Je raloxifen účinný v léčbě osteoporózy u žen s chronickým onemocněním ledvin?
Prevalence úbytku kostní hmoty (bone mineral density – BMD) manifestující se až osteoporózou s progresí renální insuficience nepochybně stoupá. Kromě faktorů společných se zdravou populací (vyšší věk a ženské pohlaví) to jsou další, které doprovázejí CKD, a sice metabolická acidóza, hypogonadismus, hyperparatyreóza a abnormální metabolismus vitaminu D. I přes tuto známou skutečnost jsou ženy s kreatininem vyšším než 2 mg/dl (> 166 μmol/l) z většiny randomizovaných studií posuzujících vliv terapie na prevenci fraktur u postmenopauzálních žen vyřazovány. Nelze tedy s jistotou říci, zda léky používané v indikaci osteoporózy u této skupiny nemocných jsou bezpečné, ale hlavně účinné. Nejisté to je i u raloxifenu, nesteroidního benzothiopenu, který se váže na estrogenní receptory v kostech a má prokázaný účinek v redukci rizika vertebrálních fraktur u postmenopauzálních žen.
Autoři studie se zaměřili na sekundární vyhodnocení dat ze studie MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) s ohledem na účinnost a bezpečnost léčby raloxifenem u nemocných s různými stupni chronického onemocnění ledvin.
Studie MORE byla tříletá, multicentrická, placebem kontrolovaná, do které bylo zařazeno 7 705 postmenopauzálních žen ve věku 31–80 let. Primárním cílem studie bylo prokázat, zda raloxifensnižuje riziko vertebrálních fraktur v porovnání s placebem u nemocných s osteoporózou. Nemocné byly léčené raloxifenem v dávce 60 mg či 120 mg a nebo placebem. Současně všechny dostávaly standardní léčbu 500 mg kalcia a 600 IU vitaminu D na den. Osteoporóza u nich byla verifikována densitometricky s úbytkem T-skóre > –2,5, či prostřednictvím rtg prokázané fraktury obratle. Vylučovacím kritériem pro zařazení byla koncentrace sérového kreatininu > 2,6 mg/dl (225 μmol/l). Hodnoty GF byly kalkulovány podle Cockcrofta a Gaulta a ženy rozděleny do tří skupin: GF > 60 ml/min (> 1,0 ml/s), GF mezi 45–59 ml/min (0,75–0,99 ml/s) a GF < 45 ml/min (< 0,75 ml/s). Po změně klasifikace CKD byly hodnoty GF přepočítávány podle simplifikované MDRD formule a hodnota CKD 3 odpovídala GF 30–60 ml/min (0,5–1,0 ml/s). Fraktury byly prokazovány pomocí rtg vyšetření bočního snímku hrudníku a snímku bederní páteře; prováděly se při vstupu a dále po 24 a 36 měsících. Fraktury lebky, obličeje, metakarpů a prstů nebyly hodnoceny jako fraktury související s osteoporózou. Průměrná doba sledování byla 2,6 let.
Skupina nemocných s GF < 45 ml/min zahrnovala 1 480 pacientek (20 %), GF mezi 45–59 ml/min mělo 3 493 nemocných (48 %) a 2 343 nemocných (32 %) mělo GF > 60 ml/min. Ve skupině pacientek s nejnižší GF jich bylo 55, které měli GF dokonce < 30 ml/min. Celá tato skupina se signifikantně odlišovala od zbývajících dvou s vyšší GF v některých vstupních parametrech, a sice ve vyšším věku, byly delší dobu po menopauze a měly nižší hodnoty BMI (vše na významnosti p < 0,001; všeobecně uznávané rizikové faktory osteoporózy).
Dále zde byla zaznamenána nižší BMD ve všech vyšetřovaných oblastech (krček femuru, bederní páteř a trochanter), ale současně i nižší prevalence vertebrálních fraktur (55,4 % vs. 63,3 % u GF mezi 45–59 ml/min a 66,2 % ve skupině s GF > 60 ml/min). Tato nižší prevalence by snad mohla souviset s tím, že v této skupině bylo signifikantně méně pacientek po hysterektomii a současně měly vyšší koncentrace kalcidiolu (p < 0,001). Výsledky po tříletém sledování ukázaly, že největší pokles BMD v oblasti krčku femuru ve skupině léčené placebem byl u skupiny nemocných s nejnižší GF (p = 0,09). Naopak, u skupiny s touto renální funkcí došlo při léčbě raloxifenem k nejvyššímu nárůstu BMD v krčku femuru v porovnánís ostatními (roční přírůstek BMD o 1 % u skupiny s GF < 45 ml/min, 0,7 % u GF 45–59 ml/min a 0,6% nárůst u GF > 60 ml/min; p < 0,001).
Léčba raloxifenem byla také spojena se vzestupem BMD v oblasti bederní páteře, rozdíly mezi jednotlivými renálními skupinami ale nebyly signifikantní. Současně studie potvrdila účinnost raloxifenu na pokles vertebrálních frakturv porovnání s placebem (OR 0,57; IS 0,47–0,69), nebyly ale zaznamenány rozdíly mezi jednotlivými skupinami s rozdílnou renální funkcí. Vliv na snížení incidence nonvertebrálních fraktur ale podávání raloxifenu nemělo. U nemocných s celkově nižší GF byl zaznamenán vyšší trend k výskytu nežádoucích účinků léčby či nutnosti ukončit léčbu, ať již z důvodů její intolerance či úmrtí. Pokud se ale údaje stratifikovaly na jednotlivé podskupiny (ať již podle Cockcrofta a Gaulta či MDRD) a porovnaly s placebem, nedosahovalo toto zvýšení statistické významnosti.
Závěrem tedy autoři uzavírají, že raloxifen prokazatelně zvyšuje kostní denzitu v oblasti krčku femuru i u žen s GF < 45 ml/min a vede ke snížení incidence vertebrálních fraktur u všech žen, bez ohledu na renální funkci. Výskyt nežádoucích účinků léčby je u nemocných s CKD sice vyšší, ale toto zvýšení nedosahuje statistické významnosti, takže i u této skupiny nemocných ho lze považovat za bezpečnou terapii.
Komentář
Autor: Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc.
Terapie osteoporózy u postmenopauzálních žen s vyššími stupni CKD se stává velkým terapeutickým problém. Chybí velké randomizované studie o efektivnosti, ale zejména bezpečnosti případné terapie u této populace. Řada dnes běžně používaných léků, ať již bisfosfonáty či stroncium ranelát, mají v kontraindikacích podávání léku u nemocných s GF < 30 ml/min/1,73 m2 (tedy < 0,5 ml/s/1,73 m2). Jejich podávání u stadia 4 a 5 CKD je tedy problematické a staví preskribujícího lékaře do nelehké situace. A přitom existuje celá řada důkazů proto, že tato populace žen je kromě úbytku BMD vystavena i riziku vyšší incidence fraktur v oblasti kyčelního kloubu,jak dokazuje například studie NHANES (Nickolas, 2006). Tato závislost se stává signifikantní s poklesem GF < 60 ml/min/1,73 m2.
Některé větší studie hodnotící účinnost bisfosfonátů (metaanalýza devíti studií, dohromady 9 883 nemocných), prokázaly účinek risedronátu na vzestup BMD a pokles rizika fraktur u všech nemocných bez ohledu na renální funkci (Miller, 2005). Vyřazenyměly být nemocné s kreatininem vyšším než 1,1násobek normálu. I přes toto vylučovací kritérium bylo risedronátem léčeno 572 žen s GF < 30 ml/ min/1,73 m2 (0,5 ml/s/1,73 m2), u nichž nebyla pozorována větší incidence nežádoucích účinků léku. Podobné zkušenostibyly zaznamenány i s alendronátem (studie FIT), i když opět byly vyloučeny ženy s kreatininem > 144 μmol/l (Jamal, 2007). Do studie s teriparatidem (rekombinantní humánní PTH) byly zařazeny i ženy s GF mezi 30–49 ml/min/1,73 m2, u nich byl ale při léčbě zaznamenán signifikantní vzestup kyseliny močové, a tak tato léčba u těžších stadií CKD nebyla doporučena (Miller, 2007). Jedinápráce, která ■ zkoumala účinek antiosteoporotické medikace u dialyzovaných nemocných (celkem 50 žen), porovnávala raloxifen( v dávce 60 mg) s placebem (Hernandez, 2003). Přes krátké trvánísledování – 1 rok – byl zaznamenán vzestup BMD v oblasti bedernípáteře, ale ne u krčku femuru. V komentované studii byly zaznamenány výsledky trochu odlišné, a sice zvýšení BMD v oblastikrčku femuru u nemocných s nejnižší GF, zvýšení BMD v oblasti bederní páteře nebylo závislé na renální funkci. Ne zcela vysvětlitelnýv této studii je fakt, že ke zvýšení BMD v oblasti bederní páteře dochází u všech nemocných léčených raloxifenem, ale překvapivě také u nemocných na placebu s GF < 45 ml/min/1,73 m2 (na rozdíl od krčku femuru a trochanteru, kde se BMD snižuje). Autoři tento fakt vysvětlují tím, že při jimi použitém typu měření BMD docházív případě bederní páteřek určité sumaci kostní denzity s kalcifikacemi v cévních strukturách v malé pánvi a tyto kalcifikace (a tím i sumace) jsou tím větší, čím je nemocný vyššíhověku a s pokročilejší CKD. Může jít tedy o falešněpozitivní nález zapříčiněný metodickou chybou.
Zdá se tedy, že bychom se léčby osteoporózy u postmenopauzálních žen s CKD nemuseli bát a spektrum možných terapeutických intervencí se rozšiřuje i o raloxifen, samozřejmě při respektování jeho kontraindikací.
Zdroj: