Jak je to s progresí u roztroušené sklerózy, mění odborníci názor?

Švédský Stockholm hostil 11.–13. září účastníky 35. kongresu ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis). Sympozium společnosti Novartis nenechalo přítomné na pochybách, jak se pohled na roztroušenou sklerózu (RS) s rozvojem znalostí o patofyziologii a s novými poznatky z klinických hodnocení mění.

Roztroušená skleróza je závažné onemocnění charakterizované chronickým zánětem centrální nervové soustavy (CNS). Pacienta postihuje jak fyzicky, tak psychicky, výrazně ovlivňuje jeho soběstačnost a kvalitu života. Včasná intervence hraje ve vývoji nemoci a v prognóze zásadní roli. Průběh nemoci může být značně variabilní.

U většiny pacientů je diagnostikována remitentní‑relabující forma RS (RR RS). Ataky nemoci jsou následovány kompletní nebo částečnou remisí. V průběhu onemocnění většina nemocných postupně přejde do sekundárně progresivní fáze (SP RS), kdy se nestřídá období zhoršení a remise, ale dochází k progresivnímu zhoršování neurologického deficitu s postižením nervových funkcí a kumulací disability (graf 1) [2].

Zhruba 15 procent nemocných postihuje progresivní průběh již od počátku, zde mluvíme o primárně progresivní formě (PP RS). Nejsou přítomny relapsy, dochází k pozvolnému nárůstu neurologického postižení. Není zcela jasné, zda se jedná o samostatnou formu RS, nebo zda ji lze přiřadit k SP RS [1].

Co řídí progresi

Pozornost sympozia byla soustředěna právě na otázky, jaké patologické procesy řídí progresi, kdy progrese začíná a jak je možné ji identifikovat. S lepším porozuměním patofyziologii je možné vysledovat probíhající děje a také ovlivnit možné výstupy.

Profesorka Eva Kubala Havrdová (MS centrum při Neurologické klinice VFN, Praha) připomněla dosavadní pohled na dvě fáze onemocnění; časná fáze RS charakterizovaná zejména zánětlivým procesem s porušením hematoencefalické bariéry a přestupem T a B buněk do CNS s tvorbou nových lézí. V progresivním stadiu onemocnění pak pomalé zvětšování již existujících lézí, přetrvávající zánět, extenzivní demyelinizace a difuzní postižení šedé hmoty. Patologické procesy jsou zde kompartmentalizované za hematoencefalickou bariérou s nižším pronikáním imunitních buněk do CNS.

Patologie RR RS a SP RS se liší, je možné je klinicky odlišit a z nálezů na magnetické rezonanci (MR) mnohé vyčíst (graf 2) [3]. Zobrazovací techniky hrají v managementu RS významnou roli [4]. Zobrazení MR je zásadní při stanovení diagnózy, má prediktivní význam a lze díky němu sledovat odpověď na léčbu; přineslo a přináší nové poznatky o patofyziologii RS.

Přechod do sekundárně progresivní formy

Odborníci si kladou otázku, zda je v mozku možné odhalit jakýsi „přepínač“, kdy dojde k přechodu do progresivní fáze, a zda se jedná o jedno onemocnění. Za patologii asociovanou s progresivní RS a dlouhodobým zhoršováním je považována akcelerovaná atrofie mozku jako hlavní příčina ireverzibilní neurologické disability [1,5]. Již v čase stanovení diagnózy je možné nalézt známky neurodegenerace [6], na druhou stranu je možné po letech od počátku nemoci zaznamenat na okraji lézí zánět. Tvorba černých děr a mozková atrofie jsou děje, které probíhají od počátku onemocnění [1], a neurofilamenta, jejichž hodnoty monitorujeme jako ukazatele zničených axonů, nejsou znakem pouze progresivní formy onemocnění. Na rostoucím neurologickém postižení, které se s progresí zvyšuje, se podílejí různé mechanismy. Za podstatu onemocnění je považována imunitní reakce proti strukturám CNS. Za další mechanismy neurodegenerace, které mohou působit v součinnosti, jsou považovány tvorba reaktivních sloučenin kyslíku a dusíku, poškození mitochondrií s poškozením tvorby energie, intraaxonální akumulace Ca2+ či aktivace katabolických enzymů s proteolytickou degradací.

Prediktivní markery neurodegenerace

V době diagnózy je snaha rozeznat určité prediktivní markery, které by napověděly, jaký lze předpokládat vývoj onemocnění v delším časovém horizontu. Za znaky časné neurodegenerace lze považovat vysoké hodnoty neurofilament, velký počet lézí, přítomnost černých děr a akcelerovanou atrofii v čase stanovení diagnózy, neúplné zotavení po první atace (reziduální příznaky) a také cerebelární a motorické příznaky na počátku onemocnění.

Neurodegenerace je přítomna od počátku onemocnění [6], se zánětem je asociována a vede k ireverzibilnímu poškození nervové tkáně. Léčba, kterou máme k dispozici, působí preventivně, proto je tak důležité ji zahájit včas, připomněla profesorka Kubala Havrdová. Nervová tkáň má určité rezervy, které se u jednotlivců liší, a do určité míry je schopna poškození kompenzovat, ale po překročení určitého prahu poškození progreduje a je ireverzibilní. K rozpoznání přechodu RR RS do SP RS je třeba nemocného pečlivě klinicky sledovat. Vedle objektivních ukazatelů (počet lézí, stupeň disability podle hodnocení na škále Expanded Disability Status Scale [EDSS], testy kognitivních funkcí aj.) je třeba si všímat subjektivního vnímání nemoci a hodnocení kvality života.

Zánětlivé procesy vedou k demyelinizaci a axonální ztrátě. Bylo prokázáno, že progrese je započata hned na začátku, probíhá po celou dobu a je nezávislá na klinických relapsech [5]. Program EPIC si dal za cíl sledovat průběh RS u aktivně léčených v dlouhodobém časovém horizontu [7]. Monitoroval vývoj disability a její asociaci s klinickými a MR charakteristikami zaznamenanými od počátku sledování (změny objemu mozku, vývoj EDSS, tvorbu nových lézí a míru aktivity nemoci během léčby i vliv případné eskalace). Profesor Bruce Cree (UCSF Medical Center, San Francisco) nastínil, že krátkodobý nárůst postižení (disability) ve fázi RR RS souvisí s relapsy, nicméně nevypovídá o dlouhodobém zhoršení. Studie sledující relabující fázi onemocnění při snížení počtu relapsů zaznamenávají redukci disability. Ve fázi SP RS je disabilita důsledkem nevratné neurodegenerace.

Tichá progrese

U pacientů splňujících kritéria RR RS lze zaznamenat určité trvalé zhoršování, tzv. tichou progresi. Dle stávající definice je SP RS klasifikována jako zhoršování disability nezávislé na relapsech po dobu minimálně šesti měsíců, které navazuje na relabující formu onemocnění. Klinicky je mnohdy obtížné tento přechod zachytit. Recentní data [7] navíc ukazují, že progrese probíhá již mnohem dříve. U více než 50 procent pacientů s RR RS je doložen dlouhodobý nárůst disability bez ohledu na relapsy [7].

Dlouhodobé sledování v rámci programu EPIC ukazuje, že přechod do SP RS byl zaznamenán pouze v deseti procentech [7]. Při srovnání nemocných, u nichž se rozvinula SP RS, s pacienty s tichou progresí u RR RS byly u SP RS zaznamenány vyšší počáteční skóre disability (EDSS), delší trvání nemoci a skóre závažnosti (MMMS), jinak nebyly mezi skupinami zjištěny rozdíly [7]. Odborníci se shodli na tom, že patologické procesy začínají mnohem dříve, než jsou klinicky zachytitelné. Profesor Gavin Giovannoni (Queen Mary University of London, Londýn) na kazuistice pacientky s radiologicky izolovaným syndromem, u níž se během tří let sledování rozvinula RS, připomněl, že bychom neměli na onemocnění pohlížet pouze klinickým pohledem, který se ukazuje v patologických procesech jako opožděný a nedostatečný (schema) [9].

Ze své profesní zkušenosti také zdůraznil, že zhoršení nemoci zachycené lékařem se může významně lišit od toho, jak onemocnění vnímá pacient. Poskytuje informaci v určitém čase, změny zachycené nemocnými jsou často drobné, týkají se jednotlivých příznaků [10]. Roli hrají samozřejmě i emocionální aspekty. S pacientem je třeba vést otevřený dialog a všímat si i neparných změn a známek progrese. Profesorka Kubala Havrdová připomněla, že někteří pacienti se obávají změny/eskalace léčby a o zhoršení si netroufají mluvit. Informace je potřeba sbírat a následně se rozhodnout, jak s nimi naložit.

Lékaři stále hledají nové možnosti léčby. Sledování pacientů léčených natalizumabem ukázalo, že zhoršování symptomů a nárůst disability v období RR RS souvisí asi ze 66 procent s progresí nezávislou na relapsech (progression independent of relapse activity, PIRA) [11]. Zatím jedinou léčbu schválenou americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k terapii aktivní SP RS představuje siponimod (Mayzent), který selektivně cílí na sfingosin‑1‑fosfátové receptory S1P1 a S1P5 a moduluje jejich aktivitu. Redukuje atrofii šedé hmoty, která je klíčová v progresi disability i kognitivním deficitu. Data ze studie EXPAND [12] a následné post hoc analýzy potvrzují signifikantní přínos siponimodu, zlepšení fyzických i kognitivních funkcí u nemocných se SP RS. Preklinická data naznačují možné remyelinizační schopnosti siponimodu [13]. Čas ukáže, jak se bude dál vyvíjet léčba progresivních forem RS.

Literatura

1. Correale J, Marrodan M, Ysrraelit MC. Mechanisms of Neurodegeneration and Axonal Dysfunction in Progressive Multiple Sclerosis. Biomedicines 2019;7: doi: 10.3390/biomedicines7010014. 2. Flachenecker P. Disease‑modifying drugs for the early treatment of multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2004;4:455−463. 3. Fox RJ, Cohen JA. Multiple sclerosis: the importance of early recognition and treatment. Cleve Clin J Med 2001;68:157–171. 4. Sicotte NL. Neuroimaging in multiple sclerosis: neurotherapeutic implications. Neurotherapeutics 2011;8:54−62. 5. University of California, San Francisco MS‑EPIC Team, Cree BAC, Hollenbach JA, Bove R, et al. Silent progression in disease activity‑free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2019;85:653−666. 6. Novakova L, Axelsson M, Malmeström C, et al. Searching for neurodegeneration in multiple sclerosis at clinical onset: Diagnostic value of biomarkers. PLOS ONE 2018;13:e0194828. 7. University of California, San Francisco MS‑EPIC Team:, Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, et al. Long‑term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol 2016;80:499−510. 8. Lorscheider J, Buzzard K, Jokubaitis V, et al. Defining secondary progressive multiple sclerosis. Brain 2016;139:2395–2405. 9. Giovannoni G. The neurodegenerative prodrome in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2017;16:413−414. 10. Katz Sand I, Krieger S, Farrell C, Miller AE. Diagnostic uncertainty during the transition to secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014;20:1654−1657. 11. Kappos L, Butzkueven H, Spelman T, et al on behalf of the TYSABRI Observational Program [TOP] Investigators. Real‑world data from over 10 years in the TYSABRI® Observational Program: long‑term safety and effectiveness of natalizumab in relapsing‑remitting multiple sclerosis patients. ECTRIMS Online Library. Oct 11,2018;228751;P908. 12. Kappos L, Cree B, Fox R, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double‑ blind, randomized, phase 3 study. Lancet 2018;391:1263–1273. 13. Martin E, Urban B, Beerli C, et al. Siponimod (BAF312) is a potent promyelinating agent: preclinical mechanistic observations. ECTRIMS Online Library. Sep 13,2019;278577;P1376.

Zdroj: MT