivitou HLA‑B27 a  strukturálním postižením na  začátku sledování,“ popisuje prof. Šenolt výsledky práce kolektivu autorů pod vedením Sofie Ramiro, zveřejněné v  loňském roce v  Annals of the Rheumatic Diseases. Z  této práce také vyplývá, že vyšší hodnoty skóre ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) (vyšší aktivita choroby) předurčují horší strukturální postižení páteře. Také některé cirkulující biomarkery zánětu, angiogeneze a metabolického obratu tkání mají vztah k  progresi postižení páteře u  ankylozující spondylitidy. Mezi nadějné patří např. metaloproteináza 3, glykoprotein Dickkopf‑1, sklerostin, VEGF či calprotectin. „Přesto však CRP zůstává jedním z  nejlepších a  nejdostupnějších ukazatelů, které předurčují progresi rozvoje sakroiliitidy a  vzniku syndesmofytů na páteři,“ dodává prof. Šenolt. A jaké markery mohou pomoci k hodnocení léčebné odpovědi? Lze říci, že zlepšení iniciálního BASDAI 50 při léčbě anti‑TNFα přípravky je největší u těch pacientů, kteří mají nejkratší trvání nemoci. Lepší odpověď na léčbu mají také pacienti s vyšší hodnotou CRP. Léčebnou odpověď lze predikovat také podle sérové koncentrace léčiva, jak např. dokládá studie s  golimumabem. Monitorování koncentrací léčiva tak umožňuje optimalizaci dávkování biologické léčby a  tím i personalizovaný přístup.

GOLIMUMAB U NON‑RADIOGRAFICKÉ SPONDYLOARTRITIDY

Léčbě non‑radiografické axiální spondyloartritidy se v další přednášce věnoval prof.  MUDr.  Karel Pavelka,  DrSc., z  Revmatologického ústavu v  Praze. Připomněl, že podle nového konceptu je užitečné spondyloartritidy dělit nikoliv přísně podle diagnóz, ale podle postižení, a to na spondyloartritidy převážně axiální a  převážně periferní, jak o  tom podrobněji hovořila MUDr.  Grobelná. Výraz non‑radiografická spondyloartritida se používá u  pacientů bez průkazné RTG sakroiliitidy, kteří splňují ostatní kritéria ASAS pro diagnostiku axiálních spondyloartritid buď v zobrazovací, nebo klinické větvi.

U  pacientů s  časnou non‑radiografickou axiální spondyloartritidou byly prováděny jak neintervenční studie (kohorty GESPIC, HERNE, DESIR), tak klinické studie s  anti‑TNFα přípravky (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab a  golimumab). Výsledky těchto studií prokázaly, že léčba anti‑TNFα přípravky je účinná i u podskupiny těchto pacientů, což vedlo k  tomu, že EMA nedávno schválila biologickou léčbu u  pacientů s  non‑radiografickou axiální spondyloartritidou diagnostikovanou podle uvedených kritérií ASAS. Od listopadu je tato indikace oficiálně uznaná také v České republice (nejprve pro adalimumab a  etanercept a  následně od  prosince také pro certolizumab; v  současnosti probíhá správní řízení o schválení této indikace také pro infliximab a golimumab).

V  další části se prof.  Pavelka soustředil na  prezentaci klinické studie GO‑AHEAD, která testovala podání golimumabu u téměř dvou stovek pacientů (n = 197), kteří měli těžkou aktivní axiální spondyloartritidu bez radiologického průkazu navzdory současné nebo předchozí léčbě nesteroidními antirevmatiky. Pacienti zařazení do  studie nebyli dosud léčeni žádnými biologickými léčivy, včetně anti‑TNFα terapie. Byli randomizováni na  podání placeba a  golimumabu v dávce 50 mg subkutánně každé čtyři týdny. V 16. týdnu pacienti vstoupili do  otevřeného období, kdy všichni užívali golimumab v  dávce 50 mg podávaný subkutánně každé čtyři týdny až do  48.  týdne. Analýzy byly prováděny jak u populace všech léčených pacientů, tak u tzv. populace OSI (Objective Signs of Inflammation), tedy pacientů s  objektivními známkami zánětu, které byly definovány jako zvýšená hodnota CRP anebo průkaz sakroiliitidy na  MR při vstupu do studie (n = 158, 80 % studijní populace).

Primárním hodnoticím kritériem byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi ASAS 20. Tento podíl byl v aktivně léčené skupině statisticky významně vyšší v porovnání s placebem, a to jak při hodnocení celkové studijní populace (71,1 % vs. 40,0 %), tak populace OSI (76,9 % vs. 37,5 %). Aktivní léčba golimumabem měla také signifikantně lepší dopad na  morfologické hodnocení pomocí MR (SPARCC skóre), a to opět výrazněji v  populaci OSI než při hodnocení celého souboru. „Toto lze považovat za další důkaz, že léčba anti‑TNFα přípravky neovlivňuje pouze symptomy onemocnění, ale také účinně potlačuje zánět a  zpomaluje vznik strukturálních změn,“ komentuje výsledky hodnocení MR nálezů prof.  Pavelka a  dodává, že signifikantně lepších výsledků bylo dosaženo při léčbě golimumabem i  při hodnocení parametrů kvality života.

Podávaná anti‑TNF terapie byla bezpečná, závažné nežádoucí účinky se objevily jen ve  třech případech (jeden v aktivní větvi, dva v placebové) a méně závažné nežádoucí účinky měly srovnatelný výskyt v obou skupinách (41 % golimumab vs. 44,2 % placebo). „Lze tedy shrnout, že ve studii GO‑AHEAD golimumab prokázal v  16.  týdnu významně výraznější zlepšení výsledků aktivity onemocnění, zánětu podle vyšetření MR a kvality života pacientů s aktivní axiální spondyloartritidou bez radiologického průkazu v  porovnání s  placebem. Výsledky byly trvalé v celé škále výchozích charakteristik, včetně objektivních známek zánětu,“ uzavírá prof.  Pavelka s tím, že golimumab byl také dříve testován u  pacientů s  aktivní ankylozující spondylitidou ve studii GO‑RAISE, kde prokázal významné zlepšení projevů a  symptomů ankylozující spondylitidy ve  14.  týdnu léčby v  porovnání s  placebem. Dnes již existují dlouhodobější výsledky, které dokládají, že u  pacientů setrvávajících ve studii GO‑RAISE léčených golimumabem (71,5 %) vydrželo klinické zlepšení již pět let.

Zdroj: