Jak plout s Kolumbem do Indie a objevit Ameriku?
V současném postmoderním světě sofistikovaných léčebných technologií a možností biologické léčby, které indikujeme na základě výsledků řady detailně propracovaných klinických studií, už neuvažujeme o tom, co nás vlastně prapůvodně přivedlo ke studiu medicíny. Trochu jsme zapomněli na dobrodružství Lovců mikrobů, které jsme večer četli pod peřinou, a rozhodně nepočítáme s možností, že by ještě v dnešní době mohly komukoliv z nás zplesnivět Petriho misky tak, abychom zcela náhodou objevili penicilin jako sir Alexander Fleming. V onkologii jsme zvyklí bloudit v lese klinických studií a hledat podklady pro evidence based léčebné postupy. A přece přes všechny dopředu naplánované analýzy a vyvážené designy onkologických studií může do jejich výsledku vstoupit náhoda a z ní plynoucí překvapení. To je příklad nedávno publikované rakouské studie Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG)-12 (1), sponzorované firmami AstraZeneca a Novartis. Jejím cílem bylo potvrdit předpoklad, že použití inhibitorů aromatázy, tedy konkrétně anastrozolu, je i v léčbě premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu efektivnější než užití tamoxifenu, jak prokázala řada studií u pacientek s nádorem prsu po menopauze. Protože nejvýznamnějším nežádoucím účinkem těchto přípravků je akcelerace osteoporózy, což by u mladých nemocných mohl být zásadní problém, byla léčba v obou ramenech jak s tamoxifenem, tak i s anastrozolem vždy u poloviny nemocných doplněna léčbou bisfosfonátem – kyselinou zoledronovou, která se úspěšně využívá v léčbě kostních metastáz. Výsledek studie u 1 803 premenopauzálních pacientek nepotvrdil původní předpoklad, že anastrozol přidaný ke goserelinu zlepšuje léčebné výsledky proti tamoxifenu s goserelinem po tři roky v rámci zajišťovací léčby. Ať byly nemocné léčeny anastrozolem nebo tamoxifenem, měly stejnou dobu bez nemoci (DFS), stejnou dobu do recidivy nemoci (RFS) i stejné celkové přežití (OS). Polovina nemocných v obou ramenech byla randomizována k aplikaci zoledronátu 4mg intravenózně každých šest měsíců po tři roky. Přidání zoledronátu významně zlepšilo období bez nemoci. Riziko progrese nemoci v rameni se zolendronátem pokleslo absolutně o 3,2 % a relativně o 36 % (hazard ratio 0,64; 95% CI, 0,46–0,91; p = 0,01). Celkové přežití ale zoledronát neovlivnil. Riziko smrti bylo sníženo jen nesignifikantně (hazard ratio 0,60; 95% CI, 0,32 to 1,11; p = 0,11).
Tento „nečekaný“ výsledek není zas tak překvapivý pro ty, kdo se problematikou účinku bisfosfonátů zabývají dlouhodobě.V rámci studií in vitro i studií na zvířecích modelech byl postupně potvrzen antiangiogenetický účinek zoledronátu. Zoledronát také inhibuje invazi nádorových buněk a jejich migraci. Zoledronová kyselina aktivuje gama/delta T-lymfocyty a indukuje jejich dozrávání, snižuje cílené osídlení kostní dřeně nádorovými buňkami, brání adhezi nádorových buněk ke kosti a brzdí kostní resorpci. Zoledronátdále zpomaluje proliferaci nádorových buněk a indukuje jejich apoptózu. Zoledronová kyselina prokázala v řadě klinických studií inhibiční vliv na kostní metastázy.V současné době probíhá řada dalších studií, které by měly ozřejmit možný preventivní a protinádorový účinek zoledronátu nejen u karcinomu prsu, ale třeba i karcinomu prostaty (ZEUS, SUCCESS, EBCC 2008, AZURE, CZOL446GUS85, NATAN, SWOG 307, AZAC).
Už nyní ale existuje dostatek klinických důkazů o protinádorovém účinku zoledronátu na karcinom prsu. Dvě z těchto studií byly prezentovány na konferenci v San Antoniu v prosinci 2008. A to studie AZURE (Neo-Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence) (2), která zařadila 3 360 jak premenopauzálních, tak pomenopauzálních pacientek ve stadiu II a III karcinomu prsu. Předběžná data ze skupiny 205 nemocných léčených neoadjuvatně zoledronátem s chemoterapií ukazují, že přidání zoledronátu způsobuje výraznější zmenšení primárního nádoru (20,5 mm vs. 30,0 mm) než podání samotné chemoterapie (p = 0,002). Při přidání zoledronátu byla kompletní patologická remise (úplné vymizení primárního nádoru v prsu) diagnostikovaná u 10,8 % pacientek, při léčbě samotnou chemoterapií v 5,8 % (p = 0,02).Ve druhé studii ZO-FAST (Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) (3) byly léčeny pomenopauzální pacientky s hormonálně dependentním karcinomem prsu letrozolem, část dostávala zoledronát kvůli prevenci vzniku osteoporózy, při vyhodnocení výsledků bylo zjištěno, že po třech letech sledování měly pacientky léčené kyselinou zoledronovou signifikantně nižší procento recidiv karcinomu prsu.
Perzistence nádorových buněk v kostní dřeni je nezávislým negativním prognostickým faktorem pro nemocné po operaci pro karcinom prsu a zvlášť po ukončení adjuvantní léčby. Tato riziková skupina nemocných by tedy mohla profitovat z nějaké další terapie, HER-2 pozitivní pacientky z léčby Herceptinem a nadějné se zdají být i bisfosfonáty. Například v Rackově studii (4), všech 14 pacientů léčených bisfosfonáty bylo po ukončení léčby bez nádorových buněk v kostní dřeni, ale čtyři ze 14 nemocných bez terapie bisfosfonáty mělo kostní dřeň pozitivní.
Jaký je tedy praktický dopad těchto zcela nových informací? Zatím nás může jen těšit vědomí protinádorového efektu zoledronátu, který poskytujeme jako „bonus“ pacientkám léčeným symptomaticky pro generalizaci karcinomu prsu ve skeletu. Stejně jako profesorka Martine Piccart-Gebhartová soudím, že je předčasné zavádět zoledronát do rutinní plošné léčby karcinomu prsu. Probíhající studie jistě povedou k vytypování populace nemocných s karcinomem prsu, která získá z léčby zoledronátem nejvíce. Rozhodně to budou nemocné s generalizací ve skeletu, nemocné léčené pro karcinom prsu s osteoporózou a možná i ty, které mají persistující cirkulující nádorové buňky nebo nádorové buňky v kostní dřeni po ukončení zajišťovací léčby pro karcinom prsu. Není příliš obvyklé, že by se v klinických studiích odhalil protinádorový efekt léku, který měl původně jinou indikaci, i když občas se to stává (COX-2 inhibitory, statiny), někdy se vyvíjí lék jako protinádorový, a nakonec se zjistí, že je užitečnější v jiné indikaci (kardioprotektivum dextrazoxan).
Myslím, že na výsledcích studie je potěšující, že i v dokonalé mašinerii důsledně připravených klinických studií můžeme zažít překvapení. A to je na té medicíně právě tak úžasné.
Zdroj: