Je potřeba neléčit symptomy schizofrenie, ale lidi
Léčba schizofrenie je dynamický proces. Nejde jen o změny v důsledku vývoje nových farmak, ale také o rozšíření terapie přidružených komorbidit. Cíli léčby schizofrenie v multidisciplinárním kontextu se na letošní 64. česko‑slovenské psychofarmakologické konferenci, která se konala online 14. a 15. ledna 2022, zabývalo sympozium podpořené společností Angelini.
Na měnící se cíle v léčbě schizofrenie se zaměřením na důležitost uzdravení se ve své přednášce soustředil prof. Christoph U. Correl, MD, z newyorské Donald and Barbara Zucker School of Medicine, který zároveň působí jako psychiatr pro děti a dospívající na univerzitě Charité v Berlíně. „Za posledních 50–70 let došlo k posunu v našich cílech léčby. Nejprve jsme léčili agresivitu a sebepoškozování, avšak objev chlorpromazinu vedl k vývoji významných trankvilizérů, které nejen pacienty uklidňují, ale také pomáhají léčit psychické symptomy,“ uvedl s tím, že zatímco první generace antipsychotik se zaměřovala hlavně na pozitivní symptomy, druhá generace již způsobovala méně EPS (extrapyramidové nežádoucí účinky), méně sekundárních negativních symptomů a narostl význam negativních a neuromotorických NÚ. Novější antipsychotika byla bezpečnější z hlediska kardiovaskulárních (KV) NÚ, podařilo se tudíž posunout cíle léčby od řešení symptomů ke zlepšení fungování pacienta. Jedná se o posun od odpovědi na léčbu ke kvalitě života, remisi a zotavení.
Jak prof. Correl připomněl, u schizofrenie existuje několik domén: pozitivní symptomy, které lze řešit postsynaptickými blokátory a modulátory dopaminových receptorů. Velkým problémem je ale KV zátěž, která souvisí s onemocněním, a také zátěž související s NÚ léčby, která se naštěstí u nově registrovaných léků zlepšuje. Problémem ale i nadále zůstávají negativní a kognitivní symptomy. K doménám schizofrenie patří i afektivní symptomy, přičemž většina nových látek v této oblasti má také antidepresivní účinky. Týká se to všech tří postsynaptických parciálních agonistů, tzv. ABC (aripiprazol, brexipiprazol, karipiprazin), lurasidonu a kvetiapinu, který má však řadu KV NÚ. Zmínit je potřeba i motorické symptomy, např. dyskinezi, která byla popsána dříve, než byly registrovány antipsychotické léky. Žádný z těchto symptomů není při léčbě žádoucí prohlubovat.
Remise a relapsy schizofrenie
Při prvním kontaktu s pacientem, který je v exacerbaci, je základní snahou zmírnění symptomů, což se celkem daří – jeden z pěti až dva ze tří pacientů mají akutní odpověď v chronické fázi. Pokud jde o vůbec první epizodu schizofrenie, dokonce 40–90 procent odpovídá na léčbu. Ta musí být dobrá, pokud jde o účinnost i snášenlivost, protože v této fázi onemocnění se efektu léčby dosahuje snáze. Odpověď na léčbu je ale relativní výsledek. V tomto kontextu dnes hovoříme o remisi (čtyři pozitivní a čtyři negativní symptomy nejsou horší než mírně těžké po dobu šesti měsíců a déle). Avšak asymptomatické stability ne horších než mírně závažných symptomů po dobu půl roku dosahuje méně než polovina chronických pacientů, i když pacienti s první epizodou jsou na tom lépe.
„Nicméně remise je také přístup k pacientům založený na symptomech. My jsme se ale nestali lékaři proto, abychom léčili symptomy, ale lidi. A člověk se definuje podle toho, jak funguje. A zde tedy nastupuje význam koncepce uzdravení, který spočívá v adekvátní péči o vlastní osobu (potrava, obydlí, hygiena) a ve smysluplném trávení času se smysluplnou aktivitou v oblasti vzdělávání a práce. Vezmeme‑li v úvahu všechny tyto složky, dosáhne uzdravení pouhých 13,5 procenta pacientů se schizofrenií, což je velmi nízké číslo, které se za posledních 50 let nezměnilo,“ upozorňuje prof. Correl.
I když pacienti s první epizodou dosahují odpovědi na léčbu a remise lépe, o mnoho lépe se nezotavují. Cestu k uzdravení totiž komplikují relapsy a sekundární rezistence k léčbě. Relapsy bývají důsledkem nespokojenosti s léčbou, kdy i přes zlepšení symptomů přetrvává řada NÚ. Proto je potřeba volit léčbu, u níž pacient pocítí výhody a bude v ní chtít pokračovat tak, aby zůstal stabilní a dosáhl uzdravení.
Účinnost a bezpečnost na prvním místě
Časná remise symptomů u pacientů s první epizodou predikuje uzdravení, tedy zlepšení funkčnosti a kvality života v nadcházejících třech letech. Proto je potřeba mít pod kontrolou nejen symptomy, ale dbát na minimum NÚ a včas zahájit psychosociální stimulaci a léčbu.
Aktuální data o účinnosti antipsychotik ukazuje největší síťová metaanalýza zahrnující 32 antipsychotik ve 400 studiích s 53 000 pacienty se schizofrenií. „Tato metaanalýza se ale snaží dosáhnout nemožného, tedy seřadit a stanovit priority a porovnat všechny léky se všemi ostatními, a to i přesto, že ne všechna antipsychotika byla navzájem porovnávána. Navíc v průběhu času nabyl na významu nejsilnější komparátor, tedy placebo,“ popisuje prof. Correl, podle něhož je proto důležité, abychom si obrázek o účinnosti nedělali na základě těchto nepřímých srovnání, ale podle head‑to‑head studií.
I když v porovnání jednoho z nejnovějších registrovaných léků lurasidonu uvádí tato metaanalýta účinnost 0,36 (vs. risperidon 0,55 a olanzapin 0,56), každá z pěti head‑to‑head studií provedená s lurasidonem byla pozitivní. Přitom je dnes běžné, že jedno ze tří hodnocení je negativní, tedy neukazuje rozdíl oproti placebu. Podle prof. Correla jde o velmi kvalitní data s dávkami 37 mg, 74 mg, 111 mg a 148 mg lurasidonu, který byl ve studiích srovnáván se dvěma komparátory: kvetiapinem a olanzapinem.
Ve studii s kvetiapinem došlo ke srovnatelnému zlepšení symptomů schizofrenie v prvních šesti týdnech léčby, avšak ve skupině s lurasidonem bylo výrazně méně hospitalizací (méně než 10 % oproti 23 % na kvetiapinu), což je statisticky a klinicky významné snížení hospitalizací o více než 56 procent. Pokud jde o srovnání lurasidonu s risperidonem, které se v metaanalýze jeví velmi odlišně, srovnávací studie ukazuje podobné zlepšení pacientů u obou léků, avšak s tím, že po přechodu z risperidonu na lurasidon zůstal účinek zachován, přičemž došlo ke zmírnění NÚ. „Je zřejmé, že z hlediska symptomů je vhodné přejít z risperidonu nebo olanzapinu na lurasidon bez toho, že bychom ztratili účinnost,“ dodává prof. Correl.
Další studie sledující vliv dávky lurasidonu na účinnost ukázala, že dávka 18,5 mg nečinila žádný rozdíl oproti placebu, ale kombinace ostatních dávek lurasidonu, tedy pokračování v dávce 74 mg, pokud byla účinná, nebo čekání na nástup účinku nebo zdvojnásobení dávky, měla oproti placebu velikost účinku nikoli 0,36 jako v metaanalýze, ale naopak 0,63. „Na aktuální studii tedy můžeme ukázat, že lurasidon je velmi účinný a velikost účinku je větší než v síťové metaanalýze. Máme zde jednu z prvních studií, která prokazuje, že zvýšení dávky v rámci schváleného dávkovacího schématu v případě nedostatečné počáteční odpovědi může být velmi dobrá strategie pro optimalizaci léčby. Ve všech případech byla dávka 148 mg nejúčinnější, na což při hledání optimální dávky lurasidonu nezapomínejme,“ zdůraznil.
Optimalizace léčby
Ve snaze dosáhnout uzdravení lze léčbu optimalizovat nejen zvýšením dávky, ale i přidáním psychosociální intervence, význam má správná edukace pacienta a jeho blízkých, individuální a skupinová psychoterapie, case management a podpora vzdělávání a zaměstnání. Head‑to‑head metaanalýza srovnávající včasné psychosociální intervence doplňující psychofarmakologickou léčbu ukázala, že pro model koordinované péče, zejména v počátečních fázích onemocnění, hovoří 15 z 15 výsledků zahrnutých do metaanalýzy ve prospěch integrované péče. Uzdravení je o 24 procent pravděpodobnější, pokud se psychosociální intervence a medikace kombinují.
Jak prof. Correl zdůraznil, pro dosažení fyzického zdraví je důležité vybírat léky, které mají co nejméně extrapyramidových NÚ, které netlumí mozkovou činnost a nezpůsobují sedaci. Na zlepšení kognice se zaměřily studie porovnávající lurasidon a ziprasidon, tedy látky, které nezpůsobují velkou sedaci ani výrazný váhový přírůstek. Data hovoří ve prospěch lurasidonu, s relativně malou výhodou v oblasti kompozitního faktoru kognice. Skóre SCoRS, které se zabývá hlavně fungováním, je velikostí účinku lurasidonu dvojnásobné oproti ziprasidonu. Další šestitýdenní studie srovnávající lurasidon v oblasti kognice s kvetiapinem a placebem ukazuje, že vyšší dávka lurasidonu si vedla velmi dobře (velikost účinku ve zlepšení kognice 0,5). I u dlouhodobějšího srovnání má skupina s lurasidonem lepší výsledky než placebo a kvetiapin, přičemž čím déle pacienti lurasindon užívali, tím lépe na tom byli.
Proč je důležitá monitorace NÚ?
Kvalita života, funkční schopnost a subjektivní pohoda jsou výsledky vyššího řádu a dosáhneme jich jedině v případě, že bude dosaženo účinnosti léčby v kombinaci s dobrou snášenlivostí vedoucí k dodržování léčby. Zapomínat se nesmí na psychoedukaci a psychoterapii a psychosociální intervenci.
Různé skupiny NÚ mají bohužel relevantní vliv na fungování a pohodu pacienta. V podstatě polovinu až dvě třetiny problémů tvoří podle prezentovaných dat nespavost, neklid, třes rukou, tedy aktivující NÚ, dále je to sedace, pocit omámenosti, pocit zombie, ospalost během dne, točení hlavy a zemdlenost. Kvalitu života a fungování v neposlední řadě zhoršuje i váhový přírůstek a sexuální poruchy.
I když pacientům léky pomáhají zmírnit symptomy, v léčbě nepokračují právě proto, že jim snižují kvalitu života. Proto je třeba najít lék s rovnováhou mezi účinností a snášenlivostí. Právě k lékům s nejméně NÚ patří i lurasidon, např. akatizii zde lze snadno upravit pomalejším zvyšováním dávky či úpravou dávky. V případě NÚ souvisejících s blokádou dopaminových receptorů (od sedace až po váhový přírůstek), i zde má lurasidon vyvážený profil NÚ. Pokud jde o možná KV rizika, lurasidon na rozdíl od placeba zkracuje QTC, což je žádoucí, pokud pacienti užívají i jiná antipsychotika nebo léky, které mohou QTC prodlužovat. K dalším KV bezpečným lékům patří i parciální agonisté. Jak prof. Correl zdůraznil, vždy je potřeba snažit se udržovat co nejlepší stav KV systému, protože právě zvyšování KV rizika může pacientům se schizofrenií zkracovat život.
Problémem posledních 20 let od nástupu léků 2. generace jsou kardiometabolické NÚ, tedy zejména váhový přírůstek a abnormality v koncentracích glukózy a lipidů v krevní plazmě. Stovka randomizovaných klinických studií s 25 000 pacienty ukazuje, že z KV hlediska patří ziprasidon, aripiprazol a lurasidon k velmi bezpečným lékům. Další data hovořící ve prospěch lurasidonu ukazují, že po šestitýdenní léčbě při srovnatelné antipsychotické účinnosti byl váhový nárůst u lurasidonu okolo 1 kg, zatímco u olanzapinu 4,5 kg. I při dlouhodobém užívání byl váhový nárůst u lurasidonu jen minimální. U pacientů, kteří byli převedeni na lurasidon z olanzapinu, pokud došlo ke změně medikace hned po počáteční stabilizaci, se váhový přírůstek dostává zpět na úroveň jako by začínali s lurasidonem. Totéž platí pro risperidon. Tyto informace jsou podle prof. Correla důležité nejen kvůli fungování, ale i kvůli dodržování léčby. K jejímu přerušení totiž vedou nejčastěji právě extrapyramidální NÚ, agitace, nárůst hmotnosti, sexuální NÚ a sedace. Jak se ukazuje, váhový přírůstek a kardiometabolické problémy jsou relevantní pro funkci mozku a metabolický syndrom (MS), diabetes a hypertenze vedou u pacientů se schizofrenií ke zhoršení kognice.
„Uzdravení a dosažení funkčnosti jsou u schizofrenie stále ještě náročným úkolem, který vyžaduje zásah do mnoha oblastí: intenzita negativních a pozitivních symptomů, kognice, nezhoršování motorických a kardiometabolických NÚ, ale také zlepšení nebo nezhoršování afektivních symptomů. Uzdravení vyžaduje remisi symptomů, stejně jako funkčnost, co se týká péče o vlastní osobu, sociálních interakcí, denních aktivit, studijních a pracovních aktivit. Neúčinnost a nesnášenlivost jsou překážkami v udržovací léčbě a adherenci, vedou k relapsům a špatným biopsychosociálním výsledkům, které jsou u lidí se schizofrenií stále příliš časté. Pro dosažení nejlepších výsledků musíme kombinovat farmakologickou léčbu s psychosociální intervencí a snažit se zachovávat psychosociální fungování pacientů, bránit stigmatizaci, sebestigmatizaci a také sekundární rezistenci k léčbě. Důležitá je včasná léčba s účinnými, ale také dobře snášenými léky,“ uzavřel prof. Correl.
Kardiometabolické riziko u pacientů s duševními onemocněními
Na vysoké kardiometabolické riziko u pacientů s psychiatrickými chorobami se ve své přednášce zaměřila prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK v Plzni a FN Plzeň. Jak vysvětlila, kardiometabolické riziko znamená jak riziko pro aterosklerotické kardiovaskulární choroby (ASKVO), jako je infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo ischemická choroba dolních končetin, tak i riziko pro nejčastější metabolické nemoci, tedy dyslipidémii, metabolický syndrom, viscerální obezitu nebo diabetes 2. typu (D2T).
Jak ukazují data švédského národního registru (1987–2010) v analýze sledující po 25 let mortalitu a morbiditu pacientů se schizofrenií, mortalita z KV příčin je velmi vysoká i v nižších věkových slupinách, zejména jde o úmrtí na IM a CMP. Data také ukazují, že sebevraždy a nehody činí jen 30 procent mortality schizofreniků, přičemž většinu tvoří právě KV onemocnění na podkladě aterosklerózy, dále pak respirační a onkologická onemocnění. Ukazuje se, že míra přežívání po první KV příhodě u mladých schizofreniků (20–50 let) je podobná, jako je přežívání po KV příhodě u kardiaků z obecné populace, avšak ve věku 60–79 let. Analýza také ukazuje, že schizofrenici jsou méně často hospitalizováni a léčeni.
Jak prof. Rosolová připomněla, k hlavním ovlivnitelným rizikovým faktorům (RF) ASKVO i podle posledních aktuálních odborných doporučení z roku 2021 patří vysoký cholesterol, hypertenze, kouření, D2T a obezita. Z těch neovlivnitelných RF je to především věk, pohlaví, genetika a osobní anamnéza KVO. Doporučení poukazují také na řadu modifikujících RF, které celkové riziko ještě navyšují, jde zejména o psychosociální stres, etnickou příslušnost nebo křehkost, ale i přítomnost dalších klinických onemocnění. Kromě KV chorob zvyšují morbiditu a mortalitu respirační a zánětlivá onemocnění, ale i psychické poruchy, které toto riziko zvyšují dvakrát až třikrát.
U každého pacienta je potřeba určit celkové KV riziko. Česká republika spolu se zeměmi střední Evropy patří k zemím s vysokým rizikem a s vysokou úmrtností na KV onemocnění. Velmi vysoká úmrtnost z KV příčin je v asijských státech, naopak mírná a nízká je ve vyspělých zemích západní Evropy. Podle toho užíváme tabulky KV rizika, kde dalším zásadním prvkem je věk. „Proto je poprvé definice KV rizika nízkého, středního a vysokého dána v jednotlivých věkových skupinách. Používáme nové tabulky rizika SCORE2 (u lidí 40–69 let) a SCORE2‑OP (70 let a více). Vedle pohlaví, kouření, věku, STK a celkového cholesterolu se nyní užívá i non‑HDL cholesterol. Číslo v tabulce přiřazené těmto hodnotám určuje, kolikaprocentní je pravděpodobnost, že v následujících 10 letech bude mít pacient fatální nebo nefatální KV příhodu. U velmi starých lidí tyto tabulky ukazují téměř u všech na velmi vysoké riziko, zejména u kuřáků,“ vysvětluje prof. Rosolová.
Kromě standardních RF pro aterosklerózu a její komplikace je potřeba myslet i na kardiometabolické RF, na něž se více soustředíme zejména v poslední době, kdy se životní styl rozvinutých zemí změnil. „Zatímco v polovině 20. století dominovalo kouření, hypertenze a cholesterol, což jsme se docela dobře naučili léčit, ve 21. století převažuje nezdravý životní styl typický sedavým způsobem života, přejídáním a nadměrnou konzumací vysokoenergetických jídel. Zde se pak u části populace, která má genetický sklon k inzulinové rezistenci, vyvíjí abdominální obezita, metabolický syndrom a diabetes 2. typu, který se nyní stává velkou epidemií na celé planetě,“ varuje lékařka.
Pacienti s MS mají dvojnásobné KV riziko a pětkrát vyšší riziko vzniku D2T. Navíc s MS souvisí celá řada dalších chorob, kromě chronických zánětů a spánkové apnoe sem patří i psychózy. Populační studie provedená v Plzni na 93 dobrovolnících ukázala, že inzulinová rezistence souvisí nejen se všemi zmíněnými RF, ale také s vyšší tepovou frekvencí. Nově bylo popsáno, že osoby se sníženou koncentrací magnezia v plazmě mají také vyšší inzulinovou rezistenci.
V rámci výzkumného projektu Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky a Psychiatrické kliniky v Plzni, ve kterém se hodnotila data 550 dobrovolníků, trpělo podle Zungova dotazníku depresí 21 procent žen a 10 procent mužů. Osoby s depresí měly častěji rizikové faktory metabolického syndromu (vyšší obvod pasu, vyšší BMI, významně vyšší tepovou frekvenci, vyšší triglyceridy a nižší HDL‑C). Dalším sledovaným faktorem byl marker zánětu interleukin 6 (IL‑6), který je často zvýšený u osob s vysokým kardiometabolickým rizikem i u pacientů s depresí, což se potvrdilo i v této práci. „Z naší studie jsme zjistili, že probandi s metabolickým syndromem mají dvakrát vyšší riziko, že budou mít depresivní poruchu, a naopak osoby s depresivní poruchou mají dvakrát vyšší riziko, že budou splňovat kritéria metabolického syndromu,“ uvedla prof. Rosolová.
Obdobně, jako je nadmíra soli v potravě spojena s rizikem hypertenze, vysokoenergetická strava a nedostatek pohybu jsou základním zdrojem pro vznik MS a D2T. Sedavý způsob života spojený s chronickým stresem může být také zdrojem mírné deprese. Tento životní styl má pak za následek nejen vyšší výskyt MS a diabetu, ale také deprese.
Jak prof. Rosolová zdůraznila, základem léčby MS je změna životního stylu, tedy pravidelný pohyb, nekouření a racionální nízkoenergetická strava. Avšak právě tyto změny jsou tím nejobtížnějším, co se lékaři snaží prosadit u pacientů i u sebe samých. „Začne‑li se ale s redukcí hmotnosti, prvním, co se začne odbourávat, je právě nebezpečný viscerální tuk – při snížení hmotnosti o pět až deset procent dojde k redukci viscerálního tuku o 30–40 procent, což má za následek významné zlepšení kardiometabolického profilu a snížení celkového KV rizika. I když je tato nefarmakologická léčba MS velmi účinná, její zavedení do každodenní praxe je velmi obtížné, a proto se přistupuje k léčbě jednotlivých RF,“ vysvětluje prof. Rosolová.
Souvislost KV rizika a psychózy
Dostupná data ukazují, že pacienti, kteří trpí schizofrenií nebo depresí, mají ve srovnání s obecnou populací daleko nezdravější životní styl (více kouří, konzumují alkohol, mají sedavý způsob života, nedbají na zdravou stravu). Významný je i vliv některých antipsychotik, která mohou způsobovat obezitu a některé metabolické změny. Dalším problémem je menší zájem o somatické problémy u pacientů s psychózami, a to nejen ze strany pacienta, ale bohužel i ze strany jiného lékaře než psychiatra. To se odráží i v určité bariéře mezi pacientem s psychózou a jiným lékařem než psychiatrem. Svoji roli zde pak hrají i vrozené dispozice a vztah mezi neuroendokrinními a metabolickými procesy.
„Doporučené postupy pro léčbu schizofrenie a jiné psychózy zdůrazňují, že je třeba léčit nejen ‚nemocnou duši‘, ale také celý organismus. Měli bychom tedy sledovat životní styl těchto pacientů a monitorovat RF pro aterosklerotické KV nemoci a diabetes. Intervence RF může být zahájena i v psychiatrické ordinaci, kdy lékař může zvolit léky s méně NÚ. Určitě by zde ale měla být větší spolupráce s praktickým lékařem i s dalšími odborníky,“ je přesvědčena prof. Rosolová. Jak uzavírá, pacienti s různými psychiatrickými nemocemi většinou patří mezi pacienty s vysokým kardiometabolickým rizikem, proto je potřeba u nich monitorovat RF a včas zachytit případné komplikace aterosklerózy. Žádoucí je včas zahájit nefarmakologickou intervenci životního stylu a včas nasadit farmakologickou léčbu těchto RF.