Je čas na nový přístup v léčbě roztroušené sklerózy?

Výroční kongres Evropské neurologické akademie (EAN) letos v důsledku epidemie COVID‑19 proběhl virtuálně. Neurologům tak mohl chybět osobní kontakt s kolegy z celého světa. Z hlediska kvality odborného programu ale k žádnému kompromisu nedošlo. To platilo i pro sympozium společnosti MERCK zaměřené na individualizaci léčby roztroušené sklerózy (RS).

Sympozium otevřel prof. Patrick Vermersch, vedoucí neurologického programu na univerzitě ve francouzském Lille. „Díky tomu, jak se u roztroušené sklerózy rozšiřují terapeutické možnosti, je pro nás koncept personalizované medicíny stále reálnější,“ řekl s tím, že s individualizací léčby souvisejí i různé způsoby a režimy dávkování. „Příkladem kontinuální terapie je subkutánně podávaný interferon beta. Jde o přístup, u kterého máme mimořádně silné důkazy o příznivém bezpečnostním profilu. Naše klinická zkušenost s interferonem beta je založena na datech od statisíců pacientů. Je bezpečně dokumentováno, že tato léčba nevede ke zvýšení rizika progresivní multifokální leukoencefalopatie, závažných infekcí nebo malignit.“

Jako příklad léčby s intermitentním dávkováním prof. Vermersch uvedl kladribin. Tento lék se podává v režimu pulsní indukční terapie ve dvou cyklech s odstupem jednoho roku. Léčebný puls v jednotlivém roce zahrnuje léčbu první týden prvního měsíce a první týden druhého měsíce, ve třetím a čtvrtém roce se lék nepodává, dávka je závislá na tělesné hmotnosti.

Po podání pulsu dochází k depleci lymfocytů (B i T) a k následné rekonstituci zdravé populace lymfocytů. „Počet lymfocytů tedy musí být cíleně kontrolován. Cyklus v roce dva může být odložen až o šest měsíců, což umožňuje optimalizaci populace lymfocytů,“ uvedl prof. Vermersch a připomněl, že kladribin je nyní schválen v 27 zemí světa, mezi nimi jsou například Kanada, Austrálie, USA nebo země EU.

Plánování rodičovství u roztroušené sklerózy: Kdy je okno příležitosti?

Specifickým tématem, kterému se v léčbě RS dostává stále větší pozornosti, je plánování rodičovství. Na sympoziu se mu věnovala Melinda Magyari, neuroložka z kodaňské univerzity, která je i vedoucí dánského registru RS. Nejprve shrnula, proč je tato otázka naléhavá. „Ženy onemocnějí roztroušenou sklerózou dvakrát až třikrát častěji než muži, průměrný věk v době stanovení diagnózy je třicet let. Většina pacientek se dozví diagnózu své nemoci v reprodukčním věku.“ Vzhledem k tomu, že průměrný věk prvorodičky se zvyšuje, často je nemoc diagnostikována ještě před první graviditou. Postoj k těhotenství u nemocných s roztroušenou sklerózou se zásadně změnil. Na rozdíl od dřívější zdrženlivosti je dnes potvrzeno, že průběh onemocnění je v tomto období příznivý a klinická aktivita nemoci klesá. Stejně tak těhotenství nemá negativní vliv na dlouhodobou prognózu. „Podíl našich pacientek, které úspěšně porodí dítě, se zvyšuje. Při komunikaci o početí je nutné vzít v úvahu celou řadu faktorů, kromě osobních preferencí nemocné především závažnost a aktivitu onemocnění. Těhotenství by mělo proběhnout během stabilizovaného onemocnění, což mimo jiné snižuje riziko poporodního relapsu.“ Pro plánování rodičovství u roztroušené sklerózy existují specifická doporučení. Většina z guidelines obsahuje přerušení podávání DMDs před početím s výjimkou interferonu beta a glatiramer acetátu.

Data z rozsáhlých registrů nenaznačují žádné zvýšené riziko významných vrozených anomálií po expozici interferonu beta v období před početím nebo po něm. V roce 2019 došlo v textu SPC ke změně ve prospěch možnosti podávání interferonu beta těhotným. „Ve stanovisku Evropské lékové agentury se říká, že léčba interferonem beta, včetně interferonu beta‑1a, může pokračovat, pokud je to klinicky indikováno, i během těhotenství a při kojení,“ uvedla dr. Magyari a v této souvislosti zmínila registr, který je přímo věnován této problematice – European interferon Beta Pregnancy Registry. Zde jsou k dispozici údaje o bezmála tisíci porodů u žen léčených interferonem beta v těhotenství. Analýza těchto informací ukazuje, že podávání interferonu beta po početí nezvyšuje riziko spontánního potratu nebo vrozené vývojové vady. „Data z tohoto registru jsou konzistentní s tím, co je popisováno u běžné populace. Interferon beta je velká polární molekula, nepřestupuje do mateřského mléka. Navíc je jeho perorální absorpce nízká, i proto se nepředpokládá, že by přestupoval do oběhu kojence. Je proto možné jej podávat i kojícím matkám,“ vysvětlila dr. Magyari.

U ostatních léků se udává různě dlouhá doba, která by měla proběhnout od poslední dávky po početí. Tato perioda se pohybuje od dvou měsíců (fingolimod) po dvanáct měsíců (alemtuzumab). V tomto období by žena měla být zajištěna antikoncepcí.

U kladribinu lze podle dr. Magyari využít toho, že efektivita léčby přetrvává i v období následujícím po ukončení podávání léčebných pulsů. „Po poslední dávce v druhém roce musí mít žena nasazenu kontracepci ještě půl roku. Pak ale nastává z hlediska naplnění reprodukčních plánů okno příležitosti, kdy je možné antikoncepci vysadit a pokusit se o těhotenství,“ upozornila.

O bezpečnosti léčby je nutné přemýšlet v dlouhodobém horizontu

Na dlouhodobé aspekty bezpečnosti léčby se zaměřil specialista na léčbu roztroušené sklerózy Martin Duddy z univerzity v britském Newcastlu. „Patofyziologie roztroušené sklerózy je komplexní. Léčbou zasahujeme imunitní systém na mnoha místech a balancujeme mezi adaptivní a vrozenou imunitou. Chronická imunosuprese přitom může vést ke zhoršení obranyschopnosti, a tedy ke zvýšení rizika infekce a také malignit,“ řekl v úvodu svého sdělení. To celé komplikuje faktor času. Léčba RS začíná v mladém věku a trvá desítky let. „O bezpečnosti terapie tedy musíme uvažovat v mimořádně dlouhém horizontu.“

Poté se již dr. Duddy blíže věnoval kladribinu. Registrace tohoto nukleosidového analogu deoxyadenosinu jako léku pro remitentní‑relabující roztroušenou sklerózu je založena především na randomizované studii III. fáze CLARITY. V ní byl kladribin v dávce 3,5 mg a 5,25 mg na kilogram hmotnosti porovnáván s placebem na souboru 1 326 pacientů. Délka sledování byla 96 týdnů. Primárním cílovým ukazatelem byl roční počet relapsů (AAR). Ve větvi s aktivní léčbou došlo oproti placebu k 57,6% redukci tohoto parametru. Při hodnocení sekundárních ukazatelů se prokázalo, že kladribin snížil riziko zhoršení podle škály EDSS o 47 procent. Jako složený cílový ukazatel byl stanoven tzv. stav bez známek aktivity onemocnění (no evidence of disease activity, NEDA). Celkem 47 procent pacientů léčených kladribinem dosáhlo NEDA 3 (stav bez relapsů, bez tříměsíčního potvrzeného zhoršení na EDSS, bez Gd+ T1 lézí a bez aktivních T2 lézí). Na tuto studii pak navázala její extenze, kde primárním cílovým ukazatelem byla bezpečnost s důrazem na počet lymfocytů. Do ní vstoupily tři čtvrtiny pacientů, kteří dokončili základní studii. Pacienti, kteří původně dostávali placebo, byli dále léčeni kladribinem v dávce 3,5 mg/kg, subjektům původně léčeným kladribinem v dávce 3,5 mg/kg bylo dále podáváno placebo nebo pokračovali třetím a čtvrtým rokem v pulsním podávání kladribinu (tedy v kumulativní dávce 7 mg/kg), a jedincům původně léčeným kladribinem v dávce 5,25 mg/kg bylo dále podáváno buď placebo, nebo kladribin v nižší dávce 3,5 mg/kg, tedy v kumulativní dávce 8,75 mg/kg.

Z tohoto dlouhodobého sledování vyplývá, že léčba kladribinem si zachovává účinnost i v delším časovém rozmezí. „Po dvou letech od začátku studie CLARITY nezaznamenalo relaps 80 procent pacientů léčených kladribinem, po čtyřech letech 75 procent,“ uvedl dr. Duddy a zdůraznil i to, že po čtyřletém sledování jen u šestnácti procent pacientů došlo ke zhoršení při hodnocení škály EDSS.

Poté se již dr. Duddy přesunul k bezpečnosti léčby. Ve studii CLARITY některý z nežádoucích účinků zaznamenalo 80 procent pacientů na kladribinu a 73 procent na placebu. Pro příznivý bezpečnostní profil kladribinu svědčí i nízký počet pacientů, kteří studii opustili kvůli nežádoucím účinkům (3,5 procenta nemocných na kladribinu vs. 2,1 procenta na placebu). „Kolem devadesáti procent pacientů studii dokončilo,“ řekl dr. Duddy.

V porovnání s placebem byla u pacientů léčených kladribinem častěji pozorována lymfopenie, což přímo souvisí s mechanismem účinku tohoto léku. Lymfopenie byla většinou mírná až středně závažná, a především byla reverzibilní. „Lymfopenie je něco, s čím musíme počítat. K poklesu koncentrace lymfocytů dochází velmi záhy po podání pulsu, u většiny nemocných ale jde pouze o snížení k dolní hranici normy.“ Pouze u 0,7 procenta pacientů léčených kladribinem došlo k lymfopenii 4. stupně, charakterizované jako méně než 200 lymfocytů na mm³.

Výskyt infekcí byl při léčbě kladribinem srovnatelný s podáváním placeba. Výjimkou byla pouze vyšší četnost infekce herpes zoster. Ta byla dokumentována s frekvencí 0,8 na 100 pacientoroků, zatímco u placeba to bylo 0,2 na 100 pacientoroků. Riziko infekcí herpes zoster bylo vyšší u pacientů, u nichž došlo k výraznějšímu poklesu koncentrace lymfocytů.

Zvláštní pozornosti nejen kliniků, ale i regulačních úřadů se dostává riziku malignity. Výskyt malignit byl ve studii CLARITY vyšší při léčbě kladribinem ve srovnání s placebem. Nicméně onkologické riziko při léčbě kladribinem nebylo vyšší, než by odpovídalo běžné populaci (pro tu byla předpokládaná incidence zhoubných novotvarů převzata z mezinárodní databáze GLOBOCAN). V extenzi CLARITY nebyly prokázány nové nežádoucí účinky, v čase nedocházelo ani ke zvýšení výskytu infekcí, ani ke zvýšení či kumulaci rizika malignit. Lék je kontraindikován u nemocných s aktivní malignitou. „Dlouhodobá data tak ukazují, že při dlouhodobé léčbě kladribinem je prospěch vyšší než riziko,“ zakončil dr. Duddy.

Jak obstát v době pandemie

Sympozium ukončila profesorka Celia Oreja‑Guevara z Hospital Clinico San Carlos ve španělském Madridu. Nejprve s auditoriem sdílela své zkušenosti s tím, jak její RS centrum pracovalo v době vrcholící epidemie COVID‑19. „Oblast Madridu patřila mezi nejvíce zasažené, v naší nemocnici se léčilo přes sto nemocných s koronavirem. Najednou bylo vše jinak, chyběl čas, chyběl personál. Naše RS centrum jsme se snažili udržet jako ‚COVID free‘, mimo jiné i proto, aby zde mohli bezpečně pracovat starší kolegové. Osobní návštěvy pacientů jsme omezili na minimum, na kliniku docházeli hlavně nemocní v relapsu. Terapie kortikoidy byla dominantně podávána perorálně. Naše specializované sestry neustále telefonovaly a komunikovaly s pacienty po mailu. Čelily obrovskému množství otázek. Pacienti se ptali i na imunosupresivní účinky léčby, někteří chtěli terapii vysadit,“ popsala prof. Oreja‑Guevara.

Dále se věnovala souboru 60 nemocných, kteří se kladribinem léčí na její klinice. Dvě třetiny z nich tvoří ženy, průměrný věk je 41 let, trvání nemoci se pohybuje od jednoho roku do 18 let. Nejvíce z nich přešlo na kladribin z fingolimodu (16 pacientů), devět nemocných nebylo předléčeno jiným DMD. Důvodem nasazení kladribinu byla u 38 jedinců vysoká klinická aktivita nemoci (jeden nebo více relapsů v uplynulém roce), u 21 nová léze na MRI, u 12 nežádoucí účinky předchozí terapie. U všech nemocných se při zahájení terapie pohyboval počet lymfocytů nad 1 000 buněk na mm3. „V tomto souboru nemocných léčených kladribinem jsme nezaznamenali lymfopenii 4. stupně. U čtyř nemocných bylo kvůli poklesu koncentrace lymfocytů nutné puls v druhém roce léčby posunout o jeden až dva měsíce. Naopak u 40 procent pacientů nedošlo k rozvoji lymfopenie vůbec. Nejčastějším dalším nežádoucím účinkem byla únava, kterou udávala pětina pacientů. Nikdo terapii nepřerušil kvůli nežádoucím účinkům. Dá se říci, že v naší praxi bezpečnostní profil kladribinu odpovídal tomu, co je známo z klinických studií,“ shrnula prof. Oreja‑Guevara s tím, že podobně pozitivní zkušenost má její tým, i pokud jde o účinnost. „U devadesáti procent pacientů léčených kladribinem proběhl první rok léčby bez relapsu. Žádný z 23 nemocných, kteří dostali léčbu i v druhém roce, po tomto druhém pulsu relaps nezaznamenal.“

Zdroj: MT