Jak překonat rezistenci, kvůli které selhává léčba nádorových onemocnění? Výzkum cílí na blokování dráhy kasein kinázy 1

Akutní myeloidní leukémie (AML) je zhoubné onemocnění kostní dřeně a krve spojené s narušenou produkcí normálních krvinek a hromaděním nefunkčních nezralých buněk (blastů). Označení „akutní“ znamená, že se nemoc rozvíjí rychle a bez účinné léčby se rychle zhoršuje. Navzdory novým terapeutickým možnostem zůstává úmrtnost na AML vysoká – méně než 25 procent pacientů starších 60 let přežívá pět a více let od diagnózy.

Stejně jako u mnoha jiných typů rakoviny je zásadním problémem AML schopnost nádoru stát se rezistentním, tedy nereagovat na stávající léčbu, a to i v případech, kdy byla zpočátku účinná. Současný standard léčby AML u starších pacientů, kteří nemohou podstoupit intenzivní chemoterapii, zahrnuje léčivo venetoklax, které cílí na protein Bcl‑2, jenž chrání leukemické buňky před spuštěním procesu programované buněčné smrti (apoptózy). Venetoklax se podává převážně v kombinaci s dalšími léčivy, která zvyšují terapeutickou účinnost, např. azacytidinem nebo decitabinem. Při rozvoji rezistence vůči této léčbě leu­ke­mic­ké buňky přežívají, nadále se hromadí a brání tvorbě zdravých krvinek.

Nyní se rýsuje nová naděje na překonání rezistence u AML i u některých dalších druhů nádorů. Vědci z Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity (PřF MU), konkrétně z Laboratoře buněčné komunikace, která je součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR), ve spolupráci s Laboratoří organické syntézy a medicinální chemie (výzkumnou skupinou Kamila Parucha) a Fakultní nemocnicí Brno vyvíjejí a testují novou třídu látek pro léčbu rezistentní AML a dalších onkologických onemocnění. Projekt probíhá v úzké spolupráci se spin‑off společností Masarykovy univerzity CasInvent Pharma s cílem přivést tyto látky až do fáze klinického testování u lidí.

Nově objevené sloučeniny účinně potlačují aktivitu kasein kináz 1 (CK1) – enzymů, které regulují buněčné signální dráhy, zejména ty, které buňky AML využívají pro svůj růst a přežití. Tyto sloučeniny vyvinuté vědci z PřF MU a NÚVR jsou unikátní vysokou přesností svého účinku (selektivitou) a silným potlačením aktivity (inhibicí) všech tří klíčových izoforem kasein kinázy 1 – CK1α, CK1δ a CK1ε.

Čím jsou nové molekuly výjimečné

„Látky cílené pouze na blokaci CK1α jsou zcela závislé na tom, zda je u pacienta přítomen nemutovaný protein p53, který hraje zásadní roli v buněčném cyklu a v ochraně před rakovinou. Někdy je nazýván ‚strážcem genomu‘ díky své schopnosti detekovat poškození DNA a iniciovat opravy nebo buněčnou smrt, pokud je poškození příliš velké. U pacientů s neúspěšnou léčbou AML a jiných typů rakoviny však bývá protein p53 často mutovaný. Naše látky cílené proti všem třem klíčovým izoformám CK1 mohou toto omezení překonat a cílit na širší skupinu pacientů, zejména těch s velmi špatnou prognózou v řádu několika měsíců přežití a bez možnosti jiné účinné terapie,“ říká vedoucí výzkumné skupiny Laboratoř buněčné komunikace PřF MU a NÚVR Vítězslav Bryja.

Schopnost navození procesu buněčné smrti byla laboratorně in vitro potvrzena na sérii imortalizovaných buněčných linií (jedná se o kultury, které vznikly z nádorových buněk AML pacientů, mají ale schopnost neomezeně se dělit v umělých podmínkách v laboratoři, zachovávají si své vlastnosti a slouží jako ideální model pro testování nových léčiv) i na primárních leukemických buňkách izolovaných z kostní dřeně pacientů. Dále také na zvířecích modelech AML in vivo, kdy jsou lidské buňky transplantovány do myší. Zde inhibitory CK1 blokují rozvoj leukémie a prodlužují přežití zvířat – v míře srovnatelné s nejlepšími výsledky jiných cílených terapií. V těchto modelech jsou inhibitory CK1 účinnější než samotný venetoklax a zvyšují jeho účinnost v kombinaci. A co víc, působí stejně dobře na AML buňky citlivé i rezistentní vůči venetoklaxu. Aktuálně autoři pracují i s buňkami od reálných pacientů, u kterých léčba založená na venetoklaxu selhala.

„Vysoká selektivita našich sloučenin by mohla snížit riziko toxicity, tedy nežádoucích účinků, což je zvláště důležité u starších pacientů, kteří často trpí i dalšími zdravotními problémy. To ale bude potvrzeno až v první fázi klinického testování na lidech, takže v tuto chvíli používáme tento koncept jako pracovní hypotézu založenou na již popsané vyšší selektivitě vůči nádorovým buňkám in vitro nebo na lepší snášenlivosti léčby v myších modelech,“ dodává Vítězslav Bryja.

Naděje i pro léčbu dalších nádorů

Tým Laboratoře buněčné komunikace PřF MU a NÚVR tedy potvrdil, že CK1 je důležitým cílem pro regulaci přežití nádorových buněk nejen u pacientů s AML, ale i s dalšími typy rakoviny – například v preklinickém modelu rakoviny slinivky břišní rezistentní na stávající léčbu založenou na gemcitabinu vedla přidaná inhibice CK1 k výraznému zlepšení účinnosti léčby. Podobné studie probíhají také u melanomu a karcinomu prostaty.

Autoři představili své výsledky letos v dubnu na výročním vědeckém setkání Americké asociace pro výzkum rakoviny (AACR), kde vzbudili značný zájem farmaceutických společností i akademických odborníků.