Jaký je přínos biomarkerů v léčbě IBD?

Program 13. kongresu ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), který se konal od 14. do 17. února 2018 ve Vídni, byl i letos velmi pestrý. Kromě vzdělávacích aktivit mladých gastroenterologů, chirurgů, pediatrů, histopatologů pokrýval i vzdělávání IBD sester, dietních odborníků a dalších profesí, včetně vědců. Léčbou idiopatických střevních zánětů se zabývalo sympozium firmy AbbVie zaměřené na důležitost monitorování objektivních biomarkerů v rámci intenzivní kontroly jako součásti cílené léčby.

Idiopatické záněty střev (IBD) má zásadní vliv na kvalitu života pacientů a představuje i obrovskou zátěž pro celou společnost. Dnes je již zřejmé, že pro zlepšení výsledků léčby je nezbytná včasná diagnóza a intervence. Nejnovější důkazy pak potvrzují důležitost pravidelného sledování objektivních markerů v rámci intenzivního monitoringu, což je i úzce spjato s cílenou léčbou (T2T – treat to target), která se při léčbě tohoto onemocnění ukazuje být zásadní.

Jak v úvodu sympozia připomněl prof. Remo Panaccione, University of Calgary, Kanada, 20. století bylo obdobím rostoucí incidence IBD ve vyspělých zemích i ve státech Asie, Blízkého východu a Jižní Ameriky. Nárůst nových případů tohoto onemocnění měl zásadní vliv na celosvětovou zátěž IBD. Smutným specifikem této choroby je, že postihuje mladé lidi – nejčastěji se totiž objevuje mezi patnáctým a čtyřicátým rokem věku, tedy v době, kdy je pacient v procesu vzdělávání nebo ekonomicky produktivní.

Dopad IBD (Crohnova nemoc [CN] a ulcerózní kolitida [UC]) má vliv na řadu faktorů. Důsledky onemocnění, kam patří i deprese, únava, chronická bolest, neustálé obavy kvůli nevyzpytatelnosti choroby, ale i nedostatečná pomoc, finanční dopady a sociální izolace, dopadají nejen na samotného pacienta a jeho rodinu, ale i na společnost, poskytovatele péče a plátce.

Jak zdůraznil prof. Panaccione, základem léčby je vždy dosáhnout dobré kvality života, a to za využití efektivnější léčby, která je spojena s optimálnější terapií, časnější intervencí a individualizovanou péčí. Při léčbě je třeba dosáhnout následujících aspektů: zlepšení symptomů – klinická remise – remise bez steroidů – slizniční hojení – hluboká remise (klinická remise se slizničním hojením) – návrat ke kvalitnímu životu.

„Dokud ale nebudeme schopni normalizovat kvalitu života nemocného, uvedených aspektů nedosáhneme. Již řadu let víme, že včasná léčba je v tomto případě velmi důležitá. Přesto i když se podíváme na situaci v tak vyvinutých státech, jako jsou USA, zůstává využití biologické léčby, která je právě při včasné intervenci důležitá, velmi nízké,“ uvedl. To dokazuje i americká databáze pacientů s CN a UC z let 2008–2016. V případě Crohnovy choroby bylo v daném období biologiky léčeno 19 procent nemocných, v případě ulcerózní kolitidy dokonce pouhých šest procent pacientů.

Jak tedy dosáhnout pro pacienta nejlepších výsledků? Podle dr. Panaccioneho jednoznačně včasnou intervencí a rozvojem a využíváním nových strategií, kterými jsou T2T, intenzivní monitorování a individualizovaná terapie.

Role biomarkerů jako náhradních markerů

Rolí biomarkerů v kontextu s T2T se zabýval dr. Jonas Halfvarson, Örebro University Hospital a Örebro University ve Švédsku, podle něhož pro užívání biomarkerů hovoří hned od počátku tři důvody:

• časté užití endoskopie pro monitoring je drahé a invazivní,

• dobrým náhradním markerem pro endoskopickou aktivitu by se snížil počet potřebných endoskopií,

• CRP (C‑reaktivní protein) a FCP (fekální kalprotektin) jsou nejlepšími náhradními markery, které jsou nyní k dispozici.

Jak zdůraznil, oba tyto markery jsou důležitým nástrojem pro stanovení diagnózy, monitorování onemocnění a přizpůsobení léčby IBD. Jejich používání je zahrnuto i v současných odborných doporučeních. Podle prohlášení ECCO (4C):

Sérové koncentrace CRP a fekální markery, jako je kalprotektin nebo laktoferin, mohou být použity k vedení léčby, ke krátkodobému sledování a k predikci klinického relapsu. Fekální kalprotektin může pomoci rozlišovat CD od IBD.

K základní charakteristice těchto markerů patří:

CRP:

• pomocný nástroj při stanovení diagnózy IBD,

• náhradní marker určení aktivity onemocnění,

• pomocný marker probíhajícího endoskopického zánětu,

• prediktor odpovědi a relapsu: krátkodobá normalizace je známkou odpovědi na léčbu, neustálý růst je předpovědí relapsu.

Je však třeba mít na paměti, že CRP je marker obecného zánětu, a proto nemusí být vždy přesným měřítkem zánětu střev.

FCP:

• klesající hodnota koreluje s klinickou odpovědí a slizničním hojením,

• může pomoci predikovat relaps a pooperační recidivy,

• je užitečný při rozhodování, kdy a u koho provádět invazivnější endoskopii nebo MRI.

Ve znalostech ale existují stále mezery a je potřeba dalšího výzkumu, např. k definování optimální mezní hodnoty pro diagnostiku a další sledování, dále pro charakteristiku intraindividuálních variací u FCP; stanovit bude třeba i optimální časování a frekvenci odběru stolice. V současné době zatím také neexistuje rutinní mezní hodnota pro hodnoty FCP.

Můžeme důvěřovat biomarkerům při zvládání IBD?

Jako zásadní v tomto směru zhodnotil dr. Peter Bossuyt, Imelda GI vlinical Research Centre, IBD Clinic Imelda General Hospital Bonheiden v Belgii, výsledky studie CALM s důrazem na to, jak monitorování objektivních biomarkerů může ovlivnit volbu terapie a vést k lepším klinickým a endoskopickým výsledkům. Připomněl i vliv T2T na kvalitu pacientova života, a to i v souvislosti s dlouhodobými zdravotně‑ekonomickými benefity.

Multicentrická kontrolovaná studie fáze III CALM se zaměřila na zhodnocení dvou léčebných algoritmů u pacientů s CN – klinický management (CM) a intenzivní kontrolu (TC). Léčba byla eskalována podle předem stanovených kritérií selhání. Ve skupině CM (nCM = 122) byla eskalace řízena CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) a užíváním prednisonu, u skupiny TC (nTC = 122) byla řízena CDAI, FCP, CRP a užíváním prednisonu (viz graf).

CALM je první studií, která demonstruje, že intenzivní kontrola, pro niž je charakteristické používání biomarkerů zánětu, zlepšuje výsledky u nemocných s CN ve srovnání s klasickým přístupem. Léčba pacientů s CN zaměřená pouze na samotné klinické příznaky nemusí totiž adekvátně kontrolovat aktivitu zánětu. Oproti tomu sledování koncentrace biomarkerů (CRP a FCP) umožňuje včasné zvýšení dávek léčby, což vede k lepším endoskopickým a klinickým výsledkům. Např. ke slizničnímu hojení bez hlubokých ulcerací došlo v TC skupině u 45,9 procenta pacientů, ve skupině CM šlo o 30,3 procenta nemocných. Hluboké remise bylo dosaženo u téměř 37 procent pacientů v TC skupině oproti 23 procentům ve skupině CM; lepších výsledků bylo ve skupině TC dosaženo, i co se týče biologické remise (29,5 % vs. 15,6 %).

Zároveň bylo potvrzeno, že léčba ve skupině TC nevedla ke zvýšení bezpečnostních rizik a intenzivnější imunosuprese neměla za následek nárůst toxicity. Symptomatické a endoskopické remise bylo oproti konvenčním přístupům dosaženo častěji právě při používání intenzivního přístupu, založeného i na výsledcích biomarkerů a na následném případném užití zvýšené dávky adalimumabu.

Podle dr. Bossuyta je studie CALM evidencí pro užití biomarkerů při rozhodování o optimální léčbě. Důležitým závěrem studie je zjištění, že je třeba nejen intenzivně monitorovat pacienty, ale na základě výsledků těchto sledování ihned proaktivně jednat.

Můžeme tedy věřit biomarkerům u IBD? Dr. Bossuyt je jednoznačně přesvědčen, že ano. Biomarkery jsou podle něho hlavní hnací silou při rozhodování o léčbě během monitorování. Odrážejí endoskopické výsledky a jsou nezávislé na lokalizaci onemocnění. „Budeme‑li v klinické praxi postupovat podle strategie T2T, musíme se zaměřit na čtyři kroky: především určit cíl léčby, s ohledem na něj provést základní hodnocení, na jejich základě stanovit monitorovací plán a přizpůsobit léčbu individuálním potřebám nemocného,“ zdůraznil.

IBD znamená zátěž nejen pro kvalitu života

„IBD znamená obrovskou zátěž pro kvalitu života pacienta, a to dokonce nezávisle na stadiu onemocnění. I pacienti v remisi mohou mít vzhledem k určitým faktorům nemoci stále sníženou kvalitu života. Pokud byste se měli pacienta zeptat na jedinou otázku, mělo by to vždy být: Jak tato nemoc ovlivňuje váš každodenní život? Musíme vědět, jaká byla kvalita života pacienta před onemocněním, i to, zda je kvalita jeho života normální v době remise. To vše je potřeba zahrnout do základního posouzení, aby bylo možno hodnotit změny v léčbě, a s měnícím se cílem musíme přizpůsobit i strategii, protože základem by vždy měla být normalizace kvality života,“ uvedl prof. Panaccione.

Důležitost včasné intervence dokládá např. studie REACT, která porovnává klasický management (CM) s včasnou kombinovanou imunosupresí (ECI) (adalimumab + AZA/MTX), kde jsou po 24 měsících výsledky jednoznačně na straně ECI, např. nutnost chirurgického zákroku (CM 9,5 % vs. ECI 6,6 %), vážné komplikace (30,9 % vs. 24,3 %), hospitalizace (15,6 % vs. 12,9 %) a hospitalizace s chirurgickým zákrokem a vážnými komplikacemi (34,7 % vs. 27,4 %).

Přínos včasného přístupu potvrdila i studie CURE (n = 200), která se soustředila na včasné podání adalimumabu a na setrvalou hlubokou remisi a dlouhodobé výsledky. Termín „hluboká remise“ se používá pro nepřítomnost klinických známek aktivity CN a vyjadřuje snížení hodnoty CDAI pod 150 bodů a současně nepřítomnost vředových defektů na sliznici tenkého střeva nebo tračníku při koloskopickém vyšetření. Tato studie měla pětileté pokračování s lékařskou kontrolou každé tři měsíce a každoročním monitoringem koloskopií a/nebo MRI. Závěr studie potvrdil dlouhodobý pozitivní vliv časné léčby na poškození střev, disabilitu a četnost chirurgických zákroků.

„Je ale třeba si uvědomit, že zainteresováni jsme všichni, jak pacient, lékař, tak společnost. Proto je vždy prvořadé stanovit cíl léčby a přesný postup, vše důkladně probrat s pacientem a průběžně intenzivně monitorovat i za použití biomarkerů až do doby dosažení cíle,“ shrnul prof. Panaccione, podle něhož intenzivní monitorování léčby u pacientů s Crohnovou nemocí vede ke zlepšení klinických výsledků, redukci hospitalizace spojené s tímto onemocněním a ke zlepšení kvality života nemocných. Jak navíc ukázala data ekonomického modelu pracující s výsledky studie CALM, strategie T2T se jeví být v porovnání s klasickým klinickým modelem efektivnější, i co se týče nákladů.

Zatímco pro pacienta je na prvním místě žít normální život, pro lékaře je důležité i to, zda je intestinální hojení dostatečné k zabránění progrese onemocnění nebo vzniku komplikací, v čemž, jak se ukazuje, mohou značně pomoci i biomarkery. Z pohledu společnosti je pak podstatná skutečnost, že náklady na léky jsou kompenzovány snížením dalších přímých i nepřímých léčebných nákladů.

Zdroj: MT