Přeskočit na obsah

Jaké jsou možnosti léčby glukokortikoidy indukované osteoporózy

Glukokortikoidy jsou léky široce podávané v léčbě nemocných s chronickými neinfekčními zánětlivými chorobami, jako jsou astma, plicní intersticiální procesy, revmatoidní artritida a další systémová onemocnění pojiva, idiopatické střevní záněty, roztroušená skleróza či u nemocných po orgánových transplantacích a u řady dalších stavů. V současné době glukokortikoidy chronicky užívá téměř 1 % populace, přičemž největší část z nich jsou lidé starší 70 let. Jejich používání je nesporně velkým léčebným přínosem, nicméně nežádoucí účinky jejich podávání jsou velmi časté. Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (GIOP) je nejčastější sekundární osteoporózou, trpí jí až 40 % pacientů užívajících glukokortikoidy bez ohledu na pohlaví, věk nebo rasu.

Mechanismus nepříznivého působení glukokortikoidů na kost je komplexní (obr.). Glukokortikoidy snižují zejména proliferaci osteoblastů, a to mechanismem snížení exprese cyklin dependentních kináz a zvýšenou produkcí inhibitorů těchto kináz. Experimentálně je prokázáno snížení produkce proteinů osteoblasty (kolagen typu I, osteokalcin, osteopontin, fibronektin) a dalších látek. Tyto poznatky získané v in vitro studiích potvrzují i histologické nálezy sníženého počtu osteoblastů a redukce kostní formace a částečně také snížené koncentrace markerů osteogeneze u pacientů léčených glukokortikoidy. Vysoké dávky glukokortikoidů vedou dle histomorfometrických studií k rychlému úbytku kostní hmoty způsobenému poruchou konektivity trámců.

Na rozvoji glukokortikoidy indukované osteoporózy se také podílí sekundární hyperparathyreosa. Steroidy zvyšují sekreci parathormonu jednak přímo, jak prokazují studie in vitro, jednak rovněž cestou sekundární hyperparathyreosy. Glukokortikoidy kromě přímé inhibice kostní novotvorby také inhibují vstřebávání vápníku ve střevní stěně, a to zcela nezávisle na koncentraci vitaminu D, a zároveň zvyšují jeho exkreci ledvinami.

K největšímu úbytku kostní hmoty dochází v prvních 6 až 12 měsících podávání glukokortikoidů, úbytek kostní hmoty však pokračuje i v dalších letech, ale není již tak rychlý. Výskyt zlomenin u nemocných užívajících glukokortikoidy je vysoký. V průběhu 5 let se objeví zlomenina u třetiny až poloviny exponovaných nemocných. Negativní vliv glukokortikoidů na trabekulární kost je větší než na kost kompaktní, proto se v klinické praxi setkáváme častěji s frakturami obratlů a žeber.

Riziko vzniku osteoporózy narůstá s délkou užívání glukokortikoidů, přičemž za rizikovou léčbu se považuje léčba trvající déle než 3 měsíce, a je‑li současně dávka vyšší než ekvivalent 7,5 mg prednisonu; v současné době se však objevují data o tom, že neexistuje zcela bezpečná dávka glukokortikoidů. Změny kostního metabolismu se v menší míře objevují i při podávání inhalačních glukokortikoidů, a dokonce i po intraartikulární léčbě.

Léčba vitaminem D je dobře tolerována

Diagnostika glukokortikoidy indukované osteoporózy se opírá o anamnestické údaje, sledování změn markerů kostní remodelace, sledování koncentrací hormonů, zjištění BMD pomocí denzitometrického vyšetření i s tou limitací, že DXA nedokáže přesně rozlišit kortikální a trabekulární kost. V prvních dvou letech léčby je vhodné opakovat denzitometrické vyšetření 1× až 2× ročně ke stanovení míry kostní ztráty a k ověření účinnosti a adekvátnosti nasazené terapie.

Základem prevence GIOP je podávání co nejnižších možných dávek glukokortikoidů po co nejkratší dobu, eventuálně využití alternativních dávkovacích režimů, jako je například pulsní léčba či podávání obden nebo použití topických forem. Důležitá je i edukace pacienta ohledně pravidelné pohybové aktivity a prevence pádů. Rovněž tak je nutno pacienta upozornit na nutnost dostatečného příjmu kalcia v potravě a o omezení alkoholických nápojů a kouření. Základem prevence i léčby glukokortikoidy indukované osteoporózy je pak důsledná suplementace kalcia a vitaminu D.

Doporučené denní dávky vitaminu D se liší dle věku nemocných a přítomnosti komorbidit. Americký Institute of Medicine (IOM) vydal v roce 2010 nová doporučení ohledně dietního příjmu vápníku a vitaminu D. Tato doporučení berou v úvahu zejména účinek vitaminu D na skeletální systém, jelikož údaje o dávce a mimoskeletální účinnosti vitaminu D jsou zatím nekonzistentní. IOM ve své zprávě uvádí, že sérová koncentrace 25(OH)D 50 nmol/l je dostatečná pro většinu osob. Pro děti ve věku 1 až 18 a pro dospělé až do 70 let je doporučená denní dávka vitaminu D 600 IU (15 μg), pro osoby od 71 let pak 800 IU denně (20 μg).

Léčba vitaminem D je všeobecně dobře tolerovaná. Při použití přirozeného vitaminu D je předávkování velmi málo pravděpodobné. Vitamin D může být u dospělých toxický, je‑li podáván denně v dávce 20 000 až 40 000 IU po dobu několika týdnů, kdy dochází k jeho akumulaci v organismu.

Klinicky se předávkování projevuje nechutenstvím, nauseou, únavou, bolestí hlavy, polydipsií, polyurií, průjmy, pocením a paresteziemi. V laboratoři je přítomna hyperkalcémie, hypernatrémie a zvýšené odpady vápníku a fosforu močí. Mohou se vyskytnout kalcifikace měkkých tkání, ledvinných tubulů a stěny cévní.

V případě aktivních metabolitů vitaminu D se nevyskytují zažívací potíže (nausea, epigastrické bolesti, zácpa, meteorismus), kostní bolesti, bolesti hlavy a artralgie jsou častější než u placeba. Při neadekvátním dávkování se mohou objevit zvýšené plazmatické koncentrace vápníku či hyperkalciurie, což lze korigovat snížením dávky či dočasným vysazením přípravku.

Hyperkalcémie se může projevovat únavností, gastrointestinálními symptomy, žízní, svěděním. Hyperkalciurie se pojí se zvýšeným rizikem nefrolithiázy. Ve velmi vzácných případech byly popsány heterotopní kalcifikace, které byly po vysazení přípravku reversibilní.

Opatrnost je třeba věnovat kombinaci alfakalcidiolu či kalcitriolu s vápníkem. Při použití aktivních metabolitů vitaminu D, které jsou indikovány u pacientů s renálním či jaterním onemocněním, je tedy nutno pečlivě monitorovat koncentrace sérového kalcia a kalciurii. Doporučená denní dávka kalcia je 1 200 až 1 500 mg/den.

Základem léčby je podávání bisfosfonátů

Pacienti s verifikovanou osteoporózou či pacienti ve vysokém 10letém riziku osteoporotické zlomeniny kalkulovaném pomoci FRAX by měli být kromě suplementace kalcia a vitaminu D medikamentózně léčeni. Podávání glukokortikoidů vede ke snížení sekrece pohlavních hormonů, pacientům s hormonálním deficitem je vhodné nabídnout substituční terapii, rovněž tak je vhodné užití hormonální antikoncepce u premenopauzálních žen s nepravidelným menstruačním cyklem.

Pro využití hormonální substituční terapie u postmenopauzálních žen nejsou k dispozici data ohledně redukce rizika zlomenin u glukokortikoidy indukované osteoporózy. Určitou terapeutickou možnost mohou představovat i přípravky ze skupiny SERMs či tibolon, ani zde však nejsou k dispozici data ohledně jejich účinku u GIOP.

Podávání kalcitoninu v nasální formě v dávce 200 IU/den je bezpečné a většinou dobře tolerované a má výborný analgetický efekt zejména při akutních kompresích obratlů. Jeho antiresorpční efekt je však ve srovnání s jinými lékovými skupinami slabší a nejsou k dispozici jednoznačná data pro redukci fraktur u pacientů s GIOP. Rovněž tak pro stroncium ranelát a denosumab nejsou dostupná data pro použití u GIOP.

Základem léčby GIOP je podávání bisfosfonátů. Jedná se o analoga pyrofosfátu (P‑O‑P), která se používají v léčbě chorob spojených se zvýšenou kostní resorpcí a z ní vyplývající ztrátou kostní hmoty. Všechny přípravky mají podobné vlastnosti zejména z hlediska farmakokinetiky. Inhibují kostní resorpci prostřednictvím účinku na osteoklasty a jejich prekursory. Pevně se váží na kostní hydroxyapatit pomocí chemické struktury zvané pro její vysokou afinitu k hydroxyapatitu „kostní háček“ a v kostech se dlouhodobě akumulují.

Na základě molekulárního mechanismu působení a chemické struktury lze bisfosfonáty dělit do dvou skupin: aminobisfosfonáty obsahující v molekule dusík a bisfosfonáty neobsahující dusík. Klinické studie s etidronátem, risedronátem, alendronátem a kyselinou zoledronovou prokázaly jejich účinnost v prevenci nových osteoporotických fraktur u GIOP. Etidronát není t. č. v klinické praxi příliš využíván.

Výsledky dvojitě slepé, placebem kontrolované studie s alendronátem prokazují jeho účinnost v léčbě GIOP. Celkem 477 pacientů dlouhodobě léčených glukokortikoidy v dávce ekvivalentní ≥ 7,5 mg prednisonu bylo randomizováno k užívání alendronátu v dávce 5 nebo 10 mg denně či placeba. Všichni pacienti užívali suplementaci kalcia a vitaminu D.

Po 48 týdnech léčby bylo pozorováno signifikantně vyšší zvýšení BMD v oblasti bederní páteře, krčku femuru a trochanteru u pacientů užívajících alendronát ve srovnání se skupinou placebovou. Rovněž tak byl pozorován nižší výskyt vertebrálních zlomenin ve srovnání s placebem (2,3× 3,7 %). Efekt alendronátu přetrvával dále po celou dobu dvouletého sledování. Podávání dávky 70 mg 1× týdně má obdobný efekt na kostní denzitu. Rovněž tak i risedronát je účinný v prevenci a léčbě GIOP.

V jednoleté randomizované studii srovnávající efekt risedronátu oproti placebu u 224 pacientů dlouhodobě užívajících glukokortikoidy se kostní denzita v oblasti bederní páteře nezměnila, naopak u placebové skupiny se snížila o 2,8 procenta.

V další placebem kontrolované studii na 290 pacientech pak po roce léčby risedronátem došlo k nárůstu BMD v oblasti bederní páteře a krčku femuru (2,7 a 1,8 %), přičemž v placebové skupině zůstala denzita nezměněna. Relativní riziko zlomeniny se po roce léčby zredukovalo o 70 procent. Účinnost kyseliny zoledronové v prevenci a léčbě GIOP byla prokázána ve studii HORIZON GIO, jejímž primárním cílem bylo prokázat non‑inferioritu kyseliny zoledronové ve srovnání s risedronátem v procentuální změně BMD ve 12. měsíci léčby.

Celkem 833 pacientů ve dvou větvích studie (preventivní a léčebná) bylo randomizováno k infuzi kyseliny zoledronové a následnému užívání perorálního placeba či k infuzi placeba a následnému užívání risedronátu v dávce 5 mg denně.

Všichni pacienti užívali suplementaci kalcia a vitaminu D. Jak kyselina zoledronová, tak risedronát zvýšily hodnoty BMD v oblasti bederní páteře, a to i ve větvi preventivní (2,6× 0,6 %) i ve větvi léčebné (4,1× 2,7 %), rovněž tak byl prokázán efekt obou přípravků i v oblasti krčku femuru (graf 1 a 2). Vyšší účinnost kyseliny zoledronové byla patrná již po 6 měsících léčby v obou skupinách pacientů a rovněž tak byla prokázána rychlejší a výraznější suprese markerů kostní remodelace než u risedronátu.

Nežádoucí účinky bisfosfonátů jsou zejména gastrointestinální, může se objevit nausea, zvracení, bolesti žaludku nebo průjmy. Jen u malého procenta případů mohou bisfosfonáty aktivovat vředovou chorobu gastroduodenální, způsobit esofagitidu nebo vřed až strikturu jícnu. Po intravenózní aplikaci se může vyskytnout „flu‑like syndrom“ se zvýšenou teplotou, bolestmi svalů, kostí a kloubů.

Osteonekróza čelisti komplikující dlouhodobou terapii bisfosfonáty se vyskytuje v naprosté většině případů při vysokodávkované intravenózně podávané terapii bisfosfonáty v léčbě kostního metastatického postižení či u mnohočetného myelomu. V pětileté studii s intravenózní zoledronovou kyselinou v léčbě postmenopauzální osteoporózy zaznamenána nebyla. Přesto se však doporučuje provést sanaci chrupu před počátkem každé dlouhodobé terapie bisfosfonáty k minimalizaci potřeby provádění extrakcí v průběhu léčby.

Deriváty parathormonu jsou další terapeutická možnost

Další skupinou léků jsou deriváty parathormonu, z nichž PTH 1‑34 (teriparatid, Forsteo) prokázal účinnost a bezpečnost při léčbě GIOP. Tyto léky na rozdíl od antiresorpční terapie stimulují kostní novotvorbu a aktivují kostní remodelaci. Jak vyplývá z fyziologické podstaty působení parathormonu v organismu, zároveň je stimulována i kostní resorpce, při intermitentním podávání po dobu maximálně 24 měsíců však převažuje kostní novotvorba. Vliv PTH 1‑34 na zvýšení BMD a snížení rizika osteoporotických zlomenin byl kromě postmenopauzální osteoporózy studován i u pacientů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou.

Celkem 428 pacientům s GIOP (muži, postmenopauzální i premenopauzální ženy) byl podáván PTH 1‑34 v dávce 20 mcg denně nebo alendronát v dávce 10 mg denně. Po 18 měsících léčby došlo k signifikantně vyššímu nárůstu hodnot BMD v oblasti bederní páteře (8,2 % vs. 3,9 %) a proximálního femuru (3,8 % vs. 2,4 %) a ke snížení výskytu vertebrálních fraktur ve skupině léčené teriparatidem. Tento efekt přetrvával nadále i po 24 měsících léčby.

Nebyl pozorován signifikantní rozdíl v incidenci nevertebrálních zlomenin v obou skupinách. Léčba je většinou dobře tolerována, nejčastějším nežádoucím účinkem je hyperkalcémie a hyperkalciurie. Nebyl zaznamenán žádný případ nefrokalcinózy v souvislosti s terapií deriváty parathormonu, obecně se však nedoporučuje podávání těchto přípravků pacientům s anamnézou nefrolithiázy či s persistentní hyperkalciurií. V případě zjištěné hyperkalcémie v průběhu léčby se doporučuje redukovat dávky perorální suplementace vápníku a na přechodnou dobu vysadit suplementaci vitaminu D. V případě persistující hyperkalcémie i po vysazení PTH je nutno pátrat po jiné sekundární příčině.

Dalším nežádoucím účinkem, který se vyskytl po prvních dávkách přípravku, byla přechodná hypotenze nebo tachykardie. Při terapii teriparatidem se u některých osob vyskytla nausea a bolest hlavy, ne však signifikantně častěji než v placebové skupině. Při terapii může vzácně dojít ke zvýšení urikémie, ev. i k manifestaci dnavé ataky. Při dlouhodobé léčbě laboratorních potkanů teriparatidem byla pozorována vyšší incidence osteosarkomů, tento efekt však u lidí zaznamenán nebyl. Protože je léčba omezena na dobu maximálně 24 měsíců, eventuální riziko vzniku osteosarkomu je minimální.

Závěrem lze tedy doporučit u pacientů užívajících dlouhodobě glukokortikoidy eliminovat další rizikové faktory osteoporózy, suplementovat tyto pacienty kalciem a vitaminem D nebo jeho aktivními metabolity, při deficitu hormonů nebo při jejich klinické indikaci zahájit jejich substituci, a v případě prokázané GIOP pak zahájit léčbu bisfosfonátem nebo u těžkých stavů teriparatidem.

autor:MUDr. Martina Skácelová,
III. interní – nefrologická,

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune

Sdílejte článek

Doporučené

Fanatici

7. 2. 2023

Asi 1,3 miliardy lidí na světě kouří, 240 milionů lidí je závislých na alkoholu, 15 milionů lidí na nitrožilních drogách, mnoho lidé je závislých na…