Jak na kardiovaskulární bezpečnost antidiabetik

Přípravky pro terapii diabetu schválené úřadem FDA jsou indikovány ke zlepšení kontroly glykémie. Avšak i když je zvýšená glykémie spojena s vyšším rizikem kardiovaskulárního onemocnění, jež je hlavní příčinou smrti u diabetiků, je obtížné prokázat, že pokles glykémie kteroukoli léčebnou strategií přináší přímý kardiovaskulární benefit.

Vzhledem k tomu, že diabetes 2. typu je chronické progresivní onemocnění, je z klinického hlediska důležité disponovat efektivními léky s vyššími nároky na bezpečnost. Schválení nových antidiabetik vedlo od roku 1995 k rozšíření terapeutického arsenálu o množství léků z celkem osmi nových tříd, přičemž do té doby bylo po desetiletí možné sáhnout pouze po inzulinu či podat sulfonylureu.

O bezpečnosti antidiabetik chybí dostatek informací

„Ačkoli kontrola metabolismu v rámci léčby se zlepšila a prevalence komplikací diabetu ve formě terminálních stadií renálních onemocnění či ztráty zraku byla redukována, kardiovaskulární a další rizika spojená s dlouhodobou aplikací mnoha těchto léků nejsou stále podrobně prostudována, a proto volba bezpečného léku z tohoto pohledu je stále obtížná,“ poznamenala autorka editorialu Allison B. Goldfineová, ředitelka Clinical Research při Joslin Diabetes Center a docentka na Harvard Medical School. Podle ní přitom v poslední době vzrůstají obavy, že některá antidiabetika mohou nést vyšší kardiovaskulární rizika, než se původně předpokládalo.

Nedávná metaanalýza klinických studií s rosiglitazonem (Avandia) poukázala na zvýšené rizko myokardiální ischémie (odds ratio 1,43) a podnítila diskusi, zda by se studie dlouhodobých kardiovaskulárních rizik neměly stát pevnou součástí schvalovacího procesu antidiabetik. Někteří odborníci v této souvislosti rovněž zpochybňují bezpečnost starších léků, zejména sulfonylurey, jejíž podání je podle dvou dřívějších studií také spojeno s vyšším kardiovaskulárním rizikem. Mezitím nedávná studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) demonstrovala, že strategie zaměřená na razantní redukci glykémie k téměř normálním hodnotám byla spojena se zvýšenou mortalitou pacientů. Naproti tomu studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: A Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) žádné změny v mortalitě neodhalila. I to je důvod, proč v této oblasti panuje určitá nejistota.

„Protože však realizace studií kardiovaskulárních rizik jsou finančně i časově náročné, mnozí experti se obávají, že by v případě jejich začlenění do schvalovacího procesu došlo ke značnému zpoždění ve vstupu nových léčiv na trh a v neposlední řadě i k potlačení vývoje dalších nových přípravků,“ míní Goldfineová.

FDA získala větší pravomoce

Novelizací zákona – FDA Amendments Act z roku 2007 – byly americkému regulačnímu úřadu přiznány vyšší pravomoce pro regulaci léků po jejich iniciálním schválení, včetně postmarketingových klinických studií, úprav souhrnné informace o léku a restrikcí v jejich distribuci a aplikaci.

FDA dnes může na výrobci léku i po jeho schválení požadovat předložení návrhů designu bezpečnostní studie a podávání potřebných hlášení nežádoucích účinků v zájmu udržení schváleného statutu léku. Neplnění stanovených požadavků pak může vést k restrikci nebo i ke stažení léku z trhu. „V každém případě si musejí být lékaři vědomi, že u nejnovějších léků lze očekávat omezenější informace o jejich bezpečnostním profilu,“ podotkla Goldfineová.

Nejvhodnější jsou klinické studie

V současné době probíhá monitoring nežádoucích účinků léků pomocí pasivních systémů postmarketingové surveillance. Vyplňují se například tzv. MedWatch formuláře. I přes nedostatek uniformity mohou být tyto systémy k detekci nežádoucích reakcí užitečné, vzhledem k nedostatečné komparaci a absenci randomizace přinesou zřejmě jen málo potřebných infomací. Aktivní postmarketingová surveillance využívající velké a kompatibilní registry pacientů od zdravotních pojišťoven nebo poskytovatelů zdravotní péče se stává stále běžnější. I když i tato aktivní sledování mají své limity hlavně v tom, že při nich nedochází k randomizaci a poskytované informace jsou nekompletní, umožňují vyhodnocovat definovanou populaci.

„Jedině klinické studie však nabízejí randomizaci s absencí zkreslení a systematické a spolehlivé zachycení sledovaných příhod, zajistí potřebnou dobu trvání sledování léku i řádnou aplikaci stanovených dávek po stanovenou dobu, aby bylo možné vyhodnotit poměr riziko–benefit,“ upozornila Goldfineová.

Dvoustupňový proces hodnocení

Poradní výbor FDA proto uvažuje o dvoustupňovém procesu hodnocení kardiovaskulárního rizika nových antidiabetik. Nejprve by se mělo přikročit k randomizované studii sledující kardiovaskulární příhody před schválením léku k vyloučení neakceptovatelného horního konfidenčního limitu pro hazard ratio. Po jeho schválení by navazovala dlouhodobější a větší studie, která by měla přesněji stanovit bezpečnostní rozmezí léku.

„V rámci tohoto přístup lze také demonstrovat výhody nového léku oproti srovnatelnému konkurenčnímu přípravku,“ uvedla Goldfineová. Jestliže se podle ní přikročí ke zkrácené předběžné studii, ovšem s dostatečným počtem zachycených příhod, pro vlastní hodnocení by měla být realizována dlouhodobější studie v populaci nemocných se zvýšeným rizikem (například u diabetiků, kteří již prodělali infarkt myokardu, bypassovou operaci nebo implantaci stentu či trpí akutním koronárním syndromem). Takoví pacienti se totiž vyznačují vyšší vulnerabilitou, a proto je u nich méně pravděpodobná tolerance nežádoucích účinků. Velikost a trvání studie zabývající se antidiabetiky musí záviset na molekulárním mechanismu účinku léku a jeho typu, stejně tak i na výskytu nežádoucích účinků zjištěných během testů in vitro a v experimentu. Nakonec je třeba pečlivě zvážit i výběr srovnávacího léku. „Vzhledem k absenci jednotného scénáře pro tyto studie musejí farmaceutické firmy úzce s FDA spolupracovat na individuálním programu,“ napsala Goldfineová.

Poradní výbor FDA se shodl také na tom, že pro kladné posouzení klinického přínosu antidiabetického léku by klinické studie měly být designovány spíše tak, aby vyloučily neakceptovatelně zvýšené kardiovaskulární riziko, než aby byly nuceny demonstrovat kardiovaskulární benefit.

Sledujme i jiné parametry než glykémii

Lékaři tedy čelí dilematu v oblasti aplikace nových přípravků u diabetiků, u nichž je přítomno vysoké kardiovaskulární riziko. Léky, u nichž jsou k dispozici data dlouhodobého bezpečnostního profilu, by měly být preferovanou volbou. Současně je třeba sledovat informace o nových přípravcích. „Musíme mít také na paměti, že optimální terapie diabetu zahrnuje nejen redukci glykémie, ale také management koncentrace lipidů, krevního tlaku a destičkové agregace, což může dohromady dramaticky redukovat výskyt kardiovaskulárních příhod,“ uzavřela Goldfineová.

Zdroj: