Jak zlepšit prognózu pacientů s PAH?
Úvodní přednášky se ujal MUDr. Pavel Jansa z Centra pro plicní hypertenzi II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze (více viz Význam časné diagnostiky a léčby plicní arteriální hypertenze, MT14/2009, str. C7). V jejím úvodu připomněl, že plicní arteriální hypertenze je potenciálně fatální onemocnění plicních arteriol a že tato nepříznivá prognóza se příliš nemění ani navzdory možnostem moderní specifické terapie. Je tomu tak do velké míry z toho důvodu, že zatímco u nemocných s plicní arteriální hypertenzí narůstá plicní vaskulární rezistence i tlak v plicnici, a dokonce klesá srdeční výdej,pacientijsou velmi dlouho asymptomatičtí nebo oligosymptomatičtí a symptomatickými se stávají až v situaci, kdy jim začne selhávat pravé srdce. Symptomy, které se u těchto nemocných objevují, jsou navíc velmi nespecifické. Patří mezi ně námahová dušnost, únavnost, bolesti na hrudi, synkopy a otoky, což jsou příznaky, které charakterizují mnoho jiných klinických jednotek a je celkem pochopitelné, že proto zpočátku v diferenciálně-diagnostické rozvaze lékaři většinou myslí na mnohem častější diagnózy, než je PAH. U mladších nemocných úvahy směřují spíše k plicním patologiím, naopak u starších pacientů pomýšlí lékaři přednostně na kardiovaskulární etiologii dušnosti. "Výsledkem tohoto stavu je fakt, že diagnostika PAH je pozdní - od prvních příznaků do stanovení správné diagnózy uplynou průměrně dva roky. Pacienti mají při stanovení diagnózy vysoce zvýšenou plicní vaskulární rezistenci a jsou nejčastěji ve funkční třídě NYHA III," přibližuje stav v běžné klinické praxi MUDr. Jansa. Potvrzení těchto obecně známých faktů dokládají i údaje z francouzského registru pacientů s PAH, do kterého bylo ze 17 center v letech 2002 až 2003 nahlášeno 686 případů tohoto onemocnění, přičemž ve 256 případech se jednalo o osoby s idiopatickou formou PAH (dospělá populace osob představuje ve Francii více než 44 milionů osob). Tři čtvrtiny nemocných (75 %) byly zařazeny do funkční třídy NYHA III nebo IV a střední tlak v plicnici u nich činil 55 + 15 mm Hg. Údaje jsou o to smutnější, že v případě Francie se jedná o zemi, která této problematice věnuje velkou pozornost a snaží se velmi podporovat rozšíření informací o tomto onemocnění nejen mezi lékaři, ale i laickou veřejností. "K podobným závěrům jako francouzští kolegové jsme dospěli také při analýze vlastního souboru nemocných, do kterého jsme během roku 2007 zařadili celkem 98 pacientů s nově diagnostikovanou plicní arteriální hypertenzí. Je z ní patrné, že 80,1 % pacientů splňovalo kritéria klinického stadia třídy NYHA III a IV a jen necelých 20 % odpovídalo třídě II nebo I," říká MUDr. Jansa s tím, že obdobné výsledky dokládají také například registry ve Švýcarsku či USA.
Nutnost screeningu u rizikových osob
V této souvislosti je třeba připomenout, že očekávaná doba přežití u nemocných s PAH jsou v průměru necelé tři roky. Tento parametr se dosti výrazně liší právě v závislosti na funkční třídě, které klinický stav pacienta odpovídá. Medián přežití u nemocných ve třídě I a II je 58,6 měsíce, vetřídě III 31,5, ale u nemocných v nejtěžším stadiu (NYHA iV) je to jen šest měsíců. "Tento stav je velmi alarmující a vede nás k nutnosti snažit se o diagnózu tohoto onemocnění v co nejčasnějším stadiu," upozorňuje MUDr. Jansa. Jak toho však dosáhnout? Pravděpodobně jediným způsobem, jak dosáhnout diagnózy v časnějším stadiu onemocnění, je screening v populacích, u kterých je vysoké riziko PAH.
Klíčovým vyšetřením v detekci plicní hypertenze je echokardiografie (ECHO). Za hranici klidové normotenze v plicnici jsou u mladších jedinců považovány hodnoty 35 mm Hg, u starších osob 40 mm Hg. Echokardiografický screening plicní hypertenze je indikován u nemocných se systémovou sklerodermií, u ostatních systémových onemocnění pojiva a HiV infekce v případě manifestace symptomů podezřelých z plicní hypertenze. ECHO vyšetření má být prováděno také u prvostupňových příbuzných nemocných s PAH a u pacientů s jaterním onemocněním vždy před plánovanou transplantací jater.
Z porovnání klinického stavu nemocných diagnostikovaných na základě screeningu s ostatními pacienty s PAH vyplývá, že v prvním případě mají nemocní signifikantně nižší střední tlak v plicnici a index celkové plicní cévní rezistence. To dokumentuje fakt, že nemocní zachycení na základě screeningu jsou ve srovnání se známými případy PAH diagnostikovanými až na základě obtíží v hemodynamicky méně pokročilém stadiu, a pravděpodobně proto mají příznivější prognózu.
Z časnější diagnostiky a léčby pacienti profitují
Na úvodní přednášku MUDr. Pavla Jansy navázal svým sdělením MUDr. Hikmet Al-Hiti z Kliniky kardiologie pražského iKEM, který posluchače seznámil s designem a výsledky samotné studie EARLY (Endothelin antagonist trial in mildly symptomatic PAH patients). Jednalo se o první prospektivní randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii zaměřenou na pacienty s plicní arteriální hypertenzí ve stadiu funkční třídy NYHA ii (podle WHO). Nutno připomenout, že předchozí studie byly prováděny převážně u nemocných s pokročilým stadiem onemocnění, kde podskupina pacientů s NYHA ii představovala jen malý počet osob, a proto byla navržena studie EArLY k potvrzení efektivnosti bosentanu u oligosymptomatických nemocných s PAH. Fakt, že do studie EARLY byli zařazeni nemocní skutečně v klinickém stadiu NYHA II, dokládá i průměrná vzdálenost dosažená při testu šestiminutovou chůzí, která u těchto osob byla před započetím studie 436 m. U dříve provedených studií se specifickými léky se tato bazální vzdálenost u pacientů deklarovaných jako NYHA II pohybovala vždy pod 400 m.
Ve studii EARLY byli nemocní randomizováni do placebové větve a do skupiny, která užívala bosentan v dávce 62,5 mg dvakrát denně po dobu čtyř týdnů, poté došlo k navýšení dávky na 125 mg dvakrát denně, kterou nemocní užívali po celkovou dobu šesti měsíců. Primárním hodnoticím ukazatelem této studie byla změna hodnoty plicní cévní rezistence a hodnocení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí po šesti měsících léčby.
Sekundárními cíli byly doba do klinického zhoršení, WHO funkční klasifikace, Borgův index, sledování kvality života, hemodynamické parametry a změna koncentrace BNP (Brain Natriuretic Peptide). Mezi vstupními kritérii byl věk vyšší než 12 let, diagnostikovaná plicní arteriální hypertenze WHO II. stupně (idiopatická/familiární či sdružená s HIV, anorektiky, defektem septa síní, komorovým defektem nebo ductus arteriosus či systémovým onemocněním pojivové tkáně), dále plicní vaskulární rezistence větší než 320 dyn.s.cm–5 a méně než 80 % z predikované hodnoty šestiminutového testu chůze nebo vzdálenost dosažená v tomto testu kratší než 500 m spojená s Borgovým indexem větším než druhého stupně. Vyloučeni z účasti na studii byli nemocní se závažnou obstrukční plicní nemocí, celkovou plicní kapacitou nižší než 80 % predikované hodnoty, se symptomatickou ICHDK, PAH léčenou prostanoidy či antagonisty endotelinového receptoru.
Nakonec bylo do studie zařazeno 185 nemocných (92 do placebové skupiny a 93 do aktivně léčené větve).
Potvrzení efektivity bosentanu
Z výsledků studie je patrné, že léčba bosentanem vedla k významné redukci plicní cévní rezistence (o 22 % oproti placebové skupině) a k signifikantnímu pro dloužení doby do klinického zhoršení (o 77 %), které bylo definováno jako úmrtí, hospitalizace pro komplikace základního onemocnění nebo symptomatická progrese PAH. Ve skupině exponované bosentanu byly takové události zaznamenány u tří procent nemocných, zatímco v placebové skupině u 14 % pacientů. Vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí se ve skupině léčené bosentanem prodloužila o 11,2 m,vplacebové skupině se zkrátila o 7,9 m. Limitem tohoto parametru ve specifické kohortě nemocných, kteří byli zařazeni do studie EArLY, jsou relativně velmi dobré bazální hodnoty, které nejsou významně vzdáleny normálním hodnotám šestiminutové chůze v běžné populaci, a nelze tudíž čekat jejich dramatické zlepšení při léčbě. Ve studii EARLY se u bosentanu potvrdil také signifikantní efekt na prodloužení času do klinického zhoršení. Doba do zhoršení klinického stavu pacienta (TTCW) je definována ve studiích s bosentanem jako kombinovaný ukazatel a je to nejkratší čas, než dojde k: úmrtí, přerušení léčby v důsledku zhoršení PAH, hospitalizaci pro zhoršení PAH nebo zahájení léčby prostanoidem. Důležité je rovněž, že profil nežádoucích účinků byl totožný s předchozími testy a neobjevily se žádné nové, incidence otoků byla srovnatelná s placebem.
Výsledky studie EARLY tedy vedou k závěru, že PAH již v klinickém stadiu NYHA II bez léčby zřetelně progreduje v horizontu několika měsíců a vyžaduje léčbu. V porovnání s placebem bosentan signifikantně zlepšuje hemodynamické parametry, stejně tak jako prodlužuje čas do klinického zhoršení. Vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí se při této léčbě prodlužuje, není však signifikantní, naproti tomu bosentan výrazně snižuje NT-proBNP plazmatickou hodnotu a signifikantně zachovává stupeň funkční WHO klasifikace. Výsledky jsou navíc totožné i u nemocných léčených sildenafilem.
Zdroj: