Je možné zpomalit progresi renální insuficience léky inhibujícími renální fibrózu?

Prognóza pacientů s různými typy glomerulopatií je určována především rozsahem intersticiální fi brózy. Současné terapeutické postupy včetně podávání inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II zpomalují progresi chronické renální insufi cience, ale nezastavují ji.

Progresi plicní fi brózy a jaterní cirhózy příznivě ovlivnil pirfenidon podávaný per os (Azuma et al., 2005; Armendariz-Borunda et al., 2006). Léčba pirfenidonem je dobře tolerována, k nežádoucím účinkům patří dyspepsie, ospalost a fotosenzitivita. Mechanismus účinku pirfenidonu není zcela jasný, ale pravděpododbně jde o kombinaci snížené produkce hlavního profi brogenního cytokinu TGFβ, interference s účinkem TGFβ a interakce s reaktivními formami kyslíku (Cain et al., 1998). Pirfenidon snížil rozsah fi brózy a omezil ztrátu glomerulární fi ltrace u různých experimentálních nefropatií, např. 5/6 nefrektomie (Shimizu et al., 1997).

Do otevřené pilotní studie bylo v jednom centru zařazeno celkem 21 dospělých pacientů (starších 18 let) s biopticky prokázanou fokálně segmentální glomerulosklerózou (FSGS – u 15 pacientů idiopatickou, u dvou kolabující a v jednom případě sekundární u srpkovité anémie) s měsíční ztrátou glomerulární filtrace > 0,35 ml/min/1,73 m2 během šesti měsíců před zařazením do studie, kteří nesměli být léčeni v posledních dvou měsících žádnými imunosupresivy včetně kortikosteroidů a v posledních šesti měsících cyklosporinem, ale byli léčeni inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II. Pacienti museli mít dobrou kontrolu krevního tlaku (< 130/80 mm Hg při > 75 % měření). Do studie nemohli být mj. zařazeni pacienti po infarktu myokardu či s peptickým vředem v posledních šesti měsících a pacienti se závažnějším jaterním onemocněním. Studie trvala 12 měsíců, s možností prodloužení o dalších 24–48 měsíců u vybraných pacientů, u nichž došlo k alespoň 25% poklesu rychlosti ztráty glomerulární fi ltrace při podávání pirfenidonu. Pirfenidon byl podáván v dávce třikrát denně 400 mg, která byla během dvou týdnů zvýšena při dobré toleranci pirfenidonu na třikrát 800 mg.

Glomerulární fi ltrace byla odhadována na základě vzorce ze studie MDRD s pěti proměnnými (rasa, věk, pohlaví, sérová koncentrace urey a kreatininu). Změny glomerulární fi ltrace byly hodnoceny jako poměr mezi rychlostí poklesu glomerulární fi ltrace v době podávání pirfenidonu a rychlostí poklesu glomerulární fi ltrace v bazálním období (půl roku před zahájením léčby pirfenidonem).

Z 21 zařazených pacientů léčbu časně (do 4 týdnů) ukončili tři pacienti (kolorektální karcinom, výrazný sedativní účinek pirfenidonu, non-compliance). Hodnoceno bylo tedy jen zbývajících 18 pacientů (11 mužů a 7 žen, 8 pacientů bylo afrického, 8 evropského a 2 asijského původu), kteří byli léčeni po střední dobu 13 měsíců. Roční léčbu ukončilo 11 pacientů, u zbývajících sedmi byl pirfenidon vysazen pro nežádoucí účinky (fotodermatitida vs. poléková hepatitida) nebo pro neúčinnost. Průměrná vstupní glomerulární fi ltrace byla 26 ± 9,4 ml/min/1,73 m2, střední bazální proteinurie byla 2,8 g/24 hodin. Všichni pacienti byli léčeni blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II s výjimkou dvou, kteří je netolerovali (angioedém, hypotenze).

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.

Renální fi bróza, kombinace glomerulosklerózy a intersticiální fi brózy, se vyskytuje v terminální fázi všech progresivních chronických nefropatií.

V patogenezi renální fi brózy hraje roli zvýšená produkce extracelulární matrix, její snížená degradace, transdiferenciace tubulárních epitelových buněk na mesenchymální buňky, infi ltrace renálního intersticia monocyty a lymfocyty aj. Klíčovou roli ve většině těchto procesů hraje TGFβ. V experimentálních studiích je možno blokovat účinek TGFβ protilátkami proti TGFβ, protismyslnými oligonukleotidy nebo přirozenými inhibitory TGFβ, jako jsou relaxin či dekorin. Hlavní výhodou pirfenidonu (5-methyl-1-phenyl-2-[1H]-pyridon) je možnost jeho perorálního podávání. I když byly antifi brogenní účinky pirfenidonu prokázány v několika experimentálních modelech (např. plicní fi bróza, peritoneální skleróza, srdeční fi bróza) i pilotních klinických studiích (plicní fi bróza, jaterní fi bróza či neurofi bromatóza), není jejich mechanismus zcela jasný. Pirfenidon snižuje produkci TGFβ a jeho působení na extracelulární matrix, inhibuje účinky TNFα, působí jako lapač reaktivních forem kyslíku, inhibuje syntézu kolagenu, proliferaci fi broblastů a infi ltraci tkání makrofágy (Shibab, 2007). Exprese TGFβ byla např. v modelu experimentální plicní fi brózy snížena pirfenidonem o 80 % (Iyer et al., 1999).

Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 5/2007, strana 66

Zdroj: