Jak zlepšit management CHOPN?

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je celosvětově čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí, do roku 2020 ale zřejmě předstihne nádorová onemocnění jsoucí na třetí příčce. Včasná diagnostika je stále problém, ztěžuje ji heterogenita syndromu s různorodou symptomatologií. Terapii CHOPN je důležité zahájit včas, individuálně ji zacílit a důsledně léčit exacerbace. Na letošním kongresu European Respiratory Society (ERS) v Madridu byly představeny pokroky ve farmakoterapii, například výsledky první trojkombinace v jednom inhalátoru.

CHOPN postihuje celosvětově více než 380 milionů osob, v České republice pak téměř osm procent populace. Pro CHOPN je typická progredující dušnost a výskyt dalších respiračních symptomů. Klinický obraz je důsledkem zánětlivé odpovědi na inhalační noxy, která vede ke kombinaci chronické bronchiolitidy a emfyzému. Dominující příčinou CHOPN je kouření, prachové částice a chemické noxy, zejména na pracovištích. Nově je zdůrazňována role imisí v domácím prostředí. Diagnostiku CHOPN ztěžuje fakt, že se jedná o heterogenní syndrom s různorodou symptomatologií, která pozvolna progreduje. U pacientů se zhoršuje dušnost, připojuje se chronický kašel, který nemusí být vždy produktivní, a časté infekce dolních cest dýchacích.

Pro potvrzení diagnózy CHOPN jsou nejdůležitějšími parametry usilovně vydechnutý objem za jednu sekundu (FEV₁) a usilovně vydechnutá plicní kapacita (FVC). Pokles poměru FEV₁/FVC < 0,7 je diagnostický pro CHOPN. FEV₁ klasifikuje pacienta do čtyř stadií GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) podle tíže obstrukční ventilační poruchy: GOLD 1, lehká CHOPN (FEV₁ ≥ 80 % náležitých hodnot), GOLD 2, středně těžká CHOPN (50 % ≤ FEV₁ < 80 % náležitých hodnot), GOLD 3, těžká CHOPN (30 % ≤ FEV₁ < 50 % náležitých hodnot) a GOLD 4, velmi těžká CHOPN (FEV₁ < 30 % náležitých hodnot nebo FEV₁ < 50 % náležitých hodnot současně s chronickým respiračním selháním).

Algoritmy diagnostiky a léčby CHOPN jsou pravidelně zpřesňovány na základě nových poznatků. Poslední aktualizaci přináší dokument GOLD 2019. Pro stanovení optimální léčby by měl být každý pacient zařazen do některé ze skupin A, B, C, D. Klasifikace A–D vychází z výskytu exacerbací a ze subjektivního zhodnocení symptomů pacientem buď pomocí modifikované škály dušnosti (mMRC – Modified British Medical Research Council), nebo testu k posouzení CHOPN (COPD Assessment Test) se škálou 0–40. Tento test je komplexnější a je v praxi upřednostňován.

Exacerbace CHOPN znamená zhoršení symptomů nemoci nad běžný rámec, které vyžaduje úpravu (navýšení) medikace, nezřídka návštěvu lékaře nebo hospitalizaci. Žádná nebo jedna exacerbace v posledním roce, bez nutnosti hospitalizace, řadí nemocné do skupin A a B, ostatní pak do skupin C a D. Skupiny A a C představují oligosymptomatičtí pacienti, s mMRC 0–1 nebo CAT < 10. Skupiny B a D zahrnují pacienty s výraznější symptomatologií, s mMRC ≥ 2, CAT ≥ 10.

Léčba CHOPN a prevence komplikací

Pacienti s CHOPN by neměli dále kouřit – zanechání kouření je jedním ze zásadních opatření, a pokud je pro pacienta obtížné přestat sám, měl by být motivován k docházení do centra pro odvykání kouření. Doporučení GOLD v rámci prevence komplikací také zdůrazňují důležitost očkování pacientů proti chřipce a pneumokokovým infekcím.

Cíli farmakologických opatření jsou redukce symptomů CHOPN, snížení frekvence a závažnosti exacerbací, zlepšení celkového zdravotního stavu a tolerance fyzické zátěže. Každý krok léčby by měl být individuálně zvolen na základě tíže symptomatologie, rizika exacerbací, nežádoucích účinků, komorbidit, odpovědi na léčbu, schopnosti pacienta dodržovat různé léčebné režimy a užívat různé lékové formy, ale i jeho vlastních preferencí.

Základem farmakologické léčby CHOPN jsou léky s bronchodilatačním účinkem. Léky s krátkodobým účinkem nejsou vhodné pro pravidelnou medikaci a jsou vyhrazeny pro pacienty ve stadiu GOLD 1 a skupiny A pro občasné užití při potížích. Ostatním nemocným jsou doporučena dlouhodobě působící inhalační bronchodilatancia, a to cholinergní antagonisté (LAMA – long‑acting muscarinic antagonists) nebo β2‑agonisté (LABA – long‑acting beta2‑agonists). Léčba bývá zahájena monoterapií LAMA či LABA, přičemž LAMA vykazují vyšší účinnost v prevenci exacerbací, a jsou tak vhodnější pro pacienty s častými exacerbacemi (skupina C). Při nedostatečném efektu následuje eskalace léčby na kombinaci LABA/LAMA. Z dalších bronchodilatancií se používají methylxanthiny, nejčastěji teofylin, který má mírný bronchodilatační účinek u stabilní CHOPN.

Místo v terapii mají rovněž protizánětlivé léky. Inhalační kortikosteroidy jsou indikovány v kombinaci s LABA, eventuálně v trojkombinaci s LAMA/LABA u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN a s častými exacerbacemi, zpravidla coby eskalace léčby při nedostatečném efektu bronchodilatancií. Další indikací protizánětlivé léčby je pak CHOPN s astmatem (tzv. fenotyp překryvu). Samotné inhalační kortikosteroidy ani perorální aplikace léků této skupiny nejsou doporučeny.

U pacientů se středně těžkou a těžkou CHOPN s exacerbacemi je indikován inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4 – roflumilast), který zlepšuje funkce plic a snižuje výskyt exacerbací u pacientů nastavených na kombinaci bronchodilatancií a kortikosteroidu. Nově je mezi prokazatelně účinnými léčebnými modalitami uvedena dlouhodobá léčba mukolytiky, jež redukuje výskyt exacerbací CHOPN a zlepšuje zdravotní stav nemocných neužívajících inhalační kortikosteroidy. Rovněž dlouhodobá antibiotická léčba (azithromycin) může snížit výskyt exacerbací CHOPN, je však vykoupena vznikem bakteriální rezistence.

Éra precizní medicíny v léčbě CHOPN

Koncepty tzv. individualizované nebo personalizované medicíny začínají být v poslední době nahrazovány konceptem označovaným jako precizní medicína, který při volbě léčebné strategie přihlíží k biomarkerům, genetickým, fenotypovým a psychosociálním charakteristikám pacienta s cílem rozlišovat mezi osobami se stejným onemocněním. Tento postup lépe umožňuje predikovat průběh choroby a odpověď pacientů na terapii. Výsledkem nového přístupu k CHOPN je např. dělení nemocných do fenotypových kategorií. Snaha o zpřesnění diagnostiky CHOPN změnou její klasifikace je patrná poprvé v GOLD 2011. V klinickém významu lze pojem fenotyp CHOPN chápat jako kombinaci znaků, které určují odlišnosti jedinců s touto nemocí a mají významný vliv na její průběh – symptomy, počty exacerbací, odpověď na léčbu, rychlost progrese či úmrtí. V současnosti jsou všeobecně akceptovány fenotypy chronické bronchitidy, častých exacerbací (dvě a více v uplynulém roce) a fenotyp overlapu (překryvu) astmatu a CHOPN, ale i fenotyp emfyzematický, CHOPN s bronchiektazií a fenotyp plicní kachexie. Rozdělení pacientů do fenotypů umožňuje podat léčbu na míru obtížím nad rámec té paušální, která je vhodná pro všechny pacienty s CHOPN. Pro nemocné s častým výskytem exacerbací je např. vhodné do léčby zahrnout kombinační léčbu LABA s inhalačními kortikosteroidy. Tato kombinace je pak první volbou u fenotypu překryvu CHOPN s astmatem, následovat ji může trojkombinace inhalačních kortikosteroidů a LABA s LAMA. Dále může být farmakoterapie overlapu CHOPN a bronchiálního astmatu doplněna rovněž o teofyliny s dlouhodobým účinkem, případně antileukotrieny. U pacientů se současnou přítomností bronchitického fenotypu spolu s fenotypem frekventních exacerbací se v případě poklesu FEV₁ na 50 % náležitých hodnot a méně ukazuje jako vhodná perorální léčba roflumilastem – selektivním inhibitorem PDE4.

Kam je třeba dojít…

Trajektorie postupného zhoršování funkce plic se mezi jednotlivými pacienty významně liší. V současné době není možné progresivní poškození plic zvrátit, proto je kriticky důležité diagnostikovat CHOPN včas, aby bylo možné progresi zpomalit. Problém je však v tom, že neexistuje přesná definice časné CHOPN, identifikace časných symptomů a změny struktury plic na CT spolu nemusejí vždy korelovat. Odborníci zastávají názor, že časnou CHOPN je možné popsat u pacientů mladších 50 let bez známek jiného dalšího plicního onemocnění, s kuřáckou anamnézou deseti balíčkoroků a více (jeden balíčkorok znamená jednu vykouřenou krabičku denně po dobu jednoho roku) a s některou z těchto abnormalit: snížený poměr FEV₁/FVC, abnormality na CT nebo rychlý pokles FEV₁. Ačkoli spirometrie umožňuje diagnostiku CHOPN, nemůže předpovídat další průběh. Je proto zapotřebí spolehlivých klinických markerů predikujících vývoj onemocnění, jako je pokles plicních funkcí, pravděpodobnost exacerbace a riziko mortality. Novější data například naznačují, že nedosažení normální funkce plic v rané dospělosti a následný pokles odpovídající věku způsobuje až polovinu případů CHOPN. Expozice cigaretovému kouři in utero, v dětství nebo v adolescenci je rovněž spojena se zvýšeným rizikem CHOPN u dospělých. Jiné příčiny alterace růstu plic v dětství mohou také ovlivnit plicní funkce v dospělosti, ale vést i k dalším komorbiditám a předčasnému úmrtí. Navzdory mnoha hypotézám, včetně té o změnách v plicním mikrobiomu, je zapotřebí dalších studií k tomu, aby bylo možné nová kritéria začlenit do léčebných strategií.

Jak už bylo uvedeno, pro precizní medicínu je důležitá také znalost biomarkerů. Jakkoli je tato oblast již rozvinuta v onkologii, v případě CHOPN ještě nebylo dosaženo takového stupně poznání prediktivních biomarkerů, aby bylo možné využít jich při volbě léčby a odhadu prognózy. Příkladem možného směřování precizní medicíny v oblasti léčby CHOPN je deficience α1‑antitrypsinu (AAT) kódovaného genem SERPINA 1. Mutace tohoto genu vedou k poklesu AAT v plicní tkáni, což zvyšuje riziko plicního emfyzému při CHOPN. Deficience AAT odpovídá kritériím precizní medicíny, protože má identifikovatelné genetické základy se specifickou epidemiologií a klinickými charakteristikami. A co je nejdůležitější, může být použita jako vodítko pro terapii, byť u omezeného počtu pacientů. Nedostatek spolehlivých biomarkerů u CHOPN se snaží řešit metoda biologické analýzy MultiOMIC umožňující skenovat genom, proteom, transkriptom a mikrobiom.

Analýzy studie IMPACT: superiorita trojkombinace s inhalačním kortikosteroidem v léčbě CHOPN

V současnosti se zpřesňuje pozice inhalačních kortikosteroidů (IKS) v terapii CHOPN. Ukazuje se, že u selektované populace nemocných IKS snižují riziko exacerbací, nejvíce z této terapie profitují osoby s frekventními nebo závažnými exacerbacemi, z pohledu fenotypů jde tedy o fenotyp častých exacerbací a fenotyp překryvu CHOPN s astmatem. Je zřejmé, že vodítkem pro podání IKS u exacerbačního typu CHOPN bude periferní eosinofilie.

Na kongresu ERS byly představeny výsledky dvou nových post hoc analýz multicentrické, randomizované, 52 týdnů trvající studie IMPACT (InforMing the PAthway of COPD Treatment, NEJM 2018) hodnotící změny funkční kapacity plic a změny v četnosti exacerbací CHOPN při léčbě trojkombinací inhalačního kortikosteroidu flutikason furoátu, umeklidinia (LAMA) a vilanterolu (LABA) v jednom inhalátoru (Trelegy Ellipta) ve srovnání s dvojkombinací flutikason furoát/vilanterol a umeklidinium/ vilanterol. Uvedená trojkombinace je indikována k udržovací léčbě dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou formou CHOPN, kteří nejsou adekvátně léčeni kombinací inhalačního kortikosteroidu a LABA nebo kombinací LABA/LAMA. Předem specifikovanými endpointy první z analýz studie IMPACT byly FEV₁ v týdnu 4, 16, 28, 40 a 52 a výsledky dotazníků St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), Transition Dyspnea Index (TDI) a COPD Assessment Test (CAT) v týdnech 4, 28 a 52. Trojkombinace flutikason furoátu, umeklidinia a vilanterolu prokázala statisticky významné zlepšení FEV₁ a SGRQ ve čtvrtém týdnu léčby ve srovnání s komparátory. Podstatné bylo, že toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu trvání studie, a to ve všech sledovaných cílech. Trojkombinace rovněž prokázala signifikantní zlepšení v CAT ve srovnání s flutikason furoátem/vilanterolem, a to po celou dobu sledování, a ve 4. a 52. týdnu ve srovnání s kombinací umeklidinium/vilanterol.

Druhá subanalýza měla za cíl zhodnotit vliv trojkombinace v jednom inhalátoru na redukci exacerbací CHOPN. Primárním endpointem byl roční poměr středně závažných a závažných exacerbací a doba do vzniku první středně vážné nebo vážné exacerbace. Výsledky této senzitivní analýzy byly shodné s analýzou primární – kombinace flutikason furoát/umeklidinium/vilanterol dokázala významně snížit poměr exacerbací během roku ve srovnání s oběma kontrolními skupinami, a to ve většině sledovaných cílů (včetně exacerbací vyžadujících léčbu kortikosteroidy a antibiotiky).

Připomeňme, že studie IMPACT porovnávala účinnost a bezpečnost kombinace flutikason furoát/umeklidinium/ vilanterol s kombinací flutikason furoát/vilanterol a umeklidinium/vilanterol u 10 355 pacientů ve věku ≥ 40 let se symptomatickou CHOPN a exacerbacemi v osobní anamnéze. Studie dosáhla primárního cíle, když trojkombinace prokázala signifikantní snížení středně závažných a závažných exacerbací ve srovnání s oběma kontrolními skupinami. Obě analýzy představené na kongresu ERS v Madridu jen podtrhly robustnost výsledků studie IMPACT u rozsáhlé populace pacientů s CHOPN. Léčba vedla k významnému zlepšení širokého spektra symptomů CHOPN, zlepšení funkce plic a kvality života a k významnému snížení výskytu exacerbací.

Dalším výstupem studie byla mortalitní data – a i ta hovoří ve prospěch trojkombinace. Celková mortalita byla statisticky signifikantně nižší v režimech, které obsahovaly inhalační kortikosteroid oproti režimu umeklidinium/vilanterol. Poměr rizik pro trojkombinační léčbu versus umeklidinium/vilanterol byl 0,58 (95% CI 0,38–0,88; p = 0,01), došlo tedy k snížení relativního rizika úmrtí o 42 procent. Pro režim flutikason furoát/vilanterol versus umeklidinium/vilanterol byl poměr rizik 0,61 (95% CI 0,40–0,93; p = 0,02), relativní riziko úmrtí tak bylo sníženo o 39 procent.

Zdroj: MT