Jak vrátit diabetika v čase
Některé nové a neotřelé pohledy na zavedenou léčbu diabetu 2. typu nabídl cyklus seminářů nazvaný Kontroverze metforminu, podpořený společností Merck. Tato akce se konala v šesti městech napříč republikou. V Praze proběhla ve čtvrtek 1. března 2018.
Pražské setkání zahájil prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Titul jeho sdělení tvořila jednoduchá otázka: „Kdy začíná diabetes?“ Odpověď už zdaleka tak jednoduchá nebyla. „Arbitrárně jsme stanovili, že nemocný je diabetikem, pokud jeho glykémie nalačno dosáhne 7 mmol/l. Mohli bychom ale říci, že diabetes začíná mnohem dříve, a to tehdy, když pacient má dokladovatelné a měřitelné poruchy glukózové homeostázy,“ řekl prof. Kvapil. K těmto prvním změnám přitom dochází o mnoho dříve, než si pacienti, ale i lékaři obvykle připouštějí. Už zvýšená glykémie, která však nedosahuje hodnot arbitrárně stanovených jako hranice diabetu, má vliv na prognózu pacienta – v porovnání s normoglykémií je asociována se zvýšenou mortalitou a vyšším výskytem závažných kardiovaskulárních příhod.
Nejvíce se pro diabetika dá udělat, když diabetikem ještě není
Prof. Kvapil ve své prezentaci několikrát zdůraznil čas jako klíčový faktor definující volbu vhodné léčby. Diabetes postupuje v čase a spolu s tím se nemocný pohybuje na trajektorii od jedince s normální glykémií po pacienta s manifestovanými komplikacemi diabetu. I současné doporučené postupy akcentují právě postupující charakter onemocnění. „Například platné guidelines ADA definují diabetes jako onemocnění s progresivním úbytkem sekrece inzulinu, které je podloženo inzulinovou rezistencí. Za kardiovaskulárními komplikacemi diabetu a s nimi spojenou mortalitou stojí právě inzulinová rezistence a její důsledky. Inverzně k ní se vyvíjí snížená citlivost k inzulinu.“
Prof. Kvapil dále popsal typický vývoj diabetika v čase, kdy na začátku je jedinec zpravidla štíhlý, s nízkou inzulinovou sekrecí a dobrou senzitivitou k inzulinu. „Další vývoj pokračuje zvýšením sekrece inzulinu a snížením citlivosti k němu. Organismus reaguje hypersekrecí tohoto hormonu, přibližně při její kulminaci se začíná zvyšovat glykémie a nemocný vstupuje do mnohaleté fáze prediabetu. Ještě předtím se však dějí metabolické změny, které zakládají pozdější kardiovaskulární komplikace.“
Riziko komplikací stoupá s hodnotou glykémie a tento efekt je bezprahový, i mírné zvýšení glykémie vede k nárůstu tohoto rizika. „Všechna možná rizika spojená s aterosklerotickým postižením cév se postupně zvyšují od hodnoty, kterou dnes považujeme za zcela normální,“ uvedl prof. Kvapil. Terapie diabetu tak neznamená jen nutnost reagovat na daný okamžik, ale také požadavek stále znovu zohledňovat, na kterém místě této cesty se nemocný nachází a jak rychle se po ní pohybuje.
Přes veškerý nástup celých lékových skupin antidiabetik základem léčby diabetu podle všech doporučených postupů zůstává metformin. „V medicíně se stává, že používáme léky, aniž víme, jak působí. Dříve to bylo běžné, dnes už spíše výjimečné. Tento vývoj je patrný i u metfominu. U něj se teprve v poslední době přesněji ukazuje, jakými mechanismy působí. Dnes víme, že dominantní je jeho působení v oblasti mitochondrií a ovlivnění oxidačního řetězce. Lze ale dohledat řadu prací, podle kterých metformin vede například ke změnám střevního mikrobiomu nebo ke změnám v cirkulaci v mozku. Podstatné ale je, že současné postavení tohoto léku je podloženo 60 lety užívání. Není až tak důležité, který z doložitelných účinků je zodpovědný za to, o co nám jde především – tedy za bezpečné snížení glykémie.“
Pokles glykémie po metforminu je nezpochybnitelný. Prof. Kvapil použil k jeho popisu graf ze studie publikované v roce 1995 Ralphem A. DeFronzo v časopise New England Journal of Medicine. Zde po nasazení metforminu došlo ke snížení glykémie nalačno v průměru o 3 mmol/l. „Snížíme‑li tedy díky metforminu takto glykémii, pro pacienta to znamená posun zpět v čase vývoje diabetu skoro o patnáct let. Toto tvrzení vychází z rychlosti nativního zvyšování glykémie u neléčeného diabetika – ta se podle dřívějších studií pohybuje od 0,2 do 0,4 mmol/l za rok.“
Není přitom jedno, jak ke snížení glykémie dojde. V této souvislosti prof. Kvapil zmínil studii vedenou S. E. Kahnem z roku 2006, rovněž publikovanou v New England Journal of Medicine. Ta se zaměřila na to, jak konkrétní způsob léčby u nemocných s časným záchytem diabetu oddaluje okamžik, kdy je nutná intenzifikace léčby, tedy dominantně nasazení inzulinu. Za tímto účelem byl porovnáván glybenklamid, metformin a rosiglitason. „Pokud jde o vývoj glykovaného hemoglobinu, glybenklamid jej na začátku snížil nejvíce. Negativně však ovlivnil sekreci inzulinu a urychlil destrukci betabuněk, a tak poměrně rychle – během pěti let – na tom byli pacienti léčení glybenklamidem nejhůře. Pacienti na metforminu se v této studii v kompenzaci diabetu vrátili v čase zhruba o sedm let.“
Efekt z hlediska progrese byl u rosiglitasonu a metforminu srovnatelný, z užívání metforminu však profitovali především mladší nemocní. To podle prof. Kvapila souvisí i s doloženým účinkem metforminu u prediabetu. „O tom mimo jiné vypovídají i známá studie DPP (Diabetes Prevention Program) a její extenze DPPOS, které dohromady vykazují délku sledování 15 let.“
Podle tohoto klinického hodnocení se při podávání metforminu v dávce 850 mg dvakrát denně snížilo již během tří let riziko progrese z prediabetu do diabetu 2. typu. První výsledky DPP byly zveřejněny v New England Journal of Medicine v roce 2002. Do tohoto hodnocení vstoupilo 3 200 pacientů s prediabetem. Byli randomizovaně rozděleni buď k metforminu, k modifikaci životního stylu, anebo k placebu. Po průměrné době sledování 2,8 roku se diabetes rozvinul u 11 procent sledovaných na placebu, ale jen u 7,8 procenta z těch, kteří užívali metformin, a u 4,8 procenta s intervencí směrem ke zdravému životnímu stylu. Každý klinik přitom ví, jak je v reálné praxi obtížné pacienty motivovat k tomu, aby byli fyzicky aktivní, redukovali hmotnost a dodržovali dietní opatření.
Prodloužení studie DPP pak tento vývoj potvrdilo – podávání metforminu oddalovalo u mladších a obézních pacientů nástup diabetu asi o čtyři roky a toto snížení incidence diabetu 2. typu bylo patrné i po deseti letech.
„I zde jsme tedy viděli efekt metforminu na odsunutí progrese onemocnění v čase. V okamžiku, kdy přechod z prediabetu do diabetu odsuneme do pozdějšího věku, odsouváme také komplikace diabetu, především ty kardiovaskulární.“
Podle prof. Kvapila se už méně hovoří o dalších přínosech metforminu, které studie DPP ukázala, ať už šlo o setrvalé snížení hmotnosti a obvodu pasu, zlepšení poměru inzulin/proinzulin nalačno nebo zlepšení aterogenního profilu lipidů v plazmě. „U mužů vedl metformin ke snížení kalciového indexu věnčitých tepen, což je ukazatel měřený na CT, který poměrně těsně koreluje s kardiovaskulárním rizikem a je průkazem relativně pokročilé aterosklerózy věnčitých tepen. Metformin tu tedy ovlivnil závažný rizikový marker.“
V centru zájmu (nejen) diabetologů dnes stojí tzv. CVOT (Cardiovascular Outcome Trials) – klinická hodnocení zaměřená na kardiovaskulární parametry. Těch v diabetologii v současnosti běží přes dvacet a jejich výsledky jsou postupně zveřejňovány na největších diabetologických akcích. Prof. Kvapil v této souvislosti upozornil na jeden klíčový moment, který se poněkud stírá. „Pokud tyto studie dopadly pozitivně ve smyslu ovlivnění kardiovaskulárního rizika, platí to pro sekundární prevenci – to se týká jak studií LEADER a SUSTAIN, tak EMPA‑REG OUTCOME. Jejich závěry nehovoří o primární prevenci.“
V tomto kontextu prof. Kvapil připomněl metaanalýzu CVOT, která se zaměřila na závislost mezi kardiovaskulárním rizikem a tím, zda nemocní byli léčeni studijní látkou v monoterapii, nebo v kombinaci s metforminem. „Pokud zaléčíme nemocného například kombinací gliptin/metformin, riziko snížíme s větší pravděpodobností, než když nemocný dostane gliptin samostatně.“ Výhodou metforminu je, že může být kombinován téměř s jakoukoli jinou antidiabetickou léčbou – s ostatními perorálními antidiabetiky, s analogy GLP‑1 i s inzulinem – a nemocní pak profitují z komplementárního efektu jednotlivých léků.
Stejná dávka léku, o půl procenta lepší hodnota glykovaného hemoglobinu
Metformin má samozřejmě nežádoucí účinky jako každý jiný účinný lék. Část hypoglykemizujícího efektu metforminu je možné přičíst interakci léku s gastrointestinálním traktem – ať už je to jeho vliv na zvýšení sekrece GLP‑1, zvýšení anaerobního metabolismu glukózy ve stěně střeva, či stále více diskutované ovlivnění střevního mikrobiomu. Na druhou stranu tyto vztahy mohou být vysvětlením, proč bývá léčba metforminem doprovázena nežádoucími gastrointestinálními příznaky. Absorpce metforminu po perorálním podání probíhá dominantně v proximální části tenkého střeva. Již během asi šesti hodin od užití je absorpce ukončena – tato relativně krátká doba vedla k potřebě vývoje tablet s prodlouženým uvolňováním (galenická forma XR). Ty bezprostředně po požití vstřebávají vodu, zvětšují svůj objem a déle zůstávají v žaludku. Takto docílené zpomalení absorpce mimo jiné vede k nižšímu výskytu nežádoucích účinků. „Často se dopátráme toho, že nemocný přestal brát metformin kvůli nežádoucím gastrointestinálním příznakům. Po převedení na XR formu se jeho compliance zlepší, a tím se zlepší i kompenzace diabetu. Při takovém postupu získáváme při stejném počtu tablet až o půl procenta lepší hodnotu glykovaného hemoglobinu.“
Vyplývá to například ze studie, zveřejněné v roce 2009 v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism. Metformin XR v ní během sledované periody užívalo 137 pacientů. Celková adherence k terapii byla vyšší ve skupině s metforminem XR (80 %) v porovnání se skupinou 10 772 léčených metforminem IR (72 %). U 40 osob, které byly převedeny z metforminu IR na metformin XR, se adherence zvýšila z 62 procent na 81 procent. Zvýšení adherence bylo následováno snížením HbA1c o 0,5 %. „S nadsázkou se tak dá říci, že za stejnou práci dostaneme lepší odměnu,“ komentoval tato data prof. Kvapil.
Rozšíření metforminu dlouho limitovaly obavy ze zvýšení rizika laktátové acidózy. I proto byl metformin kontraindikován u nemocných se sníženou funkcí ledvin. To již dnes neplatí. Je možné jej, byť s jistou opatrností, využít u pacientů se selháním ledvin (až do CKD III) a také u pacientů se srdečním selháním.
V závěru svého sdělení profesor Kvapil nabídl jednu z možných odpovědí na otázku položenou v úvodu. „Kdy tedy začíná diabetes? Když mladý a obézní pacient s hraniční glykémií nalačno nedostane metformin.“
Zdroj: MT