Jak tepe srdce Ameriky

Chicago v duchu svého pojmenování „windy city“ nabízelo vítr změn v pohledu na řadu otevřených otázek diagnostiky a léčby kardiovaskulárních chorob, a jako křižovatka kultur slibovalo sehrát podobně důležitou roli i ve sdílení a výměně informací, názorů a pohledů představitelů klasické i intervenční kardiologie, kardiovaskulární chirurgie a příbuzných oborů z amerického i dalších kontinentů. Tak to alespoň v úvodním vystoupení sliboval dosavadní prezident ACC prof. James T. Dove. V jeho projevu i v programu jednání ACC však již tradičně patřila velká pozornost nejen ryze odborným tématům, nýbrž i širšímu kontextu a vizím americké kardiologie.

Výroční zasedání ACC 2008 bylo totiž zarámováno jednak nedávno zveřejněnými výsledky pětadvacetileté snahy o snižování kardiovaskulární morbidity a mortality v USA (viz dále), jednak předvolební diskusí o nezbytných změnách v systému amerického zdravotnictví z pohledu republikánů i demokratů. Na jedné straně prohlubující se vědecké poznatky a rozšiřující se klinické možnosti, včetně moderních léků a technologií, spolu se zvyšujícímse počtem starších osob a osob s chronickými onemocněními v populaci,na straně druhé snahy o zpomalení růstu výdajů na zdravotní péči či dokonceo jejich omezení – to jsou současné parametry nastavené zdravotnictví ve všech vyspělých zemích světa, U SA nevyjímaje. A merican C ollege of C ardiology – podobně jako jiné významné odborné společnosti U SA – však nikdy nečekala a nechce ani nyní čekat na to, až by jim pravidla hry nadiktovali politici či úředníci. C hce a dokáže si v zájmu svého oboru a v zájmu co nejkvalitnější péče o své pacienty zachovat v diskusích s legislativci, organizátory, regulátory a plátci péče vůdčí roli. Jedním z hlavních cílů výročního zasedání ACC proto bylo poskytnout odborníkům v oblasti kardiovaskulární diagnostiky a léčby co nejvíce nových nástrojů k měření a zajišťování kvality péče na všech úrovních (tzv. clinical outcomes research, quality assessment); koneckonců odpovědnost vůči nemocným nesou právě lékaři, nikoli politické strany, ministerští úředníci či pojišťovny.

Trendy kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbidity a mortality v USA

Dosud důvod k radosti, do budoucna spíše obavy

Krátce před konáním kongresu ACC uveřejnily C enters for D isease C ontrol and Prevention (CDC), National I nstitutes of Health (NIH), A merican Heart Association (AHA) a American Stroke A ssociation (ASA) v časopise Circulation (2008;117;e25-e146) a také v samostatné zprávě (Heart D isease and Stroke Statistics – 2008 U pdate) údaje o vývoji prevalence a incidence kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních chorob a věkově standardizované úmrtnosti na infarkt myokardu a cévní mozkové příhody v USA během šesti let (1999–2005).

Dobrá zpráva je, že tato mortalita poklesla o plných 25,8, respektive 24,4 %, což znamená, že se již podařilo dosáhnout cílů stanovených až pro rok 2010. To představuje jen za rok 2005 celkem 160 000 zachráněných životů (ve srovnání s daty z roku 1999). Pokud se tento příznivý trend podařilo udržet, měl by v roce 2007 podle odhadů analytiků pokles mortality u infarktu myokardu v USA (ve srovnání s výsledkem roku 1999) dosáhnout 36 a u cévní mozkové příhody 34 %, to znamená, že by bylo zachráněno 240 000 životů.

Špatnou zprávou je, že pokračování podobného příznivého trendu lze očekávat jen stěží, a je dokonce možné obávat se zvratu opačným směrem. K těmto obavám vede stále značný výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů, z nichž některé (zejména obezita a diabetes) vykazují dokonce vzestupný trend. K ardiovaskulární morbidita a mortalita by tak mohly opět začít narůstat.

Jaké jsou příčiny?

Za poklesem kardiovaskulární a cerebrovaskulární úmrtnosti se skrývá jednak uplatnění nových poznatků z výzkumu a zavádění stále účinnějších léků a technologií, jednak preventivní opatření vycházející z doporučení A merican Heart A ssociation (AHA) založených na poznatcích evidence-based medicine. Rozhodující pro záchranu životů je včasná přeprava pacientů postižených akutními příhodami do zdravotnických zařízení a včasná diagnostika a léčba na koronárních jednotkách, respektive v katetrizačních laboratořích provádějících angioplastiky a implantace stentů, jakož i v stále četnějších iktových center. K hlavním preventivním opatřením, která přispěla ke snížení mortality, patří zlepšení kontroly krevního tlaku a koncentrace cholesterolu, spolu se změnami v životním stylu.

Optimismus do budoucnosti není na místě

„Dosavadní úspěchy v redukci mortality v USA nás povzbuzují k tomu, abychom ve svém úsilí pokračovali, neboť ischemická choroba srdeční je stále zabijákem číslo 1 a je třeba mít stále na paměti, že pokud nepotlačíme rizikové faktory, které v současnosti nabývají na síle, může být naše vítězství pouze přechodné a krátkodobé,“ varoval prezident A HA prof. Dan Jones. K hlavním rizikovým faktorům kardiovaskulárních onemocnění na americkém kontinentě dnes patří hypertenze, hypercholesterolémie, obezita, diabetes, nízká fyzická aktivita a abúzus tabáku. Počet lidí s nekontrolovanou hypertenzí zde od roku 1999 sice klesl o 16 %, počet osob se zvýšenou koncentrací cholesterolu o 19,2 % a kuřáků o 15,4 %, alarmujícím způsobem však narůstá prevalence obezity a diabetu 2. typu, které se navíc objevují ve stále nižších věkových kategoriích. Odborníky zneklidňuje i velmi nízký pokles počtu fyzicky inaktivních osob, a to pouze o 2,5 %.

„Pokud se nesoustředíme na redukci uvedených rizik, úspěch, který nyní oslavujeme, se nám rozplyne do ztracena. U našich dětí se budou kardiovaskulární onemocnění objevovat časněji a budou na ně také dříve umírat nebo dříve indukovat rozsáhlou lékařskou péči,“ zdůrazňuje D . Jones. Proto je po‑dle něj třeba na jedné straně dále podporovat výzkum a uplatňování jeho poznatků v co nejširší klinické praxi s dodržováním platných doporučení, na straně druhé trvale prosazovat pozitivní změny v životním stylu a upevňování partnerství mezi lékaři a pacienty s cílem omezovat výskyt a závažnost kardiovaskulárních rizikových faktorů v nejširší populaci.

Výsledky klinických studií – překvapení se nekonala

Také v Chicagu byly prezentovány výsledky celé řady velkých klinických studií, z nichž ovšem jen některé byly očekávány s nadějí na výrazně pozitivní výsledky. Zdá se totiž, že doba omračujících výsledků velkých klinických studií, oznamovaných s oblibou právě na velkých mezinárodních kongresech, je už definitivně za námi – můžeme být rádi, když studie přinese jen mírně pozitivní výsledek. Změnu může přinést pouze to, že budou objeveny nějaké zásadně nové etiopatogenetické mechanismy, jež bude možno ovlivnit. Ty dosud známé již totiž medicína ovlivňuje natolik účinně, že do studií se zařazují pacienti již relativně dobře a komplexně léčení, takže studovaná medikace může přidat jen relativně málo. Tuto skutečnost potvrdil i průběh sekcí „hot lines“ a „late breaking clinical trials“ na ACC 08.

Sartan rovnocennou alternativou inhibitoru ACE

– kombinace se neosvědčila Cílem studie ONTARGET (Ongoing Telmisartan A lone and in C ombination with Ramipril Global E ndpoint Trial) bylo porovnat v rámci prevence orgánových komplikací efekty terapie ramiprilem, telmisartanem nebo kombinací obou těchto antihypertenziv u pacientů starších než 55 let s přítomností koronárního onemocnění nebo diabetu. Z výsledků, které přednesl prof. Salim Yusuf – ředitel Population Health Research I nstitute v McMaster University v kanadském Hamiltonu – vyplynulo, že účinnost telmisartanu je srovnatelná s účinností ramiprilu, přičemž s podáváním telmisartanu je spojen nižší výskyt některých nežádoucích účinků. To je významné zjištění vzhledem k tomu, že určitá část pacientů inhibitory ACE netoleruje pro kašel, hypotenzi či angioneurotický edém, a sartany představují cennou terapeutickou alternativu. Očekávání, že kombinační léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů A T1 pro angiotensin II , jejichž představitelem je právě telmisartan, by mohla být účinnější než monoterapie kterýmkoli z uvedených přípravků, se však nepotvrdilo.

Na studii ONTARGET spolupracovalo 733 center ze 40 zemí, která sledovala po dobu 55 měsíců celkem 25 620 pacientů. Ti byli randomizováni do tří větví k terapii ramiprilem (10 mg/den), telmisartanem (80 mg/den) a kombinací obou léků. A utoři zjistili, že terapie telmisartanem snižuje krevní tlak jen o málo významněji než terapie ramiprilem (v průměru o 1 mm Hg nižší systolický tlak) a že kombinační terapie snížila systolický tlak o trochu více (v průměru o 2,4 mm Hg). M onoterapie telmisartanem nebo ramiprilem však vykázala shodnou účinnost v redukci mortality z kardiovaskulárních příčin, výskytu infarktu myokardu, iktů a četnosti hospitalizace pro kardiální insuficienci. Telmisartan byl lépe tolerován než ramipril, zejména byl u něj zaznamenán podstatně nižší výskyt kašle i angioneurotického edému. Jistým překvapením bylo, že kombinační terapie navzdory mírně silnějšímu antihypertenznímu účinku nenabídla žádný aditivní přínos, a byla naopak spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků souvisejících s hypotenzními stavy, včetně synkop.

Jelikož studie ONTARGET byla největší sekundárně preventivní studií u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a diabetem srovnávajícím vliv inhibitoru ACE (ramiprilu) a sartanu (telmisartanu), respektive jejich kombinace, na morbiditu a mortalitu, očekávalo se především potvrzení vyšší účinnosti kombinační léčby. Toto očekávání výsledky studie nepotvrdily. Kombinace neprokázala vyšší účinnost ve srovnání s monoterapií s kterýmkoli z obou léků, navíc se u ní objevilo významně více nežádoucích účinků (především hypotenze, synkopy, průjem a zhoršení renálních funkcí). Na druhou stranu je významné zjištění, že telmisartan představuje terapeutickou alternativu k podávání ramiprilu, která je navíc bezpečnější. D okonce se uvedené výsledky potvrdily ve všech sledovaných skupinách pacientů – u nemocných s dokumentovanou IC HS, ischemickou chorobou dolních končetin, po cévní mozkové příhodě nebo s diabetem 1. či 2. typu s prokázaným orgánovým postižením, bez ohledu na věk, pohlaví či hodnoty krevního tlaku. A terapeutická ekvivalence telmisartanu a ramiprilu se potvrdila i při hodnocení sekundárních cílů studie – sledování vzniku nového diabetu, nutnosti revaskularizace, vzniku fibrilace síní atd. Za zásadní přínos studie lze považovat to, že potvrdila indikaci pro nový lék v sekundární prevenci pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a přinesla nesporné důkazy o tom, že kombinace inhibitoru ACE a blokátoru receptoru A T1 pro angiotensin I nemá v této indikaci oprávnění.

Není kombinace jako kombinace

Studie ACC OMPLISH (Avoiding C ardiovascular E vents Through C ombination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) byla vůbec první studií hodnotící kardiovaskulární účinnost terapie dvěma různými kombinacemi antihypertenziv u vysoce rizikových pacientů s hypertenzí – jednak kombinací amlodipin/benazepril (čili blokátor kalciového kanálu/inhibitor ACE ), jednak kombinací hydrochlorothiazid/benazepril (čili diuretikum/ inhibitor ACE ). Výsledky ukázaly, že fixní kombinace kalciového blokátoru a inhibitoru ACE vedla k významně (o 20 %) většímu poklesu kardiovaskulárních příhod (kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a potřeby kardiovaskulárního chirurgického výkonu).

Dopplerovská vs. konvenční echokardiografie v predikci mortality

Dospělí lidé ve věku nad 40 let vykazují o 20 % větší riziko kardiální insuficience, jež znamená vysokou morbiditu a mortalitu. E chokardiografie spolu s anamnézou a fyzikálním vyšetřením je sice nadále základní komponentou vyhodnocení pacienta se suspektním srdečním selháním, avšak tato konvenční zobrazovací metoda zachycuje příznaky kardiálního selhání pouze u poloviny postižených osob. V současné době je však již k dispozici novější echokardiografická technika – dopplerovská echokardiografie či také barevné tkáňové zobrazení (Tissue D oppler I maging – TDI). A ukazuje se, že tato nová metoda je pro diagnostiku kardiálního selhání a predikci nepříznivých následků včetně úmrtí výhodnější. Svědčí o tom závěry studie známé jako čtvrtá Copenhagen C ity H eart S tudy, jež sledovala kardiální funkce u 1 036 pacientů, jejichž stav nevyžadoval hospitalizaci a kteří byli vyšetřováni jak s pomocí konvenční echokardiografie, tak prostřednictvím tkáňového dopplerovského zobrazení (TDI). Pacienti byli sledováni po dobu více než pěti let, a to od roku 2002 do roku 2007. Investigátoři sledovali jejich celkovou mortalitu a zaznamenávali i systolickou rychlost, časnou diastolickou rychlost a pozdní diastolickou rychlost na šesti místech mitrálního ústí. Získaná data dále upravili s ohledem na klinické charakteristiky pacientů (věk, pohlaví, BMI , DM , tepovou frekvenci, hypertenzi a ICHS) a s ohledem na abnormální nálezy konvenčního echokardiografického vyšetření, jež byly zachyceny u 17 % účastníků.

Autoři studie zjistili, že TDI vykazuje větší možnosti predikce mortality ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním než konvenční echokardiografie. „Tkáňová dopplerovská echokardiografie identifikovala pacienty s vyšším rizikem úmrtí se signifikantně vyšší přesností než konvenční echokardiografie. Naše výsledky tak zřejmě povedou k zavedení TDI do standardní klinické praxe. I nformace získané dopplerovskou echokardiografií pomohou pacientům včas přijmout aktivní opatření v prevenci fatální kardiálnípříhody,“ uvedl vedoucí autor studie Rasmus M ǿgelvang z Gentofte Hospital Kodaňské univerzity v Dánsku.

Nová strategie terapie diabetiků s koronárním onemocněním?

Kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou mortality u diabetiků a odpovídají u nich za více než 75 % případů úmrtí. Ovlivňování koncentrace glukózy v krvi je sice jedním z hlavních cílů terapie diabetu, avšak dosud je velmi obtížné demonstrovat příznivý efekt kontroly glykémie na diabetické arteriální komplikace. Žádný léčebný režim u diabetiků není schopen redukovat progresi aterosklerózy koronárních arterií či tvorbu plaků ve stěnách arterií. A není ani známa jednoznačná antidiabetická medikace, kterou by bylo možno z pohledu redukce aterosklerotických změn preferovat před jinými třídami antidiabetik. Tento neutěšený stav poznání se pokusila změnit studie PERISCOPE (Pioglitazone E ffect on Regression of I ntravascular Sonographic C oronary Obstruction Prospective E valuation), jejíž výsledky byly také prezentovány na kongresu ACC .

Podle nich se ukazuje, že přece jen jeden z dvou terapeutických přístupů je efektivnější ve zpomalení progrese aterosklerózy u pacientů s diabetem 2. typu. A utoři porovnávali účinky u dvou široce rozšířených a přitom odlišných tříd perorálních antidiabetik. Využili přitom intravaskulární ultrasonografické vyšetření k měření velikosti aterosklerotického plátu ve stěně arterie. Pacienti byli v rámci studie randomizováni do skupiny užívající pioglitazon (15 až 45 mg), relativně nový přípravek třídy thiazolidindionů zvyšující senzitivitu na inzulin, a do skupiny, u níž byl podáván glimepirid (1 až 4 mg), sulfonylureové antidiabetikum, jež působí jako inzulinové sekretagogum. Prospektivní randomizovaná multicentrická a dvojitě zaslepená studie sledovala po dobu 18 měsíců celkem 543 pacientů s přítomností koronárního onemocnění a diabetu 2. typu v 97 univerzitních a komunitních nemocnicích v Severní a Jižní Americe.

Nejdůležitějším závěrem této práce byl poznatek o absenci progrese aterosklerotických změn v koronárních arteriích u pacientů v pioglitazonové skupině (-0,16 %). Oproti tomu v glimepiridové skupině byla zaznamenána signifikantní progrese (+0,73 %, p = 0,002). D ále byly také zachyceny značné rozdíly v biochemických charakteristikách pacientů obou terapeutických skupin, a to v koncentraci HDL cholesterolu, koncentraci triglyceridů a CRP. Příznivěji se medikace pioglitazonem projevila také z pohledu změn v koncentraci glykovaného hemoglobinu i změn krevního tlaku.

Indapamid přesvědčivě redukuje mortalitu i u velmi starých hypertoniků

Terapie hypertenze retardovanou formou indapamidu (1,5 mg) vede u starých pacientů s vysokým krevním tlakem k redukci výskytu fatálních iktů, výskytu kardiovaskulárních příhod i ke snížení celkové mortality. Studie HYVET (Hypertension in the Very E lderly) je největší randomizovanou dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studií zahrnující pacienty starší 80 let. C elkem 3 845 nemocných vstupovalo do studie s průměrným krevním tlakem 173/91 ± 9/8 mm Hg a byli aktivně léčeni indapamidem s prodlouženým uvolňováním (1,5 mg) s přidáním perindoprilu (2 až 4 mg) v tabletách jednou denně. C ílová hodnota krevního tlaku byla stanovena na úrovni 150/80 mm Hg.

„Dosud jsme nevěděli s jistotou, zda tato terapie přináší velmi starým lidem obdobné benefity, jaké vidíme u mladších osob,“ odůvodnil provedení studie emeritní profesor Christopher Bulpitt z Imperial C ollege London. Podle něj sice epidemiologická data naznačovala redukci mortalitních ukazatelů při této léčebné strategii, ale do té doby provedené intervenční studie neshromáždily dostatečné množství informací o výsledcích léčby u lidí starších 80 let.

Již během dvou let sledování se dosáhlo cílové hodnoty krevního tlaku u 20 % pacientů v placebové skupině a u 48 % pacientů ve skupině s uvedenou medikací. Nezávislá komise v červenci 2007 studii HYVET předčasně ukončila, neboť vnitřní analýza dat jasně prokázala dosažení primárních cílů studie.

Lékaři prokázali 21% redukci celkové mortality (p = 0,02) a 30% redukci výskytu všech iktových příhod, avšak v posledně jmenovaném ukazateli nebylo dosaženo statistické významnosti (p = 0,06). Nicméně signifikantní redukce, a to o 39 %, byla pozorována v případě výskytu fatálních iktů (p = 0,05). Signifikantní pokles (o 64 %) nastal také ve výskytu fatálních i nefatálních kardiálních selhání (p < 0,001), zaznamenána byla rovněž 34% redukce ve výskytu kardiovaskulárních příhod (p < 0,001). Prospěch z uvedené léčby byl zřejmý již v prvním roce sledování pacientů.

„Výsledky jasně ukazují, že mnoho nemocných ve věku nad 80 let má z této léčby značný benefit. To je dobrá zpráva, neboť populace velmi starých lidí se stále zvětšuje,“ poznamenal prof. Bulpitt. Podle něj vede snížení krevního tlaku u starých lidí k poklesu jejich celkové mortality o pětinu a k redukci výskytu kardiovaskulárních příhod o třetinu.

„Závěry studie HYVET budou mít významný dopad při sestavování nových guidelines a znamenají, že i velmi staří lidé se systolickým krevním tlakem 160 mm Hg a více mohou být efektivně léčeni v souladu s těmito novými nálezy,“ dodal koordinátor studie Nigel S. Beckett z Imperial C ollege London.

Prehospitalizační medikace tirofibanem a přežití pacientů po PCI

Ze studie On-TIME (Ongoing Tirofiban I n M yocardial infarction E valuation) vyplynulo, že podání tirofibanu (inhibitoru glykoproteinových receptorů II b/ III a) pacientům s akutním infarktem myokardu s elevací úseku ST v průběhu jejich dopravy do zdravotnického zařízení k primární perkutánní koronární intervenci (PCI ) přináší signifikantní zlepšení resoluce úseku ST (tj. návrat jejich elektrokardiografického nálezu k normálním charakteristikám) do jedné hodiny po provedení primární PCI . Ve skupině pacientů medikovaných tirofibanem byl také zaznamenán nižší výskyt úmrtí a případů infarktů myokardu a méně urgentních cílených revaskularizačních zákroků. D osud jsou většině pacientů aplikovány přípravky z řady antagonistů glykoproteinového receptoru II b/III a až v rámci výkonu primární PCI a nikoli v prehospitalizační fázi.

Obezita a progrese koronárního onemocnění

Ze studie STRADIVARIUS (Strategy to Reduce A therosclerosis D evelopment Involving A dministration of Rimonabant – I ntravascular U ltrasound Study) vyplynulo, že léčba inhibitorem kanabioidních receptorů rimonabantem vede u pacientů s abdominální obezitou nejen k poklesu hmotnosti a zmenšení obvodu pasu, ale i k poklesu koncentrací triglyceridů a CRP a k vzestupu HDL cholesterolu; zda se změny v těchto sekundárních ukazatelích projeví i ve zpomalení progrese aterosklerózy a ICHS bude třeba teprve prokázat.

Prasugrel účinnější než clopidogrel

Ve studii TRITON-TIMI 38 se podařilo prokázat při užití prasugrelu ve srovnání s clopidogrelem predikci trombóz ve stentu o překvapivých 58 %, a to v časné i pozdní fázi po implantaci. Zhruba polovina pacientů byla ošetřena metalickými stenty, druhá polovina stenty lékovými; ty snížily potřebu reimplantací pro restenózu, ale zvýšily riziko pozdních trombóz.

Biodegradabilní stenty naplňují naděje

Výsledky prospektivního multicentrického registru C REA TE, sledujícího výsledky implantací biodegradabilních lékových stentů E XCE L se sirolimem (celkem 2 077 pacientů z 59 center ve čtyřech zemích), demonstrovaly jejich bezpečnost a účinnost u správně indikovaných pacientů v reálné klinické praxi; projevilo se to významně nižší incidencí závažných koronárních příhod.

Stenty XIENCE V vítězí i po dvou letech

Závěry studie SPIRIT II, které přednesl P. W. Serruys z Erasmus Thoraxcentra v Rotterdamu, prokázaly lepší výsledky při užití lékových stentů XIENCE V s everolimem než stentů TAXUS s paclitaxelem, a to nejen z hlediska angiografického vyšetření po šesti měsících a klinických výsledků po jednom roce, ale i z hlediska klinického hodnocení po dvou letech, kdy však již rozdílynedosahují statistické významnosti.

Lékové stenty přece jen vítězí

Účastníky kongresu zaujala i další velká metaanalýza srovnávající účinky lékových a klasických metalických stentů, do níž bylo zařazeno několik desítek tisíc pacientů. V souladu s tím, co tvrdili někteří intervenční kardiologovéjiž dříve, a v naprostém rozporu s tím, co bylo prezentováno na E vropském kardiologickém kongresu před dvěma roky, prokázala významný profit pacientů z implantace lékových stentů.

Účinnost rosuvastatinu opět potvrzena

Z hlediska preventivní kardiologie dopadl kongres asi nejlépe pro rosuvastatin, který prokázal v dalším pokračování studie ASTEROID (A Study to Evaluate the E ffect of Rosuvastatin on I ntravascular U ltrasound-Derived Coronary A theroma B urden), že podávání rosuvastatinu po dobu 24 měsíců vede k poklesu LDL cholesterolu o 53,3 % (pod 1,8 mmol/l), k vzestupu HDL cholesterolu o 13,8 %, ale zejména k regresi aterosklerózy hodnocené pomocí I VUS a kvantitativní koronarografie. Navíc byla prakticky současně s oznámením těchto výsledků na zásah etické komise zastavena velká rosuvastatinová studie JUPITER (Justification for the U se of statins in Primary prevention: an I ntervention Trial E valuating Rosuvastatin), protože s ohledem na mortalitně-morbiditní data nebylo možné pacienty při výrazném pozitivním účinku rosuvastatinu nadále ponechat pouze na placebu.

Celecoxibu co nejméně

V průběhu kongresu se opět diskutovalo i o kardiovaskulárním riziku souvisejícím s užíváním selektivního inhibitoru cyklooxygenázy 2 celecoxibu, a to se závěrem, že tento přípravek by měl být, zejména nemocným s nejvyšším kardiovaskulárním rizikem, předepisován jen ve skutečně naléhavých případech a v nejnižších možných dávkách.

Nový systém domácího monitoringu pro pacienty s kardiální insuficiencí nepřekonal stávající metodiku následné péče

Studie HFHC (Heart Failure Home C are) byla navržena pro stanovení výhodnosti domácího monitoringu kardiální insuficience z aspektu klinických a ekonomických souvislostí pro adresáty pojistného plnění propuštěných z hospitalizace pro srdeční selhání. Jejím specifickým cílem bylo zjistit, zda nový systém domácího monitoringu založený na domácím počítačovém zařízení s interaktivním telefonickým programem může snížit náklady na zdravotní péči u pojištěnců M edicare, federální pojišťovny pro občany starší 65 let, a zda výsledky této studie mohou být využity v primární péči. Srdeční selhání je vedoucí příčinou hospitalizace pacientů ve věku nad 65 let a tomu také odpovídá výše nákladů na zdravotní péči spojenou s toutodiagnózou.

HFHC byla multicentrickou, randomizovanou a kontrolovanou studií porovnávající sofistikovaný systém monitoringu pacientů se srdečním selháním s inkorporovaným interaktivním programem se standardním monitoringem spojeným s edukací vhodných pacientů M edicare. I nvestigátoři sledovali mortalitu z kardiovaskulárních příčin, rehospitalizaci pro kardiální insuficienci, délku hospitalizace, celkové náklady vynaložené státem a parciální náklady pojišťovny M edicare na pacienta v průběhu 6 měsíců začlenění pacienta do studie.

Celkem 315 pacientů bylo randomizováno do skupiny s programem HFHC (n = 160) a do skupiny se standardní péčí (n = 155). M ezi oběma skupinami nebyl za sledované šestiměsíční období zjištěn žádný statisticky signifikantní rozdíl v mortalitě, rehospitalizaci nebo délce pobytu v nemocnici. K líčovým výsledkem studie se stalo zjištění, že domácí monitoring pacienta prostřednictvím kombinovaného interaktivního programu není účinnější než standardní monitoring spolu s intenzivní edukací pacientů s kardiální insuficiencí.

A nejen že není účinnější, ale je také nákladnější. B ěhem sledovaného období šesti měsíců průměrné celkové náklady, jež stát vynaložil na pacienta, činily v případě systému sofistikovaného domácího monitoringu 20 190 USD a v případě standardního monitoringu 15 966 U SD, přičemž průměrné náklady pojišťovny M edicare byly odhadnuty v prvním případě na 17 837 USD a v druhém případě na 13 886 USD.

„Závěr studie zní, že u farmakologicky dobře léčeného a dobře informovaného pacienta existuje jen velmi málo prostoru pro změnu přirozeného průběhu onemocnění,“ poznamenal vedoucí autor studie Ozlem Soran, ředitel EEC P Research Lab and C ardiovascular I nstitute při U niversity of Pittsburgh. Podle něj se tak ukázalo, že program kvalitní edukace pacienta a jeho standardní monitoring jsou neméně úspěšné než monitoring prostřednictvím domácího interaktivního počítače a navíc jsou i méně nákladné.

Lekce ze studie ENHANCE – věda a/versus obchod

Když si dnes ve vyhledávači Google vyťukáte heslo Zetia, během 0,14 sekund se dozvíte, že na toto téma je k dispozici 1 280 000 odkazů. K dyž zvolíte hesloVytorin, stačí 0,22 sekund ke zjištění, že odkazů je 1 710 000. A když (na rozdíl od Zdravotnických novin) víte, že Zetia a Vytorin jsou k dispozici i u nás, protože jde o ezetimib (Ezetrol), respektive fixní kombinaci ezetimibu a simvastatinu (Inegy), uvědomíte si, že by důvod tak velké pozornosti věnované těmto přípravkům v posledních týdnech mohl zajímat i vás.

Před zahájením 57. výročního vědeckého zasedání ACC se s mimořádně velkou pozorností očekávalo, zda do některého z bloků „late breaking clinical trials“ bude zařazena i přednáška o výsledcích studie ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia E nhances A therosclerosis Regression). V této dvouleté mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepenékontrolované studii, do níž bylo zařazeno celkem 720 pacientů s familiární hypercholesterolémií ve věku 30–75 let (vzorek odpovídající cca 0,2 % populace), se měl prokázat rozdíl mezi skupinou 363 osob léčených pouze simvastatinem (80 mg/den) a skupinou 357 pacientů léčených kombinací simvastatinu s ezetimibem (80/10 mg) v ultrazvukově hodnocené tloušťce komplexu intimy-medie karotid. Předpokladem bylo, že tzv. duální inhibice cholesterolu (statin ovlivňuje jeho tvorbu, ezetimib jeho vstřebávání) povede nejen k významnějším poklesům koncentrace LDL cholesterolu, ale též k zastavení progrese, eventuálně k regresi aterosklerózy (to by ve svých důsledcích mělo znamenat i snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a úmrtí, což však studie nesledovala).

Co ukázala ENHANCE?

Sběr dat ve studii E NHANCE skončil již v dubnu roku 2006 a výsledky byly tedy očekávány koncem téhož roku, nejpozději však v roce 2007 – nejvíce se počítalo s tím, že budou zveřejněny na zasedání A merican Heart A ssociation (AHA) v listopadu 2007. Nicméně nakonec byly prezentovány – za poněkud dramatických okolností, o nichž si povíme za chvíli – až po osmnácti měsících od ukončení sběru dat, a to nejprve v press release vydaném firmami Merck a Schering Plough 14. ledna 2008, poté i v on line a nakonec i tištěném vydání NEJM (Kastelein JJP, et al. Simvastatin with or without E zetimibe in Familial hypercholesterolemia. NEJM 2008;358:1431–1443).

Prof. J. J. P. Kastelein a spol. ve své studii zjistili, že u pacientů s familiární hypercholesterolémií nebyl mezi oběma skupinami v ultrazvukově hodnocené tloušťce komplexu intimy-medie karotid zjištěn statisticky významný rozdíl (p = 0,29), navzdory tomu, že ve skupině léčené kombinací statin + ezetimib byl oproti skupině na monoterapii ezetimibem po 24 měsících léčby významně větší pokles koncentrace LDL cholesterolu (rozdíl 16,5 %; p < 0,01), jakož i koncentrace triglyceridů a CRP (rozdíl 6,6, resp. 25,7 %; p < 0,01).

Nakonec byla studie ENHANCE místo do sekce „late breaking clinical trials“ zařazena pouze do zvláštní panelové diskuse, která byla naplánována na neděli 30. března a které se zúčastnili Marc E. Shelton (moderátor), Harlan M. Krumholz, Joseph V. Messer, Patrick T O’Gara a Rick A. Nishimura. Bylo k tomu několik důvodů. Jednak to, že výsledky už byly prozrazeny, a jednak to, že k jejich zveřejnění vedla poněkud nezvyklá předehra, v níž o studii diskutovali více investoři, akcionáři, právníci a politici než vědci a lékaři.

Co komu vadilo

Tzv. „Vytoringate“ neodstartoval žádný odborný časopis či vědecká diskuse, nýbrž anonymní upozornění blogu C afePharma. Ten vyšel z konstatování, že Vytorinu (Inegy) a Zetie (ezetimibu – E zetrol) se jen za uplynulý rok prodalo za více než 55 miliard dolarů, což na jedné straně znamenalo obrovské zisky pro jejich výrobce (Merck Sharp D ome a Schering Plough), na druhé straně ale logicky pokles příjmů pro statinové firmy v čele se společnostmi Pfizer (atorvastatin – Lipitor čili Sortis) a AstraZeneca (rosuvastatin – C restor). Nejvíce Vytorinu a Zetie se přitom prodávalo v USA, kde probíhala v USA povolená masová kampaň zaměřená na veřejnost.

Právě to, spolu s faktem, že studie byla teprve se zpožděním (až 31. října 2007) registrována na www.ClinicalTrials.gov a že bylo vysloveno podezření ze snah o oddalování publikace výsledků, vedlo dva demokratické členy amerického kongresu – Johna D ingella a Barta Stupaka, aby dali podnět k vyšetřování důvodů zpožděného publikování výsledků studie. Oběma firmám se klade za vinu, že pokračovaly v masivních marketingových aktivitách zaměřených nejen na lékaře, ale i na laickou veřejnost, navzdory znalosti výsledků studie.

V rámci vyšetřování, zahájeného 11. prosince loňského roku, podal spoluautor publikace výsledků studie E NHANCE v NEJM a viceprezident Schering Plough pro klinický výzkum dr. Enrico P. Veltri následující vysvětlení: „Ve studii E NHANCE byla u každého pacienta pořizována digitalizovaná ultrazvuková vyšetření tloušťky komplexu intima-medie (IMT) ve třech lokalizacích na společné a vnitřní karotidě, a to při vstupu do studie a pak po šesti, dvanácti, osmnácti a čtyřiadvaceti měsících. Znamenalo to „přečíst“ a interpretovat desetitisíce zobrazení a ukázalo se, že vyhodnocení je mnohem složitější a vyžaduje více času, než se původně předpokládalo. V každém případě však obě naše společnosti jednaly zcela fér.

“ Podezření bylo ovšem posíleno odhalením těžko pochopitelných aktivit některých vedoucích představitelů firmy Schering Plough, jako je její prezident C arrie Smith C ox, který v dubnu roku 2007 prodal 900 000 akcií společnosti v ceně 28 milionů U SD, ale i Ron C heeley, B rent Saunders a Tom Sabatino, kteří provedli totéž, jen v menším rozsahu. Pokud by tak učinili se znalostí výsledků studie E NHANCE a v předvídání toho, že to může vést k poklesu cen akcií firmy, bylo by to možno považovat nejen za zneužití informací v obchodním styku, ale i za nepřímé přiznání toho, že zveřejnění výsledků studie bylo zdržováno záměrně.

Ve skutečnosti si delší čas vyžádalo dvojí „čtení“ dat – nejprve K ateleinovým a poté ještě dalším týmem z Duke U niversity v Severní K arolině. V žádnémpřípadě nešlo o to, aby byly zatajovány jakékoli údaje a už vůbec ne údaje o kardiovaskulární morbiditě a mortalitě, neboť nic takového studie nezjišťovala. Zbývá již dodat jen několik cifer, které dokreslují význam problému:

Za prvé – trh se statiny dnes jen v USA reprezentuje ročně kolem 18 miliarddolarů, E zetrol a Inegy z něj získaly až 15 % a jen v USA je užívaly 4 miliony pacientů; podle analytiků tvořil prodej jen těchto dvou produktů 70 % všech příjmů Schering Plough.

A za druhé – federální vládu, která financuje programy M edicare a Medicaid zajímalo také to, že zatímco generický simvastatin 80 mg stojí dnes na měsíc jen 32,33 U SD, měsíční dávka ezetimibu přijde na 92,99 U SD a kombinace 10 mg ezetimibu a 80 mg simvastatinu dokonce na 100,99 U SD.

Na diskusi nedošlo

Vraťme se ale nyní opět k panelové diskusi v rámci kongresu ACC . A čkoli měla pět účastníků, nejaktivnější byl zejména prof. Harlan M. Krumholz. A ten zaujal nekompromisní stanovisko. Podle něj z výsledků studie ENHANCEvyplývá závěr „zpět ke statinům“, respektive zpět k lékům s účinností prokázanou v duchu evidence based medicine, a to minimálně do publikování výsledků studie IM PROVE-IT. „Vůbec neříkám, že je to konec léku – jen že by zatím měl zůstat až na konci řady hypolipidemik, z nichž pro své pacienty vybíráme ty nejvhodnější.“

Je třeba dodat, že studie IM PROVE-I T, jejíž výsledky jsou očekávány v roce 2011, by měla být rozšířena z původně plánovaných 10 000 na 18 000 pacientů, aby získané výsledky měly vyšší průkaznost. Podle vedoucího investigátora studie dr. Eugena B raunwalda to umožní definitivně posoudit a rozhodnout, zda se další snížení LDL cholesterolu dosahované přidáním ezetimibu ke statinu promítne i v klinickém benefitu, tedy v poklesu kardiovaskulární morbidity a mortality.

Je ovšem nutno dodat, že prof. Krumholz projevil zájem i o obchodní stránku problému, když se spolu s Cynthií A . Jackevicius a dalšími pustili do rozboru preskripce ezetimibu v USA a v Kanadě. Tato studie publikovaná rovněž v NEJM zjistila, že v roce 2006 tvořila v USA preskripce ezetimibu nebo kombinace ezetimib/simvastatin více než 15 % celkového trhu s hypolipidemiky (celkem 3,1 milionů receptů), zatímco předepisování ostatních hypolipidemik pokleslo o 6,5 %. Naopak v Kanadě dosáhla v témže roce preskripce téhož přípravku pouze 3,4 %. D ůvody tohoto významného rozdílu jsou dva – za prvé v Kanadě nebyla ke klinickému užití schválena fixní kombinace ezetimib/simvastatin, za druhé K anada neumožňuje reklamu zaměřenou na pacienty (direct to consumer advertising).

Po Krumholzově vystoupení tak už nezbylo mnoho prostoru pro vědeckou diskusi nad otázkami jako:

Byl pro studii zvolen správný pacientský soubor a vstupní i vylučovací kritéria?

Byla zvolená dostatečně senzitivní metoda hodnocení?

Je správné hodnotit účinek léku na této specifické skupině velmi těžko léčitelných pacientů, u nichž i po 24 měsících agresivní hypolipidemické léčby setrvávala průměrná koncentrace LDL cholesterolu nad 3,6 mmol/l?

Nebyli účastníci studie natolik „předléčeni“ předchozí hypolipidemickou léčbou a průměrná tloušťka IM T u nich natolik malá, že se již žádné dalšívýznamné regrese tloušťky IM T nedalo další hypolipidemickou terapií dosáhnout?

Lze ze studie, která již od počátku nebyla navržena a uspořádána tak, aby umožnila posoudit efekt léčby na morbiditu a mortalitu a pracovala de facto jen s „modelem“ aterosklerózy, vyvozovat dalekosáhlé závěry pro klinickou praxi?

Je možné jen na základě této studie konstatovat, že snižování cholesterolu k co nejnižším hodnotám nemá klinický význam? Vynášejí výsledky studie znovu na světlo hypotézu, že u statinů sehrávají větší roli než hypolipidemický efekt jejich pleiotropní (zejména antiinflamační) účinky?

Může být pravděpodobné, že konečné klinické efekty závisejí nikoli na samotném poklesu koncentrace cholesterolu, nýbrž na způsobu, jimiž se ho podaří dosáhnout?

Není tedy divu, že po skončení diskuse lékařský ředitel a viceprezident společnosti Schering Plough dr. Robert J. Spiegel (ale nejen on) vyjádřil výrazné zklamání nad jejím průběhem a závěry. „Očekávali jsme otevřenou a vyváženou vědeckou diskusi, ale zdá se, že zde o vědu vůbec nešlo,“ řekl. Kritizoval zejména to, že prof. Krumholz přirovnal ezetimib k torcetrapibu,jehož vývoj byl zastaven poté, co se prokázal jeho podíl na zvýšeném počtu kardiovaskulárních úmrtí. „Neexistuje žádný důvod k obavám o bezpečnost ezetimibu. B ěhem více než 10 milionů paciento-roků se neprokázaly jakékoli závažnější nežádoucí účinky.“

Podle dr. Roberta Harringtona, který je vedoucím investigátorem již zmíněné studie IM PROVE-IT, nejsou tak negativní reakce na výsledky studie ENHANCE na místě. „Z podobné relativně malé zobrazovací studie nelze dělat tak dalekosáhlé závěry,“ prohlásil.

Rovněž prof. Kastelein na jedné z tiskových konferencí uvedl: „Pracuji na klinice v Amsterdamu, kde máme 8 500 dospělých a 1 500 dětských pacientů s familiární hypercholesterolémií, přičemž u většiny z nich se daří dosahovat cílových hodnot LDL cholesterolu teprve duální inhibicí cholesterolu. Nedovedu si představit, že bych se nyní vrátil a řekl jim, že přerušuji jejich léčbu na základě výsledků této zobrazovací studie se 700 pacienty.“

Doporučení A HA, ACC i FDA se shodují v tom, že na základě jediné studie není důvodu ezetimib zavrhovat, že vzhledem k potvrzené bezpečnosti nepřináší jeho podávání větší riziko než podávání vysokých dávek statinů, že však bude třeba s konečným posouzením jeho účinků a dopadů na morbiditu a mortalitu počkat až na výsledky studie IM PROVE-I T. D o té doby by zcela v logice vědy měly být v léčbě dyslipidémií léky první volby nadále statiny, následované (v případě nedosahování cílových hodnot) niacinem, pryskyřicemia fibráty, a teprve když se těmito přístupy neuspěje, přichází na řadu ezetimib.

Nicméně akcie firem Schering Plough i Merck Sharp D ome zaznamenaly významný pád, a senátor C harles E . Grassley uveřejnil 31. března roku 2008 otevřený dopis, v němž s odvoláním na K rumholzovy závěry označuje ezetimib za „drahé placebo“ a tvrdí, že výrobci léku, když propagovali slogany jako „čím níže, tím lépe“ nebo „simvastatin is not at goal“ – upřednostnili zájmy marketingu před zájmy vědy.

Nezbývá tedy než konstatovat, že zájmem vědy teď bude počkat na jednoznačné výsledky studie IM PROVE-IT, protože jen ty umožní skutečně odborné, na komerčních zájmech nezávislé závěry.

Slovo na okraj

Obvykle se o zdravotnickém průmyslu hovoří v souvislosti s finanční krizí zdravotnictví. M nohem větším problémem však hrozí být krize komunikační. K dyž totiž spojení lékařské vědy a průmyslu ohrožuje důvěryhodnost odborné komunikace. Ještě donedávna byly vědecké časopisy a vědecká zasedání jedním z nejdůležitějších prvků pro pokrok jakékoli disciplíny i vědy jako celku. Jsou to ruce podávané přes hranice a oceány, je to důmyslný a výkonný cévní systém, jímž proudí životodárný tok skutečně vědeckých informací. V posledních patnácti či deseti letech se však stále častěji objevují i pokusy některých vydavatelů a některých farmaceutických a přístrojových firem tuto integritu vědeckých časopisů narušit. Vydavatelé touží po penězích, firmy je mají. Nejrůznější farmaceutické i přístrojové firmy pořádají své akce, zvou si své řečníky i posluchače, jako jediné mohou sponsorovat velké studie a jejich výsledky publikovat pod jmény renomovaných autorů v recenzovaných časopisech.

Investice farmaceutických firem stojí na dvou hlavních pilířích – jsou to investice do výzkumu a vývoje a investice do marketingu. D oba výzkumu a vývoje jednotlivých nových molekul se stále prodlužuje – zatímco doba do uvedení nové molekuly na trh trvá až 16 let (patentová ochrana pouze 20) a náklady dosahují až miliardy dolarů, jen tři z deseti produktů dokáží vydělat vynaložené peníze zpět. Zatímco tedy náklady rostou (od roku 1990 čtyřikrát), produktivita a návratnost nikoli. Proto přibývá nejen studií sponsorovaných firmami, ale PR článků zaměřených ve prospěch jedněch a v neprospěch jiných přípravků atd. Tím samozřejmě nechceme říci, že vlna úplatků už zachvátila opravdu vše a každého, že ničemu se vlastně už nedá věřit, že jsme bez šance najít pravdivou informaci o lécích, a je tedy třeba, aby Bůh sestoupil na zemi s povodní. Jde pouze o to, že si musíme být vědomi určitých skutečností a s tímto vědomím pak také kriticky číst a kriticky naslouchat.

Proč tohle vše začalo až v posledních zhruba deseti letech a kdo za tím stojí?

Odpovědí jsou zkratky MECC a PR. MECC – M edical E ducation and C ommunication C ompanies v nájmu farmaceutické firmy organizují přijetí a užívání produktu systematickou a plánovanou distribucí a propagaci optimálních dat a poselství optimálním cílovým adresátům v optimálním čase, v optimálních tištěných pramenech a na optimálních vědeckých akcích, s optimální koordinací a s využitím optimálních komunikačních nástrojů (originální a přehledové články, symposia, konference a workshopy, advisory boards, guidelines, edukační materiály). A gentury PR (public relations) v nájmu farmaceutické firmy zajišťují propagaci výsledků studie v nejširším měřítku se zaměřením na cílové skupiny v odborné i laické veřejnosti, s využitím nástrojů dovolujících obejít některá ustanovení zákona o reklamě. Jindy naopak dokáží vést účinný boj proti konkurentům, když „přesvědčí“ některou z vědeckých či odborných veličin, aby to či ono zpochybnila.

Právě prostřednictvím těchto institucí a aktivit se výzkum postupně stal vehikulem marketingu a vznikl jakýsi virtuální svět, jemuž se říká „ghost management“. Ten dnes diriguje značnou část světa lékařského a farmaceutického výzkumu i odborného písemnictví. A současná bouře kolem studie ENHANCE je toho dokladem.

Co tedy říci závěrem?

Že ta či ona studie nevyjde dle nejoptimističtějších představ, se může snadno stát a také se to stále častěji stává. Že diskuse k takové studii končívá konstatováním, že bude třeba dalších studií, je zcela běžné. A le to, že se kolem jedné dílčí studie hodnotící tzv. surrogate endpoint“ u sedmi stovek pacientů strhl takovýto poprask, svědčí nesporně o tom, že za tím je skryto mnohem více.

Studie E NHANCE sice neprokázala, že by došlo k regresi tloušťky komplexu intima-medie karotid v modelu aterosklerózy při ultrazvukovém hodnocení, prokázala však významný pokles koncentrace LDL cholesterolu i C- reaktivního proteinu, žádné klinické parametry nehodnotila a lze tedy stěží na bázi tohoto modelu činit dalekosáhlé závěry pro léčbu konkrétních pacientů.

Z týchž důvodů je ovšem také třeba být při uplatňování léku v klinické praxi raději konzervativní. Někdo také může považovat za podezřelé, že za zpožděným publikováním výsledků studie E NHANCE se mohla skrývat snaha zachovat za každou cenu co nejdéle vysoké příjmy z prodeje léků, u něhož dosud nejsou k dispozici morbiditní a mortalitní data. Ostatně daň za to platí obě firmy poklesem cen svých akcií, a na mnoha webových stránkách již dnes nabízejí američtí právníci své služby „poškozeným pacientům.

“ Na druhé straně lze ovšem také stěží uvěřit, že výsledky jedné studie na sedmi stovkách pacientů by samy o sobě natolik zajímaly kongresmany, senátory a laický tisk, kdyby nešlo o léky ukusující v USA stále více z koláče patřícího dosud lékům a výrobcům jiným.

I když tedy lze předpokládat, že za celou aférou je konkurenční boj a také snahy kruhů nepřátelských farmaceutickému průmyslu propagujících nejrůznější konspirační teorie, nelze uzavřít jinak než konstatováním – k ničemu takovému by nemuselo a nemohlo dojít, kdyby všichni účastníci transparentně hráli fér hru a hlavně kdybychom si mohli být jisti, že všichni, kdo píší v odborném tisku a přednášejí na odborných konferencích, říkají skutečně to, o čem se sami přesvědčili a čemu věří, a nikoli to, co jim ve svých scénářích připraví jiní. K dyby šlo primárně o vědu, svobodnou odbornou diskusi a zdraví a životy nemocných, a nikoli o kariéru či peníze. K dyby výrobcům léků, vědcům a lékařům i vydavatelům odborných časopisů a organizátorům odborných akcí záleželo nikoli na rychlém a snadném výdělku, nýbrž na dlouhodobém zachování důvěryhodnosti svého činění.

Zdroj: