Jak odhalit skrytou progresi roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza (RS) patří mezi tematické stálice neurologických kongresů. Nejinak tomu bylo i na virtuálním kongresu EAN 2020. Společnost Novartis pověřila Jonathana McCrea, irského novináře, aby moderoval diskusi mezi odborníky a zástupci pacientů. V posledních letech se ukazuje, že není snadné zachytit počátek progrese, protože probíhá do určité doby skrytě, nemusí se projevit zhoršením EDSS, ale své příznaky může mít. Jak je vystopovat, to byl úkol pro odborníky tohoto živého panelu.

Své příspěvky postupně přednesli a diskuse se zúčastnili profesor João Cerquiera (Braga, Portugalsko), profesor Ralf Gold (Bochum, Německo), profesor Robert Shin (Washington DC, USA) a pacient Aidan Larkin (Dublin, Irsko).

Měnící se konverzace

V úvodu přednášky profesora João Cerquiery položil moderátor důležitou otázku: Co podle vás v rozhovoru s pacientem chybí?

Podle profesora Cerquiery chybějí dvě věci. Prvním je chápání RS jako onemocnění, které postihuje celý centrální nervový systém. Druhou, relativně novou věcí je partnerství mezi lékařem a pacientem při managementu RS.

RS nemoc celé CNS

O RS někdy uvažujeme jako o nemoci týkající se pouze určitých buněk. RS však postihuje jak bílou, tak šedou mozkovou hmotu, míchu, optický nerv a další struktury, z čehož vyplývá velmi široké spektrum symptomů. Tuto skutečnost jsme ještě nezařadili do naší klinické praxe a nevysvětlujeme pacientovi, jak komplexní choroba RS je. Musíme mu říct, že RS může působit potíže s močovým měchýřem, střevy či kognicí, bolest, změny citlivosti, poruchy vizu, závratě a další.

Často se upíráme jen na NEDA, což je revoluční pojetí cíle léčby, ale nezahrnuje široké spektrum potíží, které mohou svědčit o aktivitě onemocnění. Jsou pacienti, kteří mají stabilní EDSS, stabilní nález na MRI, ale při cílených otázkách pak udávají, že cítí mravenčení, mají divné pocity v končetinách, hůře se soustředí než před rokem, ujdou kratší vzdálenost. Takoví pacienti jsou podle kritérií NEDA stabilní, ale oni pravděpodobně stabilizovaní nejsou. Tyto skutečnosti musíme vzít v potaz při klinické rozvaze o léčbě a diskutovat o nich s pacientem jako s partnerem.

Partneři: lékař a pacient

Partnerství je nová úroveň managmentu RS. Musíme být více otevření a pravdiví jeden k druhému, upozornil profesor Cerquiera. Pacienti mohou své příznaky podceňovat nebo je nemusejí dávat do souvislosti s RS. Proto jim musíme říkat, že každý příznak se počítá. Pro léčbu RS je nutné získat multidisciplinární tým, protože cílem není samotná léčba, ale pomoc pacientovi.

Pokud komunikujeme otevřeně, často zjišťujeme, kolik potíží pacient má. A všechny příznaky je nutné zohlednit v léčebném algoritmu. Po dlouhé roky jsme se báli vidět tyto signály progrese, protože jsme neměli účinné léky pro sekundárně progresivní RS, uzavřel profesor Cerquiera.

Při obšírnějším hodnocení symptomů RS je důležité mít nástroj, podle něhož lze vést rozhovor. Pro posuzování kognice máme Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Dalším může být MS Impact Scale. Velmi zajímavou a účinnou pomocí je dotazník MSProDiscuss, který je k dispozici online a umožňuje sledovat vývoj příznaků u jednotlivých pacientů v reálném čase.

Více než oči vidí

Profesor Ralf Gold zhodnotil význam klinicky němé progrese RS. Existují dva zcela odlišné konvenční fenotypy RS. První začíná pravděpodobně radiologicky izolovaným syndromem (RIS), první ataku pak hodnotíme jako klinicky izolovaný syndrom (CIS), následuje remitentní‑relabující forma RS (RR RS), která často po deseti až patnácti letech pokračuje sekundární progresí (SP RS). Druhým fenotypem je primárně progresivní RS (PP RS), jejíž klasifikace se v různých zemích liší. V některých nepřipouštějí existenci atak (podle inovovaných Mc‑ Donaldových kritérií), v jiných jen ojedinělý relaps. Konstantním znakem však je setrvalá progrese disability.

Nové paradigma RS

V současnosti se přichází s novým schématem průběhu RS: relabující a progresivní formy jako překrývající se fenotypy. S příchodem léčby vycházející z deplece B lymfocytů jsme dostali do rukou účinný nástroj k redukci relapsů, a to až o 75 procent, uvedl profesor Gold.

Pacienti, kteří jsou bez relapsů a se stabilním nálezem na MRI, mohou spadat do kategorie překrývajícího se fenotypu. Jak je známo už po dvě desetiletí, jak relapsy, tak progrese jsou způsobeny zánětem, při němž dochází zpočátku k poškození axonů v důsledku akutního zánětu při relapsu a později k demyelinizaci při chronifikaci zánětu. Chronický zánět následně vede k sekundární neurodegeneraci. Na pozadí všech těchto změn je také stárnutí, v jehož důsledku dochází ke ztrátě neuroplasticity mozku.

K progresi RS může docházet ve spojitosti s relapsy (relaps‑associated worsening, RAW) nebo bez souvislosti s relapsy (progression independent of relaps activity, PIRA), což je pravděpodobně podkladem klinicky němé progrese.

Důvody pro časnou léčbu progrese

Do CNS přicházejí aktivované T a B lymfocyty z krevního řečiště přes hematoencefalickou bariéru. Ektopické nahromadění lymfoidních buněk na vnitřní stěně mening udržuje autoreaktivní odpověď v blízké tkáni. K fagocytóze a oxidativnímu poškození aktivovanou mikroglií dochází v okrajích chronických aktivních lézí. Tato zjištění by měla vést ke změně léčebných paradigmat.

Samotné relapsy nemusejí být spojené s dlouhodobým zhoršením disability, může nastat kompletní úzdrava bez následného neurologického deficitu a bez zhoršení nálezu na MRI. Atrofizace mozku je u stabilizovaných pacientů bez relapsů srovnatelná s věkem podmíněným úbytkem mozkové tkáně. U nemocných s relapsy, ale bez klinického zhoršení, a u pacientů bez relapsů, ale se zhoršením klinického stavu pokračuje atrofie zhruba dvakrát rychleji. Nejrychlejší atrofizaci vykazují nemocní s relapsy a zhoršením (Cree BAC, et al., Ann Neurol 2019;85:653–666).

Podle profesora Golda je nutné pohlížet na RS jako na trvale progredující onemocnění od samého počátku. Němá progrese začíná v nejranějších stadiích, je nezávislá na četnosti relapsů a je spojena se zrychlenou atrofizací mozku. Z toho vyplývá, že vysoce účinná léčba, která je zacílena na zánětlivý proces i na neurodegeneraci, může zpomalit progresi disability a zlepšit dlouhodobé klinické výsledky u pacientů se SP RS (Cree BAC, et al., Ann Neurol 2019;85:653–666).

Biomarkery kvantifikovatelné a subjektivní

Otázka pro profesora Roberta Shina zněla, zda máme biomarkery, které by odkryly klinicky němou progresi RS. Hovoří se o neurofilamentech nebo o optické koherenční tomografii. Existují studie využívající analýzy MRI kvantifikující úbytek šedé hmoty nebo atrofii thalamu. „Jak zmínil profesor Cerquiera, velice důležité je sebeposouzení pacientem,“ řekl profesor Shin. Profesor Cerquiera jej doplnil, že by bylo nutné zařadit do běžné klinické praxe softwarové aplikace, které umožní rutinní kvantifikaci mozkových změn. Základem zjištění klinicky němé progrese však zůstanou symptomy, které pozoruje nemocný. I když tyto příznaky neumíme kvantifikovat, nemají být přehlíženy, protože mohou signalizovat, že RS není pod kontrolou. Zhoršení výsledku v SDMT, tedy zhoršení kognitivních funkcí, může poukazovat na progresi, která zatím nemá jiné projevy. Zhorší‑li se SDMT o čtyři body, mělo by následovat kompletní neuropsychické vyšetření.

Nezávislost pacienta: význam včasné léčby

Profesor Robert Shin zdůraznil, že časná léčba je důležitá ve všech stadiích RS. V současnosti máme dostatek léčebných možností, což neplatilo v době, kdy jsem studoval medicínu, upozornil profesor Shin. V posledních letech se portfolio léků obohatilo i o přípravky, které jsou účinné u progresivních forem RS. Otázkou však zůstává výběr správného léku pro konkrétního pacienta. Jakmile je zjištěna progrese RS, měla by být tato skutečnost terapeuticky zohledněna. Mění se i populace pacientů s RS, jejich průměrný věk nyní se pohybuje kolem 50 let a nemocní se dožívají vyššího věku.

Léčbou progresivních forem se mírní vývoj nálezu na MRI, ale pro pacienty je důležitější skutečnost, že zpomalení progrese znamená uchování funkcí. Většina léčivých přípravků je schválena pro terapii RR RS, ale poslední překvapivá zjištění, o nichž referoval profesor Gold, hovoří o překryvu RR RS s progresivními formami. Nevíme však, v jakém časovém horizontu k překryvu u konkrétního pacienta dochází. K progresi však dochází dříve, než jsme si v minulosti mysleli. Známkou progrese je například přítomnost lehkých řetězců neurofilament jak v mozkomíšním moku, tak v krevním séru. OCT a měření tloušťky retinální vrstvy může mnohé napovědět. Z dalších markerů progrese lze jmenovat MRI, objem mozku, ztenčení šedé hmoty, atrofii thalamu a corpus callosum. Tato sledování by měla vést k včasnému odhalení progrese a včasné léčbě progresivní RS, z které pacienti profitují.

RS v době COVID‑19

Profesor Gold uvedl, že poprvé za 30 let nyní zaznamenal nižší výskyt infekce u pacientů s RS než u běžné populace. Zdá se, že toto autoimunitní onemocnění vykazuje částečnou protektivitu proti SARS‑CoV‑2. Jak bylo nedávno uveřejněno, COVID‑19 je zánětlivé onemocnění cév. Mnoho přípravků DMD, kterými jsou pacienti s RS léčeni, snižuje zánětlivou odpověď, a tudíž i rozvoj vaskulitidy.

Profesor Shin k tomu podotkl, že pacienti s RS jsou obvykle náchylnější k infekcím, ale na druhou stranu DMD brání rozvoji těch zánětlivých změn, které jsou u COVID‑19 sekundární. Pouze jeden z pacientů profesora Shina onemocněl COVID‑19. Od kolegů z Evropy však ví, že pacienti s RS nejsou mezi ohroženou populaci jako například starší lidé s komorbiditami.

Názor pacienta

Z komentářů Aidana Larkina vyplynulo, že pacienti potřebují časný a dostatečný přístup ke kvalitní léčbě RS. Oceňují otevřenou komunikaci, a to i s přizváním rodinných příslušníků. Obávají se zhoršení nálezů na MRI, strachují se, jakou formu RS mají, zda „hodnou“ RR RS, nebo špatnou (progresivní formy). Neuvědomují si, že RS je progresivní onemocnění od samého začátku a že záleží na léčbě a dodržování terapeutického režimu, jak se bude jejich RS vyvíjet. Největším přáním je zůstat co nejdéle samostatným bez nutnosti podpory okolí v běžných denních aktivitách.

Uznal, že nové paradigma překryvu RR RS a progresivní RS může být bez vysvětlení pro mnoho pacientů frustrující, ale že je nutné s pacienty hovořit naprosto otevřeně a pravdivě.

Zdroj: MT