Jak si vede ocrelizumab v porovnání s jinými DMD, a navíc v době COVID‑19?
Letošní trienále odborného setkání odborníků zabývajících se demyelinizačními onemocněními (ACTRIMS/ECTRIMS 2020) se konalo ve Washingtonu virtuálně. Mnoho sympozií mělo podobu názorové diskuse. O to cennější byly e‑postery, které prezentovaly konkrétní data. O ocrelizumabu informovala celá řada posterů, z nichž vybíráme nejzajímavější. Pro všechna sdělení platí, že ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti povrchovému antigenu CD20, který je přítomen na některých vývojových stadiích B lymfocytů. Není na kmenové buňce a na plazmatické buňce.
Léčba ocrelizumabem u pacientů s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR RS) se suboptimální odpovědí na alespoň jednu předchozí terapii: dvouleté výsledky studie CHORDS (P0221)
Profesorka Bianca Weinstock‑Guttmanová (New York, USA) představila léčebné výsledky u ocrelizumabu z klinické studie fáze III (CHORDS), kam byli zařazeni pacienti po selhání alespoň jedné předchozí linie léčby disease modifying drug (DMD). Za selhání byla považována přítomnost alespoň jednoho relapsu v předchozích 26 měsících, alespoň jedna gadolinium enhancující léze nebo alespoň dvě nové nebo zvětšující se T2 léze v posledních 26 měsících. Při zařazení do studie dostali pacienti infuzi s 300 mg ocrelizumabu, druhá dávka 300 mg následovala 16. den a dále bylo 600 mg ocrelizumabu aplikováno v týdnu 24, 48 a 72. K zhodnocení stavu se přistupovalo v 96. týdnu po první aplikaci. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, kteří dosáhli NEDA 3 (bez relapsu, bez klinicky potvrzené progrese disability a bez progrese na MRI). Sekundárními cílovými ukazateli byly anualizovaný počet relapsů (ARR), změny EDSS a bezpečnostní profil. Do studie bylo zařazeno 608 pacientů s RR RS, ale 32 z nich studii nedokončilo z jiných důvodů než neúčinnost.
Stavu NEDA 3 v 96. týdnu dosáhlo 48,1 procenta pacientů. Absenci relapsů vykázalo 89,6 procenta nemocných, bez gadolinium enhancujících lézí bylo 95,5 procenta, bez nových nebo zvětšujících se T2 lézí bylo 59,5 procenta a bez klinicky potvrzené 24týdenní progrese disability bylo 89,6 procenta pacientů. V průběhu studie se objevilo celkem 71 relapsů, z toho nejvíce (36) v prvních týdnech po změně léčby. Adjustovaný ARR činil 0,046 (95% CI 0,036–0,060). U většiny nemocných bylo skóre EDSS stabilní nebo se mírně zlepšilo, k progresi došlo v necelých 16 procentech. Pacientů s alespoň jedním vážným nežádoucím účinkem bylo 7,7 procenta, vážná infekce se objevila u 1,5 procenta nemocných, ve studii nebylo zaznamenáno úmrtí.
Studie prokázala účinek ocrelizumabu u populace pacientů s RR RS se suboptimální léčebnou odpovědí na alespoň jeden předchozí DMD. Bezpečnostní profil byl konzistentní se závěry předchozích studií.
Perzistence a adherence k léčbě ocrelizumabem v reálné praxi – ad hoc analýza studie CONFIDENCE (P1063)
Profesor Sven Meuth (Münster, Německo) uvedl, že do dubna 2020 bylo na celém světě léčeno ocrelizumabem více než 160 000 pacientů s RR RS nebo s primárně progresivní RS (PP RS). Účinnost a bezpečnost byla ověřena klinickými studiemi fáze III (OPERA I a II a ORATORIO). Cílem právě probíhající postmarketingové, dlouhodobé, neintervenční, prospektivní studie CONFIDENCE je posoudit účinnost a bezpečnost ocrelizumabu v reálné praxi u pacientů s RR RS a PP RS. Studie byla zahájena v dubnu 2018, pacienti budou sledováni minimálně 30 měsíců.
Ad hoc analýza zmíněné studie ověřovala perzistenci a adherenci k léčbě ocrelizumabem. Perzistence byla hodnocena jako setrvání v léčbě bez přerušení a adherence jako medián intervalu mezi infuzemi.
Z celkového počtu 2 227 zatím vždy nově zařazených pacientů alespoň jednu kontrolu po aplikaci ocrelizumabu absolvovalo 1 614 nemocných, 80,3 procenta má RR RS a 19,7 procenta PP RS. Medián EDSS na začátku studie byl u RR RS 3,0 (95% CI 2,0–4,5) a u PP RS činil medián skóre EDSS 4 (95% CI: 3,5–6,0). Nejčastěji dostali pacienti čtyři infuze, medián expozice ocrelizumabu činil u RR RS 7,8 měsíce, u PP RS 6,9 měsíce. Pouze u malé části došlo k přerušení léčby (2,5 % u RR RS, 1,6 % u PP RS).
Perzistenci v léčbě vykázalo za 18 měsíců 96,6 procenta pacientů (RR RS: 96,3 %; PP RS: 96,7 %). To značí vysokou perzistenci i adherenci k léčbě ocrelizumabem.
Ocrelizumab ve studii fáze III (CASTING): NEDA – dvouletá data u podskupiny pacientů s RR RS se suboptimální odpovědí na předchozí DMD (P0219)
Profesor Heinz Wiendl (Münster, Německo) přidal zkušenosti ze studie CASTING, která měla podobný design jako výše uvedená studie CONFIDENCE. Primárním cílovým ukazatem byl podíl pacientů s NEDA 3 v týdnu 96. Do studie bylo zařazeno 680 nemocných s nedostatečným efektem minimálně jednoho předchozího DMD. Výchozí skóre EDSS bylo 2,1.
Po dvouletém období léčby ocrelizumabem 492 ze 658 pacientů (74,8 %) vykazovalo NEDA. Nejvyšší míra NEDA byla pozorována u pacientů, kteří byli zařazeni pouze kvůli aktivitě na MRI (80,6 %). Podíl nemocných s NEDA, kteří byli zařazeni do studie jen na základě relapsů, činil 75,1 procenta. Podíl pacientů s NEDA se změnami na MRI a relapsy činil 70,5 procenta. U 80,4 procenta nebyla pozorována klinická aktivita, 89,9 procenta pacientů nemělo relapsy. Bez aktivity na MRI bylo 91,5 procenta a bez 24týdenní klinicky potvrzené progrese disability bylo 87,5 procenta.
Perzistence a adherence k léčbě ocrelizumabem v reálné praxi v porovnání s jinými DMD pro RS – 18měsíční sledování v USA (P0897)
Natalie Engmannová, ekonomka Genentechu (San Francisco, USA), přednesla na základě informací z databáze komerčního pojištění v období mezi 1. dubnem 2017 a 30. září 2018, jak vypadá srovnání adherence a perzistence k léčbě ocrelizumabem s dalšími skupinami léků: injekčními léky, perorálními přípravky a jinými infuzními léky.
Perzistence byla definována jako neexistence switche k jiným DMD a doba kratší než 60 dní bez expozice léku. Jako non‑perzistentní byli hodnoceni pacienti, kteří léčbu úplně vysadili. Adherence byla hodnocena jako podíl pokrytých dnů (proportion of days covered, PDC), což je počet dní, kdy měl pacient k dispozici léky podle uplatnění receptu v lékárně bez „překryvu“ doby, kdy měl léky ještě z předchozí preskripce. Za adherentní byli považováni pacienti s vyšším než 80% PCD.
Do studie bylo zařazeno 4 587 pacientů, 1 319 bylo léčeno ocrelizumabem, jinými intravenózními DMD 341, perorálními DMD 1 876 a injekčními 1 051 pacientů.
Perzistence na léčbě byla nejvyšší u ocrelizumabu: po 12 měsících přervalo 92 procent, po 18 měsících 83 procent. U jiných intravenózních bylo beze změny 72 procent (12 měsíců) a 60 procent (18 měsíců). Perorální léčbu stabilně 12 měsíců užívalo 68 procent a 18 měsíců 59 procent nemocných. Injekční léčbu si pravidelně aplikovalo po 12 měsících 57 procent a po 18 měsících 45 procent nemocných.
Velmi podobné výsledky byly pozorovány u adherence. Po 12 měsících vykazovalo adherenci k ocrelizumabu 92 procent pacientů a po 18 měsících 86 procent. U jiných intravenózních léků byla adherence po 12 měsících 62% a po 18 měsících 57%. Perorální léky vykazovaly adherenci po 12 měsících ve výši 61 procent, po 18 měsících 59 procent; k injekčním DMD bylo po 12 měsících adherentních 53 procent a po 18 měsících 45 procent pacientů.
Ocrelizumab vykazoval v porovnání s jinými DMD superioritu jak v perzistenci, tak v adherenci.
Léčba ocrelizumabem redukuje ztrátu objemu talamu a klinickou progresi i PP RS a RR RS nezávisle na koncentraci lehkých řetězců neurofilament (NfL) a dalších parametrech tíže onemocnění (P0123 a P0125)
Profesor Amit Bar‑Or (Montreal, Kanada) připomněl, že přítomnost NfL v likvoru i séru představuje biomarker aktivity RS a reakce na léčbu. Atrofie talamu se objevuje velmi záhy po začátku RS a může být citlivým znakem subklinické progrese. Ocrelizumab významně redukuje koncentraci NfL a ztrátu objemu talamu.
Pro své závěry použil subanalýzy klinických studií fáze III (OPERA I a II a ORATORIO), v nichž léčba ocrelizumabem statisticky významně snižovala koncentraci NfL a atrofii talamu jak u PP RS v porovnání s placebem, tak u RR RS v porovnání s interferonem beta, a to jak u vysoce aktivní RS, tak u pacientů s nižší aktivitou onemocnění. Zmírnění aktivity onemocnění bylo prokázáno i nálezy na MRI a redukcí klinických projevů ve všech třech studiích.
Trvalá redukce 48týdenní klinicky potvrzené progrese disability u pacientů s PP RS léčených ocrelizumabem v extenzi studie ORATORIO OLE: sedmiletá data (P0237)
Profesor Jerry Wolinsky (Houston, USA) označil za klíčové pro pacienta zabránit dosažení EDSS 7, což znamená těžkou disabilitu a upoutání na invalidní vozík, významné snížení kvality života a zvýšení nákladů na léčbu. Pro samostatnost a nezávislost nemocného s PP RS je důležitá také funkce ruky, která se dá kvantifikovat 9HPT (test devíti jamek).
Ve studii ORATORIO OLE (open label) bylo posuzováno, za jak dlouhou dobu po zahájení léčby ocrelizumabem (switchi na ocrelizumab) dojde k 48týdenní klinicky potvrzené progresi disability (48wCDP) včetně doby k upoutání na invalidní vozík.
Ze všech pacientů, kteří dokončili studii ORATORIO (144 týdnů), 95 procent vstoupilo do ORATORIO OLE, což představuje 71 procent všech původně randomizovaných nemocných s PP RS. I ti, kteří byli původně na placebu, dostali aktivní léčbu ocrelizumabem.
U pacientů s opožděnou léčbou zůstalo riziko 48wCDP o 31 procent vyšší než u nemocných od počátku léčených ocrelizumabem, i když ve fázi OLE se rozdíl mezi oběma skupinami nezvyšoval. Ke switchi došlo v týdnu 144 a rozdíl přetrvával až do 360. týdne. Podobné výsledky byly pozorovány u 48týdenního zhoršení v testu obratnosti rukou (9HPT), riziko v 360. týdnu bylo o 34 procent vyšší než u včas zahájené léčby. Ještě vyšší riziko bylo pozorováno u dosažení EDSS 7 (potvrzené za více než 48 týdnů), a to o 44 procent u pacientů s opožděným začátkem léčby ocrelizumabem. Bezpečnostní profil v sedmiletém sledování byl konzistentní s předchozími daty.
Dlouhodobá redukce počtu relapsů a 48týdenní klinicky potvrzené progrese disability po 6,6 roku léčby pacientů s RR RS (P0216)
Profesor Gavin Giovannoni (Londýn, UK) vycházel z dat open label fází studií OPERA I a II (OLE OPERA i a OLE OPERA II), které sledovaly 4,5 roku pacienty po ukončení zaslepené fáze studií (porovnávaly účinnost ocrelizumabu oproti interferonu beta‑1a po 96 týdnů). Cílovým kritériem byla 48týdenní klinicky potvrzená progrese disability (48wCDP), doba do doby dosažení EDSS 6 a ARR.
Celkem 96 procent pacientů, kteří dokončili dvojitě zaslepenou fázi studií OPERA I a II, tj. 80 procent všech původně randomizovaných pacientů, vstoupilo do otevřené fáze (OLE), v níž byla všem nemocným podávána aktivní léčba ocrelizumabem. Také u pacientů s RR RS, u nichž byla léčba ocrelizumabem opožděna, přetrvávalo zvýšené riziko 48wCDP o 28 procent oproti pacientům od počátku léčených ocrelizumabem i v 336. týdnu (ke switchi došlo v 96. týdnu). Po převedení na ocrelizumab se riziko nezvyšovalo, ale ani nesnižovalo. Jak profesor Giovannoni řekl, co je ztraceno, je ztraceno navždy, aneb „time is brain“.
Také riziko zkrácení doby do EDSS 6 (potvrzená za více než 48 týdnů) bylo u léčených ocrelizumabem hned zpočátku nižší o 46 procent oproti pacientům zpočátku léčených interferonem beta‑1a.
Data reálné praxe o závažnosti onemocnění COVID‑19 u pacientů léčených ocrelizumabem (LB1254)
Profesor Paul Dillon (Basilej, Švýcarsko) v sekci „late breaking news“ seznámil posluchače s tím, jak probíhá infekce SARS‑CoV‑2 u pacientů léčených ocrelizumabem. Prezentoval data retrospektivní studie u kohorty pacientů, kteří byli minimálně šest měsíců léčeni ocrelizumabem. Ze souboru 1 196 718 pacientů bylo selektováno 130 500 s potvrzenou diagnózou COVID‑19, z nichž bylo 357 pacientů s RS a 48 z nich bylo léčeno ocrelizumabem. Sledoval se počet hospitalizací, počet pacientů vyžadujících umělou plicní ventilaci a úmrtí.
Kohorta pacientů léčených ocrelizumabem vykazovala totožný podíl hospitalizací jako kohorta pacientů s RS, kteří nebyli léčeni ocrelizumabem, stejný byl podíl nemocných na umělé plicní ventilaci. Podíl úmrtí byl u nemocných léčených ocrelizumabem nižší než v celkové populaci pacientů s RS (2,1 % vs. 3,6 %). U pacientů s RS byl pozorován stejný profil rizikových faktorů pro hospitalizaci a těžký průběh COVID‑19 jako u jedinců bez RS (obezita, komorbidity). U pacientů léčených ocrelizumabem šlo ve více než 75 procentech o lehký průběh nevyžadující hospitalizaci, 25 procent pacientů bylo hospitalizováno, kritický průběh COVID‑19 byl u dvou pacientů (4,2 %) a jeden pacient zemřel (2,1 %). Data jsou podobná jako u celé kohorty pacientů s RS a COVID‑19, kde činí podíl zemřelých 3,6 procenta.
Zdroj: MT