Jak efektivně snížit riziko u pacienta s aterosklerotickým cévním onemocněním

V rámci letošního XXXIII. výročního sjezdu České kardiologické společnosti zaznělo i sympozium podpořené společností Sanofi, které se věnovalo současným možnostem snížení rizika u pacienta s aterosklerotickým onemocněním.

Současné možnosti hypolipidemické terapie u pacientů po IM, vycházející z aktuálních guidelines ESC pro léčbu akutních koronárních syndromů z roku 2023, které jsou od téhož roku k dispozici i v českém překladu, shrnul prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., z Kardiologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha. Cílem hypolipidemické léčby u AKS podle těchto doporučení je dosažení LDL‑C < 1,4 mmol/l a redukce o > 50 procent proti vstupní hodnotě (IA). U nemocných s opakovanou příhodou v průběhu dvou let na maximální tolerované dávce statinu lze zvážit cíl léčby ještě nižší: LDL‑C < 1,0 mmol/l (IIbB).

Doporučení respektují téměř lineární vztah mezi léčbou dosaženou hodnotou LDL‑C a rizikem KV příhody, což potvrdila i studie FOURIER s inhibitorem PCSK‑9 (evolokumabem), podle níž také není žádná dolní hranice, kde by snižování LDL‑C v sekundární prevenci už nebylo spojeno s dalším snížením rizika KV příhody nebo by bylo spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků (NÚ) [1].

Algoritmus léčby zůstává stejný, jako tomu bylo v předchozích guidelines:

• Intenzivní statinová léčba by měla být zahájena co nejdříve u všech nemocných s AKS bez kontraindikací či prokázané intolerance (I),
• hodnoty lipidů by měly být zkontrolovány za 4–6 týdnů ke zhodnocení, zda bylo dosaženo cílových hodnot, případně k úpravě léčby, také s ohledem na NÚ (IIa),
• pokud léčebného cíle není po 4–6 týdnech na maximální tolerované dávce statinu dosaženo, doporučuje se přidat ezetimib (I),
• není‑li cíle léčby dosaženo po 4–6 týdnech na maximální dávce statinu s ezetimibem, doporučuje se přidat inhibitor PCSK‑9.

„V praxi tedy zahajujeme léčbu nejčastěji atorvastatinem 80 mg, pro nějž máme nejlepší evidenci, nebo rosuvastatinem 40 mg. Jestliže hodnota LDL‑C zůstává nad 1,4 mmol/l, přidáváme ezetimib. Podle posledních guidelines můžeme zvážit rovnou nasazení kombinace statin + ezetimib ještě za hospitalizace pro AKS. Zůstává‑li LDL‑C nad 1,4 mmol/l, přidáváme inhibitor PCSK‑9,“ popsal prof. Ošťádal.

Kdo bude po AKS z léčby inhibitorem PCSK‑9 nejvíce profitovat, ukazují podskupinové analýzy studie ODYSSEY OUTCOMES srovnávající alirokumab a placebo u nemocných po AKS podle hodnot lipoproteinů, rozsahu aterosklerózy, věku, přítomnosti diabetu, metabolického syndromu a srdečního selhání. Obecně alirokumab snižoval riziko KV příhody o 15 procent ve srovnání s placebem a jeho léčba byla spojena také s nižší celkovou mortalitou.

Nejvýraznější účinek alirokumabu na snížení rizika KV příhody byl zaznamenán ve skupině pacientů s nejvyšší vstupní hodnotou LDL‑C (nad 2,6 mmol/l), u této skupiny byl pozorován také nejvýraznější vliv na celkovou mortalitu. Obdobně se potvrdilo, že s narůstající vstupní hodnotou Lp(a) se zvyšuje vliv alirokumabu na jeho snížení a také na redukci rizika kardiovaskulární příhody, přičemž placebo neovlivnilo ani LDL‑C, ani Lp(a) [2].

• Čím vyšší je vstupní hodnota LDL‑C a Lp(a) po AKS, tím větší je profit z inhibice PCSK‑9.

Vliv alirokumabu na KV příhody a mortalitu dle věku byl tím výraznější, čím byli pacienti starší. S narůstajícím věkem narůstá riziko KV příhody a narůstá jeho relativní snížení při použití alirokumabu, totéž platí u redukce rizika úmrtí [3].

• Čím vyšší věk, tím větší profit z inhibice PCSK‑9.

Další subanalýza porovnávala pacienty, kteří měli postiženy jen koronární tepny, pacienty s postiženým koronárním povodím a periferními tepnami nebo cerebrovaskulárním povodím a nemocné, kteří měli postižena všechna tři povodí. Ukázalo se, že nejvýraznější účinek na snížení rizika KV příhod měl alirokumab ve skupině se třemi postiženými povodími. Pokud se jedná o mortalitu, největší efekt alirokumabu byl pozorován také u pacientů s největším rozsahem aterosklerózy [4].

• Čím větší rozsah aterosklerózy, tím větší benefit z inhibice PCSK‑9.

Pacienti s diabetem mají vyšší riziko KV příhody než pacienti s prediabetem nebo normoglykémií. Vyšší riziko bylo pozorováno také pro úmrtí z koronárních příčin, nefatální IM nebo CMP. Alirokumab konzistentně snižoval relativní riziko ve všech podskupinách, absolutní riziko bylo nejvíce sníženo právě v podskupině pacientů s diabetem [5].

• U nemocných s diabetem je vyšší profit z inhibice PCSK‑9.

Pacienty s metabolickým syndromem nelze dobře detekovat, protože ve studii ODYSSEY OUTCOMES nebyl měřen obvod pasu, nicméně pro hodnocení metabolického syndromu je nahradila hodnota BMI ≥ 30 kg/m², která odpovídala starší definici tohoto onemocnění. Každý z RF metabolického syndromu byl spojen se zvýšením rizika KV příhody, s výjimkou nízké koncentrace HDL‑C, kde riziko nebylo statisticky významně zvýšeno. Čím více bylo přítomno metabolických RF, tím větší bylo riziko KV příhody. Alirokumab konzistentně snižoval ve všech kategoriích relativní riziko, absolutní riziko bylo výrazně sníženo s narůstajícím počtem metabolických RF od 0,91 procenta do 3,9 procenta u populace se všemi pěti RF. Totéž platilo i v další analýze provedené po vyloučení pacientů s diabetem [6].

• U nemocných s metabolickým syndromem je větší profit z inhibice PCSK‑9 a čím více metabolických RF mají, tím je benefit léčby větší.

Analýza podskupiny pacientů podle anamnézy srdečního selhání (HF) (pacienti s těžším HF nebyli a priori do studie přijímáni) ukázala, že ti bez historie HF jednoznačně profitovali z léčby alirokumabem. Avšak nemocní s anamnézou HF měli alespoň numericky více KV příhod při léčbě inhibitorem PCSK‑9 [7].

• Nemocní s AKS s anamnézou HF pravděpodobně neprofitují z léčby inhibitorem PCSK‑9.

„Intenzivní hypolipidemická léčba patří mezi vůbec nejúčinnější nástroje v sekundární prevenci po AKS. V současnosti máme jasnou evidenci u nemocných po AKS pouze pro intenzivní statinovou léčbu, ezetimib a inhibitor PCSK‑9. Čím vyšší riziko aterosklerotického KV onemocnění, tím vyšší je profit z intenzivní hypolipidemické léčby inhibitorem PCSK‑9,“ shrnul prof. Ošťádal.

Příhoda není náhoda, nečekejme na ni

„I když existují mnohé rizikové faktory ovlivňující vznik aterosklerotického postižení, bez dodávky aterogenních lipoproteinů do cévní stěny ateroskleróza nevzniká. Máme data o tom, že i když má osoba optimální konstelaci RF, koncentrace LDL‑C rozhoduje o jejím aterosklerotickém cévním riziku a o míře aterosklerotického cévního postižení,“ zdůraznil prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN Praha.

V americké epidemiologické studii s osobami s příznivým rizikovým profilem, a dokonce s optimální konstelací rizik, ultrazvuková vyšetření ukázala, že pacienti s LDL‑C již od hodnoty 1 mmol/l měli určité aterosklerotické postižení v jednom vaskulárním povodí, přičemž u hodnot kolem 4 mmol/l bylo již 12 procent jinak zcela zdravých osob, které měly tři vaskulární povodí s aterosklerotickým subklinickým postižením. „LDL cholesterolémie od velmi nízkých koncentrací až po ty vysoké predikuje míru aterosklerotického cévního rizika. Rozhoduje nejen výše hodnot LDL‑C, ale také délka expozice. Čím déle rizikový faktor působí, tím významnější postižení vzniká,“ vysvětlil prof. Vrablík.

Další americké šetření sledující pacienty po dobu 30 let jednoznačně ukázalo, že na cévní příhodu se zakládá už od časného věku, takže lze říci, že již u čtyřicátníků je zřejmé, co nastane v následujících 30 letech – ti s nejvyšší koncentrací LDL‑C putují za svojí první KV příhodou nejpřímější cestou. Nedávné poznatky také ukazují, že nejdůležitějším prediktorem LDL cholesterolémie je také výše Lp(a) a hsCRP. Tyto tři jednoduché a snadno zjistitelné faktory determinují prognózu pacientů – osoby s nejvyšší koncentrací všech těchto tří markerů cestují z dlouhodobého rizika po nejméně příznivé trajektorii [8].

Nejnovější data potvrzují již deset let připomínaný fakt, že osoba, která nemá žádné RF, je na tom podstatně lépe než nositel jediného RF, např. LDL‑C, který svým kumulativním působením zásadně zkracuje období života ve zdraví, případně do první KV příhody. Pacientům můžeme pomoci jejich celoživotní riziko snížit tím, že budeme intervenovat právě LDL‑C jako první cíl.

Jak prof. Vrablík zdůraznil, odložením intervence, ať z příčin pacienta, nebo lékařské inercie, zůstává riziko navždy zvýšeno ve srovnání s těmi, kteří jsou léčeni dříve. Potvrzuje to i studie WOSCOPS s prevastatinem, jejíž 20leté sledování ukazuje, že odložení intervence znamená trvalé zvýšení rizika. Stejně tak tomu bylo u studie ASCOT s atorvastatinem. „Léta ztracená odložením léčby se již nedala vrátit. To je další důvod k tvrzení, že čím dříve začneme, tím lépe. Dnes ztracená léta zítra již nedoženeme,“ doplnil.

Osvědčuje se známý princip nutnosti zhodnocení celkového KV rizika pacienta, které se i u pacientů po KV příhodách může lišit podle konstelace RF. „Účelné je přemýšlet v intencích intenzivní hypolipidemické terapie i u osob, které ještě po KV příhodě nejsou. Ateroskleróza, i subklinická, je onemocnění a my se snažíme u pacientů po příhodách o prevenci rekurence a komplikací existujícího onemocnění. Nemusíme ale čekat na příhodu, abychom pacientovi nabídli intenzivní hypolipidemickou léčbu,“ je přesvědčen prof. Vrablík.

Ačkoli převládají data s inhibitory PCSK‑9, které byly testovány dominantně u pacientů po příhodách, najdeme i práce testující tyto látky u pacientů bez anamnézy aterosklerotické příhody. Analýza dat z registru více než 80 000 pacientů bez anamnézy AS příhody (všichni s ASKVO) ukázala, že ti, kteří nebyli léčeni inhibitorem PCSK‑9 měli absolutní pětileté riziko cévní příhody 28,5 procenta, ti, kteří inhibitor PCSK‑9 dostali, měli riziko o 10 procent nižší, relativní riziko tedy kleslo o 35 procent. Ve skupině pacientů, kteří vydrželi na inhibitoru PCSK‑9 po celou dobu sledování, bylo relativní riziko sníženo téměř o dvě třetiny [9].

Včasná iniciace anti‑PCSK‑9 terapie s sebou nese principiální otázku: Budeme léčit časně, takže budeme léčit pravděpodobně dlouho – je to tedy bezpečné? Bezpečnostní data ze 47 000 pacientoroků sledování alirokumabových studií dokládají, že benefit měřený redukcí rizika KV příhod během pěti let při dosažení velmi účinné kontroly LDL cholesterolémie pomocí alirokumabu je nesporný [10]. Příznivá jsou i bezpečnostní data. Z hlediska NÚ bylo např. zhoršení diabetu častější u pacientů na placebu. „Vaskulární benefit alirokumabu je bez jakýchkoli pochybností – snížení rizika CMP, velkých koronárních příhod a úmrtí z jakékoli příčiny, především úmrtí z KV příčin, snižuje se i riziko revaskularizace a o třetinu klesá riziko významných cévních příhod na končetinových tepnách. Zároveň nelze říci, že se zvyšuje riziko jakéhokoli NÚ, kromě lokální reakce v místě vpichu, což dokládá i klinická praxe,“ shrnul prof. Vrablík.

„Data, která máme o pacientech po cévních příhodách, jsou přesvědčivá a utvrzují nás v tom, abychom používali inhibitory PCSK‑9 mnohem častěji, než tomu tak je nyní, což je dáno především nešťastným systémem distribuce, kdy tyto léky zůstávají výlučně v centrech. Stejný princip bychom měli uplatňovat i u pacientů bez cévní příhody, ve vysokém KV riziku, kterým bychom také měli poskytnout účinnou a bezpečnou možnost toto riziko snížit pomocí alirokumabu či dalších intenzivních možností hypolipidemické léčby,“ uzavřel prof. Vrablík.

Proč nevyužíváme potenciál hypolipidemické léčby ani u rizikových pacientů?

„Na to, proč pacienty ne vždy léčíme včas, slýcháme řadu výmluv. Každý z těchto uváděných důvodů představuje i příležitost, kde můžeme naši praxi zlepšit,“ uvedl MUDr. Jiří Veselý, EDUMED s. r. o., Broumov. Jaká je realita léčby pacientů v sekundární prevenci, ukazují např. data studie DA VINCI mapující situaci v 11 evropských zemích, v níž cílových hodnot LDL cholesterolu dosáhlo v roce 2019 jen 18 procent léčených. Téměř tři čtvrtiny pacientů přitom užívaly pouze statin v monoterapii a u nich byl LDL správně kontrolován pouze v 13 až 22 procentech (podle intenzity terapie). Při léčbě kombinací statinu s ezetimibem dosahovalo cíle jen 21 procent léčených. Přidáním inhibitoru PCSK‑9 se počet zvýšil na 60 procent – tuto kombinaci ale dostávalo pouze jedno procento pacientů [11].

„Správná cesta je přidání inhibitoru PCSK‑9, což bohužel v praxi často nečiníme. I další studie provedené v posledních pěti letech ukazují, že na cílové hodnoty se dostáváme maximálně ve 22 procentech případů. Jedním z důvodů je i fakt, že pacienti nejsou ochotni léky užívat,“ uvedl MUDr. Veselý.

Pacienty je proto potřeba lépe motivovat, což má zejména u pacientů v sekundární prevenci po IM naději na úspěch. I když obavy z IM již nejsou tak velké jako v minulosti a hospitalizační mortalita je v řádu šesti procent, do roka od prodělané příhody umírá 20 procent postižených a tato nemoc je stále strašákem.

Problémem je ale i lékařská inercie. „Často jsme spokojeni s léčbou bez toho, aniž bychom dosáhli všech správných hodnot. Postoj lékařů ukazují např. česká data, podle nichž není správných hodnot LDL‑C docíleno v 80 procentech případů, a přesto jsou tři čtvrtiny lékařů z těch, kteří cílových hodnot nedosahují, spokojeni. A plán měnit aktuální medikaci má malý zlomek z nich.“

Častým argumentem je, že stanovené cílové hodnoty nejsou v praxi dosažitelné, ačkoli mechanismus, jak postupovat, je jasný. „Pokud se chceme opravdu dostat tam, kam máme, tedy na hodnoty LDL‑C 1,0–1,4 mmol/l, a začínáme na hodnotách kolem 5 mmol/l, tak samotná léčba statiny nebude dostačovat. Inhibitory PCSK‑9 mají nejsilnější efekt s poklesem o 50–60 procent. Dáme‑li to dohromady se statinem, který redukuje LDL‑C na třetinu až polovinu původní hodnoty, můžeme se dostat až na 15 procent původní hodnoty, což je velmi efektivní – začneme‑li na 5 mmol/l, dostaneme se na hodnoty pod 1 mmol/l,“ vysvětlil MUDr. Veselý.

V dosahování stanovených hodnot nicméně brání mnoho bariér, např. definovaná lipidová centra, kam je nutné pacienty za léčbou inhibitorem PCSK‑9 posílat i přesto, že by nemalé procento lékařů preferovalo, aby o ně mohli pečovat sami. Podle MUDr. Veselého by z dlouhodobého hlediska, až se tyto léky stanou třeba i součástí primární prevence, měly být k dispozici pro širší spektrum poskytovatelů.

Zdánlivou bariérou je podávání ezetimibu, díky němuž mnohdy dojde k poklesu LDL‑C natolik, že již není možnost předepsat inhibitor PCSK‑9. Nicméně tento krok lze vynechat a přidat v následném kroku léčbu inhibitorem PCSK‑9, která je násobně efektivnější.

Problémem je i přílišná adherence ke starým doporučením a přesvědčení, že kvůli titraci hypolipidemické léčby není třeba měnit zaběhnutý chod ambulance. „Problémem, proč se nedostáváme na cílové hodnoty včas, je, že včas nekonáme. Riziko recidivy IM je nejvyšší v prvním roce po propuštění z hospitalizace, a tehdy je potřeba konat co nejdříve. Víme, že pokud začneme včas, přináší to benefit,“ zdůraznil MUDr. Veselý. Ve studii z roku 2021, která se zaměřila na změnu LDL‑C během 6–10 týdnů po IM a její vliv na dlouhodobou prognózu, byli pacienti rozděleni do tří skupin: na ty, u nichž se nepodařilo LDL‑C zredukovat, ty, u nichž byla redukce o méně než 50 procent, a pacienty, u nichž se podařila redukce o více než 50 procent. Jednoznačně nejvyšší snížení MACE, mortality ze všech příčin a KV příhod bylo dosaženo u pacientů s největší redukcí LDL‑C.

Opodstatněná není ani obava z příliš nízkých hodnot LDL‑C při léčbě. Data ze studie ODYSSEY OUTCOMES ukazující MACE v závislosti na LDL‑C po čtyřech měsících od zahájení léčby potvrzují, že ve skupinách, kde byl LDL‑C snížen na méně než 0,6 a na 0,6–1,3 mmol/l, byla relativní redukce KV příhod 26 procent oproti 13 procentům u hodnot nad 1,3 mmol/l.

„Lichá je i výmluva, že většina rizikových pacientů je ve vyšším věku a tam hypolipidemická léčba už nepřináší benefit. Právě starší pacienti jsou však ti, které máme dominantně v sekundární prevenci. Zatímco u statinů v primární prevenci se hledaly důkazy obtížněji, pro sekundární prevenci analýza dat ze studie ODYSSEY OUTCOMES potvrzuje, že léčba inhibitorem PCSK‑9 i u starších pacientů navodila významnou redukci všech kompozitních cílů, podobně jako u pacientů mladších. Zatímco u pacientů mladších 65 let byla relativní redukce rizika výskytu sledovaných kardiovaskulárních příhod 11 procent, u pacientů ve věku ≥ 65 let dosáhla 22 procent. Absolutní riziko bylo sníženo v kohortě pod 65 let o 0,91 procenta, ale u pacientů ve věku ≥ 65 let o 3,88 procenta. U starších lidí nám léčba přináší čtyřikrát větší benefit než u populace mladší [3]. Obdobně je to i s celkovou mortalitou, která byla u starších skupin významně ovlivněna. Až do věku nad 90 let máme důkazy, že léčba alirokumabem z hlediska redukce KV příhod přináší benefit. Víme tedy, že čím starší pacienti, tím méně jich musíme léčit, abychom dosáhli odvrácení jedné kardiovaskulární příhody,“ uzavřel MUDr. Veselý.

Reference:

1. Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, et al.; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL‑cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017;390(10106):1962–1971.
2. Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Risk After Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):133–144.
3. Sinnaeve PR, Schwartz GG, Wojdyla DM, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Effect of alirocumab on cardiovascular outcomes after acute coronary syndromes according to age: an ODYSSEY OUTCOMES trial analysis. Eur Heart J. 2020;41(24):2248–2258.
4. Jukema JW, Szarek M, Zijlstra LE, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab in Patients With Polyvascular Disease and Recent Acute Coronary Syndrome: ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2019;74(9):1167–1176.
5. Ray KK, Colhoun HM, Szarek M, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effects of alirocumab on cardiovascular and metabolic outcomes after acute coronary syndrome in patients with or without diabetes: a prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):618–628.
6. Ostadal P, Steg PG, Poulouin Y, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Metabolic risk factors and effect of alirocumab on cardiovascular events after acute coronary syndrome: a post‑hoc analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):330–340.
7. White HD, Schwartz GG, Szarek M, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Alirocumab after acute coronary syndrome in patients with a history of heart failure. Eur Heart J. 2022;43(16):1554–1565.
8. Ridker PM, Moorthy MV, Cook NR, et al. Inflammation, Cholesterol, Lipoprotein(a), and 30‑Year Cardiovascular Outcomes in Women. N Engl J Med. 2024;391(22):2087–2097.
9. Bhatt D, Khan I, Koumas A, et al. Lower rate of ischemic events with PCSK9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease but without prior ischemic events. Eur Heart J. 2024;45(Suppl 1):ehae666.1331.
10. Goodman SG, Steg PG, Szarek M, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Safety of the PCSK9 inhibitor alirocumab: insights from 47 296 patient‑years of observation. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2024;10(4):342–352.
11. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, et al.; DA VINCI study. EU‑Wide Cross‑Sectional Observational Study of Lipid‑Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2021;28(11):1279–1289.