Jak potencovat účinek inhibitoru ACE u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií blokátorykalciových kanálů nebo diuretiky?

K maximálnímu zpomalení rychlosti ztráty glomerulární filtrace je třeba u pacientů s diabetem 2. typu a albuminurií dosáhnout krevního tlaku nižšího než 130/80 a alespoň 30% redukce albuminurie (K/DOQI Guidelines, 2007). Tohoto cíle nelze u 75 % pacientů dosáhnout monoterapií inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II (sartany).

Studie GUARD (Gauging Albuminuria Reduction with Lotrel in Diabetic Patients with Hypertension) srovnávala vliv roční léčby kombinací inhibitoru ACE benazeprilu (20 mg) a dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálů amlodipinu (5 mg) nebo kombinací benazeprilu s diuretikem hydrochlorothiazidem (12,5 mg) na krevní tlak a albuminurii u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu a albuminurií. Do studie byli zařazeni pacientis diabetem 2. typu ve věku 21–85 let, albuminurií (20–500 mg/g kreatininu) a hypertenzí (systolickým krevním tlakem 130–180 mm Hg a diastolickým krevním tlakem 80–110 mm Hg) a sérovým kreatininem < 132 μmol/l u mužů a < 114 μmol/l u žen. Pokud byli pacienti léčeni inhibitorem ACE, sartanem nebo antagonistou aldosteronu, byly tyto léky vysazeny a po třítýdenním podání placeba byli pacienti randomizováni k léčbě kombinací benazeprilu a amlodipinu nebo benazeprilu a hydrochlorothiazidu s možností zvyšovat vstupní dávku k dosažení krevního tlaku 130/80 mm Hg. Z 332 pacientů (166 v každé větvi) 65 pacientů (27 ve větvi s amlodipinem a 38 ve větvi s hydrochlorothiazidem) ukončilo studii předčasně kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí, porušení protokolu, odvolání souhlasu nebo bylo ztraceno ze sledování. Do konečného hodnocení (intention-to-treat population) byla zahrnuta část (celkem 28) z nich, u kterých bylo k dispozici alespoň jedno hodnocení po zahájení léčby.

Střední věk pacientů byl 57,7 let, cca 65 % pacientů bylo mužskéhopohlaví a cca 60 % bylo bělošské populace a 25 % černošské. Střední tlak vsedě před zahájením léčby byl v obou větvích srovnatelný 150/88 vs. 151/87 mm Hg. Pacienti byli obézní, průměrný BMI byl 35. Vstupní průměrná kalkulovaná glomerulární filtrace byla cca 90 ml/min/1,73 m2 a vstupní průměrná albuminurie byla cca 60 mg/g kreatininu. Pacienti randomizovaní k amlodipinu se od pacientů randomizovaných k hydrochlorothiazidu významně nelišili v žádném z parametrů s výjimkou vstupních koncentrací BNP (mírně ale významně nižší – 17 vs. 22 pg/ml, p = 0,0369, u pacientů randomizovaných k amlodipinu).

K dosažení predefinovaného cíle bylo nutno u 85 % pacientů dle protokolu zvýšit dávku benazeprilu na 40 mg a u 70 % pacientů bylo nutno také zvýšit dávku amlodipinu na 10 mg nebo hydrochlorothiazidu na 25 mg. Další antihypertenziva povolená k dosažení cílového krevního tlaku byla používána v obou skupinách srovnatelně často, nejčastěji šlo o metoprolol u cca 17 % pacientů. Pacienti v amlodipinové větvi užívali častěji než pacienti v hydrochlorothiazidové větvi biguanidy a léky na chronickou obstrukční plicní nemoc. Střední pokles albuminurie (medián) byl významně vyšší u pacientů léčených hydrochlorothiazidem než u pacientů léčených amlodipinem (o 72,1 % vs. 40,9 %, p < 0,001). Také absolutně klesla albuminurie v hydrochlorothiazidové větvi významně více než ve větvi amlodipinové (o 43 vs. 17,4 mg/g, p = 0,0003).

Systolickýtlak klesl o 20,5 vs. 18,8 mm Hg v amlodipinové, resp. hydrochlorothiazidové větvi (rozdíl nebyl významný). Diastolický krevní tlak klesl o 13,1 vs. 10,0 mm Hg v amlodipinové, resp. hydrochlorothiazidovévětvi (rozdíl již byl statisticky významný, p = 0,02). K normalizaci albuminurie (poklesu pod 30 mg/g) došlo také u statisticky významně většího procenta pacientů léčených hydrochlorothiazidem než u pacientů léčených amlodipinem (69,2 % vs. 47,8 %, p = 0,0004). Manifestní diabetická nefropatie se během roku sledování vyvinulajen u cca 4 % pacientů v obou větvích, bez rozdílu mezi pacienty léčenými amlodipinem a hydrochlorothiazidem. Výraznější antialbuminurický vliv kombinace benazepril a hydrochlorothiazid byl prokázán i při subanalýze podskupin pacientů podle věku, výše krevního tlaku a vstupní albuminurie. Průměrný roční pokles kalkulované glomerulární filtrace byl ale statisticky významně vyšší u pacientů léčených hydrochlorothiazidem než u pacientů léčených amlodipinem (–13,6 vs. –2,0 ml/min, p < 0,0001).

Nežádoucíúčinky byly v obou větvích poměrně vzácné a typické pro daný typ léku (např. periferní otoky u 7,8 % pacientů léčených amlodipinem a jen u 2,4 % pacientů léčených hydrochlorothiazidem), studii ukončilo kvůli nežádoucím účinkům 10,8 % pacientů léčených hydrochlorothiazidem a 5,4 % pacientů léčených amlodipinem.

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.

Inhibitory ACE nebo blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II jsou všeobecně pokládány za léky první volby u diabetiků s albuminurií.

Méně jasné je, který další lék má být přidán do kombinační léčby k dosažení cílového krevního tlaku < 130/80 mm Hg. Studie GUARD ukázala, že k redukci albuminurie dochází jak u pacientů, u kterých je k inhibitoru ACE přidán amlodipin, tak u pacientů, kde je do kombinace přidán hydrochlorothiazid. Kombinace obsahující hydrochlorothiazid byla ale z hlediska redukce albuminurie statisticky významně účinnější, ale současněbyla spojena s větším poklesem glomerulární filtrace během roční léčby.

Hydrochlorothiazid tedy na jedné straně při stejném (nebo dokonce v případě diastolického krevního tlaku menším) účinku na krevní tlak měl větší účinek antiproteinurický, ale větší pokles proteinurie byl poněkud překvapivě provázen větší ztrátou glomerulární filtrace. Mechanismus antiproteinurického účinku hydrochlorothiazidu není zcela jasný. Pokles albuminurie může být důsledkem poklesu glomerulární filtrace u pacientů léčených hydrochlorothiazidem a může také souviset s větší účinností benazeprilu v důsledku aktivace systému renin-angiotensin diuretiky navozenou hypovolémií. Délka studie a dostupná data neumožňují posoudit, zda by mohl být tento vstupní, event. střednědobý pokles glomerulární filtrace provázen její dlouhodobou stabilizací,jak tomu bylo v některých studiích s inhibitory ACE.

Zatím poměrněmalá pozornost byla věnována vlivu přívodu soli v dietě a diuretické léčby na proteinurii a progresi chronické renální insuficience. Antiproteinurický účinek inhibitorů ACE lze blokovat zvýšením přívodu soli v dietě. Účinek zvýšeného přívodu soli v dietě pak může být neutralizován přidáním hydrochlorothiazidu (Buter et al., 1998). Nedávno (Vogt et al., 2008) bylo u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin ukázáno, že omezení sodíku v dietě zvýšilo nejen antihypertenzní, ale i antiproteinurický účinek losartanu (z 30 na 55 %). Další přidání hydrochlorothiazidu vedlo k poklesu proteinurie o 70 % proti vstupním hodnotám.

Vliv léčby diuretiky na renální prognózu pacientů s chronickýmonemocněním ledvin si jistě do budoucna zaslouží další pozornost. Proteinurie je všeobecně akceptovaným renálním i kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Studie GUARD ukázala, že kombinace benazeprilu a hydrochlorothiazidu má výrazný antiproteinurický účinek, větší než kombinace benazeprilu a amlodipinu. Teprve další studie by ale měly ukázat, zda je tento antiproteinurický účinek provázen také účinkem renoprotektivním (zpomalením progrese chronické renální insuficience) a kardioprotektivním (snížením kardiovaskulární mortality a morbidity – probíhající studie ACCOMPLISH – Weber et al., 2007). Studie ONTARGET (viz výše) i GUARD ukázaly, že vztah mezi redukcí albuminurie a renoprotektivním účinkem nemusí být u pacientů s mikroalbuminurií tak jednoznačný jako u diabetiků 2. typu s manifestní proteinurií (Brenner et al., 2001) i u proteinurických pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin (Jafar et al., 2003). Otázka optimálního antihypertenziva do kombinace s inhibitory ACE a blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II zůstává tedy zatím stále otevřená a další studie zaměřené na tento důležitý problém jsou nepochybně potřebné.

Zdroj: