Je léčba ŽOK adrenalinovým sportem, nebo rutinou?

Mnoho účastníků letošního jubilejního 20. ročníku Colours of Sepsis 2018 v Ostravě projevilo zájem o odborné sympozium farmaceutické společnosti CSL Behring, jehož tématem byly vlastní zkušenosti s prevencí koagulopatie a podáváním fibrinogenu při léčbě život ohrožujícího krvácení (ŽOK). Posluchači se mohli seznámit s názory tří různých specialistů pracujících v různých typech lékařských zařízení – na klinice fakultní nemocnice, na urgentním příjmu a u záchranné služby. Mohlo by se zdát, že léčba ŽOK je spíše adrenalinovým sportem, což evokoval i obrázek šťastného horolezce s cepínem v ruce na horském vrcholu, který se mezi jednotlivými přednáškami objevoval na promítacím plátně. V prezentacích ale opakovaně zaznělo, že dodržování detailně rozpracovaných transfuzních protokolů vycházejících z doporučených postupů vede k tomu, aby léčba ŽOK byla rutinou, i když týmu, který zachraňuje kriticky nemocného, adrenalin určitě nechybí. Neznamená to však, že by se doporučené postupy a názory na léčbu ŽOK s novými znalostmi a praxí nemohly měnit. Aktuálně se diskutují výhody náhrady čerstvě zmražené plazmy (FFP – fresh frozen plasma) jednotlivými koagulačními faktory. Proto si odborné sympozium dalo za cíl mimo jiné tyto důvody a výsledky změny zmapovat.

V úvodu moderátor sympozia prof. MUDr. Pavel Ševčík, CSc., z Lékařské fakulty Ostravské univerzity a Fakultní nemocnice v Ostravě složil hold intenzivní medicíně. Připomněl výrok pravděpodobně nejcitovanějšího autora tohoto oboru, profesora Jeana‑Louise Vincenta, hosta loňského výročního kongresu ČSARIM v Brně, který zazněl v rozhovoru pro časopis Faktory pro život: Intenzivní medicína je ta nejhezčí věc, kterou můžete dělat. Profesor Ševčík výrok prof. Vincenta parafrázoval v tom smyslu, že nejhezčí věc, kterou je možné dělat, je medicína – a intenzivní medicína je třešničkou na dortu. A Medical Tribune dodává, že sympozium o léčbě ŽOK bývá při každém setkání zaměřeném na intenzivní péči šlehačkou na této třešni.

Důvody pro náhradu čerstvě zmražené plazmy koagulačními faktory

Doc. MUDr. Jan Bláha z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze ve svém sdělení vysvětlil, proč již FFP téměř nepoužívá, a dokumentoval to následujícími čísly. Přímo na sálech porodnice u Apolináře je pro řešení ŽOK k dispozici FFP i fibrinogen. V roce 2013 bylo podáno 45 TU plazmy a 6 g fibrinogenu, zatímco v roce 2017 to bylo jen 12 TU plazmy a 62 g fibrinogenu. Důvodů je několik:

Nový pohled na patogenezi ŽOK

Nepotvrdila se teorie, že pacient koagulační faktory pouze spotřebovává v rámci krevního srážení nebo je ztrácí krvácením. Substituce objemu FFP tak měla nahradit koagulační faktory i zabránit rozvoji koagulopatie. Ukázalo se však, že u ŽOK se výrazně projevuje i tkáňová hypoperfuze, šokový stav a vytvoření lokální acidózy, jejímž důsledkem je výrazná fibrinolýza. „Měli bychom tento fakt vzít v úvahu a zahájit co nejdříve léčbu antifibrinolytiky, především kyselinou tranexamovou (TXA). Dokládají to i dvě velké klinické studie sledující podání TXA u traumat a peripartálního krvácení, které jasně prokázaly, že čím dříve se TXA podá, tím většího efektu je dosaženo. Každých 15 minut zpoždění podání TXA prohlubuje velikost krevní ztráty a zhoršuje výsledek léčby,“ upozornil docent Bláha.

Koncentrace fibrinogenu klesá pod kritickou mez jako první

Jiná studie na tromboelastografii (TEG) sledovala vlastnosti koagula při postupném poklesu vždy jednoho z koagulačních faktorů, když ostatní zůstaly v normě. K významným změnám vlastností krevního koagula došlo již při poklesu fibrinogenu pod 1 až 1,5 g/l, což představuje na 25 procent původního množství, zatímco u trombinu se vlastnosti koagula změnily až při poklesu pod 5 procent původní aktivity. „Fibrinogen je prokazatelně první koagulační faktor, který při ŽOK klesne na kritické hodnoty, a samy tyto hodnoty mohou být příčinou krvácení, aniž by k tomu byl jiný důvod,“ zdůraznil docent Bláha a pokračoval: „Celou koagulační kaskádu si můžeme zjednodušeně představit jako cestu k fibrinovému vláknu, pro jehož vznik je nejdůležitější fibrinogen, který je až na samém konci této kaskády a při ŽOK chybí nejvíce. Je tedy logické přeskočit všechny postupné kroky a podat přímo fibrinogen. Samozřejmě pokud potřebujeme koagulaci více podpořit, je možné přidat faktory nad fibrinogenem, tedy protrombinový komplex a případně na zpevnění koagula faktor XIII. Jednoznačné doporučení podávat protrombinový komplex pak platí pro warfarinizované pacienty, a to tehdy, pokud potřebujeme ihned dosáhnout reverze antikoagulace.“

Podání fibrinogenu je rychlejší než podání FFP

V případě rozhodnutí podat při ŽOK adekvátní množství FFP je potřeba nejdříve FFP objednat. I když je FFP dostupná na sále, je nutné počkat na její rozmrazení, což v případě např. 5 TU plazmy znamená prodlevu 35 minut. Podání 2 g fibrinogenu trvá 8 minut, což je podle docenta Bláhy další důvod, proč mají při ŽOK jednotlivé koagulační faktory přednost před FFP.

Správný poměr podaných krevních derivátů ovlivňuje morbiditu a mortalitu

Podle doporučených postupů pro léčbu ŽOK by měl pacient dostat iniciální dávku FFP 15 ml/kg hmotnosti a erytrocytové transfuzní přípravky v poměru minimálně 1 : 2. Ve většině případů jsou ale nejdříve podány koncentráty erytrocytů, protože jsou časově mnohem dostupnější, a pak teprve FFP. Tím se sice nakonec během 24 hodin tento poměr upraví na požadovaných na 1 : 1 až 1 : 2, ale studie ukazují, že efekt léčby a přežití pacientů se zvyšuje, pokud je tohoto optimálního poměru dosaženo již od začátku podávání krevních derivátů. Podáním samotných koagulačních faktorů společně s erytrocyty je možné zajistit poměr 1 : 1 již od počátku léčby.

Deficit fibrinogenu není jednoduché suplementovat plazmou

Samotné evropské doporučení aktualizované pro perioperační medicínu z loňského roku uvádí, že samotnou plazmou není efektivní korigovat hypofibrinogenémii. Ukazuje to například matematický model, který vypočítal, že při použití FFP není možné z výchozí koncentrace fibrinogenu 1 g/l dosáhnout vyšší hodnoty než 1,7 g/l, a to kvůli nízké koncentraci fibrinogenu v plazmě. V reálné studii se při doporučeném dávkování 15 ml/kg hmotnosti podařilo zvýšit koncentraci fibrinogenu jen o 0,4 g/l. Abychom z koncentrace 1 g/l dosáhli hodnoty 2 g/l, museli bychom FFP podat ve dvojnásobné dávce (30 ml/kg), než je uvedeno v doporučených postupech. V minulém roce publikovaná randomizovaná studie RETIC porovnávala podání 15 ml/kg FFP a 50 mg/kg fibrinogenu u nemocných s traumatem. Zatímco u pacientů s fibrinogenem stačila u 76 procent z nich k dosažení cílového koagulačního stavu úvodní dávka fibrinogenu a u dalších 20 procent dávka dvojnásobná, polovině pacientů, kteří dostali FFP, musela být podána „rescue therapy“, tedy celková dávka 60 ml/kg, aby bylo dosaženo efektu. Navíc byla studie předčasně ukončena, protože ve skupině s FFP dosahovali pacienti výrazně horších výsledků.

Podávání koagulačních faktorů je bezpečnější, protože snižuje podávání krevních derivátů

„Dalším důvodem, proč podávat fibrinogen, je fakt, že ve všech publikovaných studiích srovnávajících FFP a koagulační faktory vyšlo, že podávání koagulačních faktorů jednoznačně snižuje podávání erytrocytů i trombocytů. Z velkých klinických studií víme, že s každou jednotlivou jednotkou erytrocytární řady, která je podána, jsou výsledky léčby horší, zvyšuje se morbidita i mortalita, proto bychom měli být v podávání erytrocytové masy konzervativní. Problém zhoršení zdravotního stavu je zřejmě na úrovni imunomodulace a imunosuprese,“ konstatoval docent Bláha. Plazma je sice považována za bezpečnější, ale opět platí, že čím více plazmy je podáno, tím horší je výsledek léčby. To je rovněž další argument pro aplikaci fibrinogenu, která je z hlediska imunologického i infekčního mnohem bezpečnější.

Jak fibrinogen dávkovat?

Česko‑slovenský multidisciplinární doporučený postup pro léčbu ŽOK u dospělých pacientů v intenzivní a perioperační péči doporučuje udržovat koncentraci fibrinogenu ve výši nejméně 2 g/l do doby ošetření zdroje krvácení. Iniciační dávka fibrinogenu je nejméně 50 mg/kg hmotnosti. Je potřeba počítat s tím, že pro zvýšení koncentrace o 1 g/l je nutné podat dávku 60 mg/kg hmotnosti.

„Nejdeme žádnou novou cestou. Článek informující o tom, že příčina peripartálního krvácení je v deficitu fibrinogenu a aktivním fibrinolytickém systému, byl například publikován již v roce 1955, stejně tak jako práce uvádějící, že prokazatelné zlepšení stavu nastalo po podání fibrinogenu. Naštěstí jsme to začali brát vážně a máme dnes k dispozici koagulační faktory, které můžeme ve smyslu těchto poznatků a našich zkušeností použít,“ uzavřel své sdělení docent Bláha.

Management ošetření polytraumatizovaného nemocného s ŽOK

Praktickým pohledem na léčbu pacienta s polytraumatem obohatila sympozium MUDr. Renáta Ječmínková z urgentního příjmu Fakultní nemocnice v Ostravě. V úvodu svého sdělení řekla, že trauma je hlavní příčinou úmrtí populace do 45 let věku a v globálních příčinách mortality zaujímá třetí místo. Druhou nejčastější příčinou úmrtí u traumat je těžké krvácení, a protože je potenciálně odvratitelné, je mu v posledních letech věnována velká pozornost. MUDr. Ječmínková dále uvedla kasuistiku mladého 34letého muže, který začátkem prosince 2017 narazil se svým osobním vozem do stromu a do FNO se dostal s mnohočetným poraněním hrudníku a obou dolních končetin. Doktorka Ječmínková popsala celý postup léčby polytraumatu, která mu byla na urgentním příjmu poskytnuta, včetně podané medikace, a dalšího postupu, který se odvíjel v součinnosti s dalšími specialisty.

Obecná strategie péče o polytraumatizovaného pacienta s ŽOK

MUDr. Ječmínková poukázala na to, že péče o nemocného s polytraumatem vyžaduje multidisciplinární přístup a opakované správné zhodnocení klinického stavu pacienta. „Je potřeba zohlednit mechanismus vzniku úrazu, rychlost a velikost krevní ztráty i reakci na úvodní volumoresuscitaci. Důležitá je rychlá a přesná detekce příčiny krvácení, z níž vyplývá možnost rychlého rozhodnutí o způsobu ošetření zdroje krvácení, včetně možnosti využití intervenční radiologie. Dále je třeba sledovat stav koagulace, kde lze s výhodou využívat ROTEM,“ řekla MUDr. Ječmínková a potvrdila, že při léčbě ŽOK se i urgentní příjem řídí mezioborovými doporučenými postupy s aplikací erytrocytární masy, fibrinogenu, TXA i FFP. Dle stavu pacienta je možné aktivovat masivní infuzní protokol, který je většinou realizován na operačním sále. Kde je to možné, je udržována permisivní hypotenze a rovněž je zavčas korigována acidóza, hypotermie a substituováno kalcium. Na urgentním příjmu FNO je k dispozici pro okamžité podání 8 jednotek erytrocytární masy skupiny 0 Rh negativní. „Chtěla bych také upozornit na to, že vstupní hodnoty hemoglobinu a hematokritu jsou pouze orientační a nemusejí vypovídat o velikosti krevní ztráty. Fibrinogen podáváme co nejdříve na základě ROTEM, eventuálně klinického stavu nemocného. Iniciační dávka je 3 až 4 g fibrinogenu i.v. s možností opakování dávky. Do doby ošetření zdroje krvácení udržujeme koncentraci fibrinogenu ve výši 2 g/l a používáme koncentrát fibrinogenu, lze případně použít i kryoprotein,“ řekla MUDr. Ječmínková. Ihned po přijetí na urgentní příjem je podána TXA, pokud již nebyla podána záchrannou službou. Pokud je překročena doba tří hodin od úrazu, je TXA podána pouze při prokázané hyperfibrinolýze v dávce 1 g i.v. (20–25 mg/kg). Pokračuje se dávkou 1 g/8 h. nebo 1–5 mg/kg/h. i.v. Po zástavě krvácení a bez průkazu hyperfibrinolýzy už TXA není dále podávána. „Nejsme zastánci plasma‑free protokolu, takže plazmu aplikujeme, ale určitě je patrná tendence k celkovému snížení počtu podaných TU plazmy při včasné vyšší substituci fibrinogenu. Trombocyty jsou podávány na základě vyšetření ROTEM, případně podle počtu trombocytů v krevním obrazu. U pacientů s ŽOK a antiagregační terapií je podání trombocytů plně indikováno. Kalcium je dávkováno dle počtu podaných erytrocytárních mas nebo koncentrace ionizovaného kalcia. Koncentrát protrombinového komplexu je podáván především k antagonizaci účinku perorálních antagonistů vitaminu K nebo tam, kde je dle ROTEM zjištěna porucha iniciace tvorby koagula, a to i.v. v dávce 25 až 50 IU/kg. Podání rekombinantního faktoru VIIa je u traumatického ŽOK off‑label, na urgentním příjmu ho nepoužíváme, ale jeho podání je zvažováno při selhání standardních postupů léčby ŽOK a po konzultaci s hematologem, a to v dávce 90 až 100 μg/kg s možností opakování. Pro faktor XIII nejsou formulována jasná doporučení a zvažuje se u pokračujícího difuzního krvácení při dostatečné koncentraci fibrinogenu.

„Na závěr bych chtěla zdůraznit, že klinický stav pacienta je prioritní, měli bychom ho hodnotit opakovaně a neměli bychom se nechat ukolébat normálními vstupními hodnotami hemoglobinu nebo hematokritu. Pokud jsme nemocného ze začátku správně ohodnotili a včas zahájili adekvátní léčbu, budou nás o tom informovat výsledky kontrolních laboratorních odběrů. Pro dobrý výsledek léčby je více rozhodující doba trvání dysregulace než vlastní intenzita inzultů. Musíme se tedy snažit, abychom tuto dysregulaci zbytečně neprodlužovali,“ doporučila MUDr. Ječmínková.

Aplikace fibrinogenu v PNP u těžce zraněných pacientů s rizikem TIC

Poslední přednášku připravil prim. MUDr. Tomáš Vaňatka ze Zdravotnické záchranné služby Kraje Vysočina (ZZS KV) ve spolupráci s MUDr. Kateřinou Vaníčkovou z oddělení urgentního příjmu Fakultní nemocnice Brno. „V přednemocniční péči jsme každý den postaveni před úkol dovézt do traumacentra (TC) co nejlépe připraveného pacienta, tak aby mohli specialisté plynule navázat na námi poskytnutou péči. V roce 2013 jsme se s MUDr. Vaníčkovou zamýšleli nad tím, proč z Kraje Vysočina vozíme do TC Fakultní nemocnice více nemocných s traumatem indukovanou koagulopatií (TIC),“ zahájil svoji přednášku MUDr. Vaňatka. Konstatoval dále, že na místě nehody může záchranná služba postupovat dvěma způsoby. Buď pacienta s minimálním zajištěním co nejdříve transportovat do nemocnice, nebo pacienta na přijetí v nemocnici již v terénu připravit, například zajistit centrální vstupy, a převoz oddálit. Ukázalo se však, že pacienti rychleji převezení do nemocnice jsou na tom lépe než ti, kterým je poskytnuta sofistikovaná přednemocniční péče. Ovšem v případě prevence TIC je třeba zahájit včasnou cílenou léčbu již záchrannou službou, a protože příčiny TIC jsou multifaktoriální, je nutné uvažovat o každé z těchto příčin.

Faktory rozvoje TIC

Jedním z faktorů rozvoje TIC je diluce koagulačních faktorů, která může být způsobena nadměrným podáním krystaloidů a koloidních roztoků. V případě dysfunkce koagulačních faktorů je nutné předejít hypoxii a acidóze správnou ventilací pacienta a podáním kyslíku. Aby se zabránilo rozvoji tkáňové hypoperfuze, je třeba již v terénu podat TXA, která brání hyperfibrinolýze a aktivaci proteinu C. Co se týká ztráty koagulačních faktorů, je nenahraditelným úkolem přednemocniční péče zastavit krvácení anebo co nejrychleji transportovat pacienta na urgentní příjem. V této fázi je vhodné také substituovat koagulační faktory.

Výsledky spolupráce traumacentra FN Brno a ZZS Kraje Vysočina

ZZS KV se rozhodla retrospektivně sledovat stav pacientů předaných leteckou a pozemní záchrannou službou do TC. Zaměřila se na hlavní příčiny rozvoje TIC a možnosti jejich ovlivnění. Sledování rozdělila do tří etap.

První etapa zhodnotila data 160 pacientů s ISS (injury severity score) 16 a vyšším, které ZZS KV v letech 2013 a 2014 transportovala do TC. Úkolem této etapy bylo zjistit, proč je výskyt TIC u pacientů s ISS nad 15 přibližně 30 procent, a ověřit předpoklad, že příčinou je neadekvátní volumoterapie. Výskyt TIC byl 30, respektive 27,5 procenta a medián objemu podaných krystaloidů dosáhl v obou letech shodně 2 000 ml, přičemž objemy tekutin nad 1 500 ml zvyšují riziko vzniku koagulopatie. Na základě této skutečnosti záchranáři snížili objem podávaných roztoků ve prospěch častější aplikace katecholaminů.

Druhá etapa výzkumu, zaměřená na prevenci hypotermie, balancovanou volumoterapii, aplikaci katecholaminů a kyseliny tranexamové, pracovala již se speciálním traumaprotokolem pacienta. Jedná se o formulář, který je součástí intranetu ZZS KV. Umožňuje statistické zpracování dat a zajišťuje zpětnou vazbu mezi ZZS a urgentním příjmem. Protokol zohledňuje i způsob transportu a porovnává data pacientů, které ošetřila primárně aktivovaná letecká záchranná služba (LZS), pozemní posádkou dovolaná LZS a pozemní výjezdová skupina. Všechny tři typy posádek ošetřily srovnatelné soubory osob se srovnatelnými mediány ISS ve skupinách s přítomností a bez přítomnosti TIC. U primární LZS došlo k TIC u 19,4 procenta pacientů, u dovolané LZS u 28,4 procenta pacientů a u pozemní u 34 procent pacientů. „Nejdůležitějším faktorem, který se na rozvoji TIC podílí, je čas. Čím déle mohou multifaktoriální příčiny působit, tím je pravděpodobnost rozvoje TIC vyšší,“ uvedl MUDr. Vaňatka.

Třetí etapa nyní probíhá a zhodnotí aplikaci koncentrátu koagulačních faktorů, v první fázi pacientům zachraňovaným LZS. Důvody pro výběr LZS jsou pouze organizační, protože vrtulník záchranářů je pouze jeden, zatímco sanitek je několik a není možné každou z nich koncentrátem vybavit. Fibrinogen v dávce 4 g je aplikován těm pacientům, kteří splňují kritéria daná skórovací tabulkou. U pacientů ošetřovaných pozemní výjezdovou skupinou se ZZS KV chce zaměřit na prevenci hypoxie, čemuž bude předcházet rozbor dat jednotlivých nemocných a identifikace jejích možných příčin.

Závěrem lze tedy shrnout, že časový faktor hraje u rozvoje TIC nejvýznamnější roli, proto je LZS pro pacienty nejvýhodnější. Dalším faktorem ovlivňujícím rozvoj TIC je neadekvátní volumoterapie. Jak uvádí literatura, hranice nebezpečí vzniku posttraumatické koagulopatie se pohybuje na úrovni 1 500 ml. ZZS KV bude dále sledovat podání fibrinogenu u indikovaných pacientů ošetřovaných LZS. U ostatních se zaměří na prevenci hypoxie a zjištění jejich příčin.

Zdroj: MT